劉娜 王士博 陳衍

(第四軍醫(yī)大學(xué):1西京醫(yī)院消化病醫(yī)院; 2學(xué)員旅; 3西京醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西 西安 710032)

·醫(yī)學(xué)教育·

腫瘤靶向治療進(jìn)展與加強(qiáng)醫(yī)生繼續(xù)教育的重要性

劉娜1王士博2陳衍3*

(第四軍醫(yī)大學(xué):1西京醫(yī)院消化病醫(yī)院;2學(xué)員旅;3西京醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西 西安 710032)

目的探討臨床醫(yī)生掌握醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)理論和進(jìn)展對(duì)臨床腫瘤的診斷和治療的重要性。方法分析以腫瘤發(fā)生相關(guān)的特異性分子作為治療靶點(diǎn)的“分子靶向治療”藥物在現(xiàn)代腫瘤，包括神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療中的作用。結(jié)果醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)理論和技術(shù)對(duì)臨床腫瘤的診斷和治療的發(fā)展起著推動(dòng)作用，從分子生物學(xué)水平進(jìn)行治療已是現(xiàn)今腫瘤治療領(lǐng)域的重要特征。結(jié)論國內(nèi)廣大臨床醫(yī)生對(duì)于分子生物學(xué)知識(shí)的掌握仍相對(duì)不足，這在一定程度上制約了“分子靶向治療”在基層醫(yī)院的開展。因此，臨床醫(yī)生通過繼續(xù)教育掌握醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的基本理論及最新進(jìn)展是十分必要和迫切的。

繼續(xù)教育; 分子生物學(xué); 腫瘤; 治療

近20年來，隨著與醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)相關(guān)的基因組學(xué)，蛋白組學(xué)以及基因工程技術(shù)、生物信息等理論和技術(shù)迅速發(fā)展，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的腫瘤診斷已進(jìn)入分子水平。臨床對(duì)于腫瘤的治療也進(jìn)入了全新的“分子靶向治療時(shí)代”，即以腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的特異性分子作為治療靶點(diǎn)，利用生物學(xué)方法人工合成針對(duì)該分子的特異制劑進(jìn)行腫瘤治療的方法。這些特異性的治療靶點(diǎn)涉及與腫瘤遺傳、生長相關(guān)的基因、信號(hào)傳導(dǎo)通路、血管生長因子、炎性因子、凋亡等。目前，這些制劑包括抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、蛋白酶小體抑制劑、環(huán)氧化酶-2抑制劑、抗白細(xì)胞分化抗原(cluster of differentiation, CD)20單克隆抗體、表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)受體單克隆抗體等[1-3]。

一、腫瘤分子靶向藥物簡(jiǎn)介

1.抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體(vascular endothelial growth factor monoclonal antibody, VEGF McAb)：腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移離不開新生血管通過血液為其提供的氧及營養(yǎng)物質(zhì)。阻斷新生血管的生長可在一定程度上抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。研究表明，VEGF與新生血管的生長具有顯著相關(guān)性。針對(duì)VEGF的促血管生長作用，2004年美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)即批準(zhǔn)了阿瓦斯丁(avastin)用于臨床治療結(jié)直腸癌。阿瓦斯丁為重組的人類單克隆IgG1抗體，通過中和VEGF，阻斷其與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合而發(fā)揮作用[4]。除治療結(jié)直腸癌外，阿瓦斯丁還被用于前列腺癌、腎癌、急性骨髓性白血病以及非小細(xì)胞肺癌等的治療[5]。2009年，基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，阿瓦斯汀還被FDA快速批準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(臨床上最常見，侵襲性最強(qiáng)的原發(fā)性腦腫瘤之一)[5]。

2.小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)：研究顯示，酪氨酸激酶活性上調(diào)可導(dǎo)致粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖。因此，酪氨酸激酶活性上調(diào)與白血病尤其是慢性骨髓樣白血病(chronic myelognous leukemia, CML)的發(fā)病有密切關(guān)系。2001年，美國FDA批準(zhǔn)酪氨酸激酶抑制劑格列衛(wèi)(glivec)用于治療慢性髓性白血病。2003年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了格列衛(wèi)用于治療胃腸道間質(zhì)瘤。此后，格列衛(wèi)還被批準(zhǔn)用于慢性嗜酸性粒細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病等疾病的治療。格列衛(wèi)屬人工合成的酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制受累細(xì)胞中的bcr-abl融合蛋白、c-kit激酶和血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化[6]。然而，格列衛(wèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的療效甚微。吉非替尼和埃羅替尼是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，臨床前動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)兩者均可發(fā)揮抗增殖和抑制轉(zhuǎn)移的作用，從而延長生存期。然而臨床試驗(yàn)并未達(dá)到預(yù)期效果，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中未顯示出任何臨床獲益[7]。

3.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(inhibitor of matrix metalloproteinases, IMMP)：基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)是一類分解細(xì)胞外基質(zhì)組分的蛋白酶，包括至少16種含有鋅和鈣的蛋白分解酶。在病理狀態(tài)下，高表達(dá)的特異性MMP可促使細(xì)胞外基質(zhì)解構(gòu)降解，在腫瘤的生長、組織浸潤、轉(zhuǎn)移和血管生成過程中起著重要作用。與MMP高表達(dá)相關(guān)的腫瘤包括乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、前列腺癌和肺癌等。自上世紀(jì)90年代以來，MMP即被用于惡性腫瘤的治療[8]。巴馬司他(batimastat)是第一代MMP抑制劑，對(duì)MMP家族具有廣泛的抑制作用，主要缺點(diǎn)是口服生物利用度低及容易誘發(fā)腸道毒性。馬立馬司他(marimastat)為第二代MMP抑制劑，對(duì)于晚期胰腺癌具有良好療效，可延長患者生存期。普馬司他(prinomastat)是一種對(duì)MMP-2、3、9、14均有選擇性抑制作用的MMP抑制劑，可用于非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌的治療。此外，已臨床試驗(yàn)的MMP抑制劑還包括Metastat、Neovastat、BMS-275291等[9]。目前，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑尚未在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療中得到臨床應(yīng)用。

4.蛋白酶小體抑制劑：蛋白酶小體存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核中，與細(xì)胞內(nèi)的蛋白降解途徑有關(guān)，可通過降解細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)蛋白或抑制蛋白達(dá)到調(diào)控細(xì)胞生長及凋亡的目的。蛋白酶小體抑制劑能夠阻斷蛋白酶小體的降解作用，使細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)節(jié)蛋白持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。硼替佐米(bortezomib)為小分子水溶性二肽硼酸化合物，屬于第2代蛋白酶小體抑制劑。硼替佐米主要用于復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療，研究顯示硼替佐米聯(lián)合多西紫杉醇方案較與單用萬珂硼替佐米對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤具有更好療效[10]。然而多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，硼替佐米并未提高中樞神經(jīng)腫瘤的治療療效[11]。

5.環(huán)氧化酶-2抑制劑(cyclooxygenase inhibitor)：環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)是前列腺素內(nèi)氧化酶還原酶，具有環(huán)氧化酶和過氧化氫酶活性，是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶。COX包括兩種同功酶，COX-1定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在大多數(shù)正常細(xì)胞中都定表達(dá)。COX-2位于核膜及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，僅在細(xì)胞受到刺激時(shí)上調(diào)表達(dá)，參與炎癥過程及結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等腫瘤的發(fā)生發(fā)展。COX-2促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制與COX-2能促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖、抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)新生血管生成、抑制機(jī)體免疫反應(yīng)等有關(guān)。因此，抑制COX-2的活性可在一定程度上遏制腫瘤細(xì)胞的生長及侵襲。目前已進(jìn)入臨床應(yīng)用的COX-2抑制劑包括塞來昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)等。這些COX-2抑制劑除應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)病的治療外，已被FDA批準(zhǔn)用于用于治療家族性腺瘤樣息肉以及結(jié)腸癌的治療[12]。目前，環(huán)氧合酶抑制劑也尚未在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中得到臨床應(yīng)用。

6.抗白細(xì)胞分化抗原20單克隆抗體：CD20抗原是一種非糖基化的跨膜磷酸蛋白，表達(dá)于前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞的表面，當(dāng)淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞后，CD20的表達(dá)消失。這可能與CD20作為鈣離子通道參與B細(xì)胞的成熟與分化的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究顯示，在95%以上的B細(xì)胞性淋巴瘤中也有CD20抗原的表達(dá)，而在造血干細(xì)胞、血漿細(xì)胞和其他正常組織中并無表達(dá)。這些特點(diǎn)使得CD20抗原成為單克隆抗體療法治療B細(xì)胞性淋巴瘤的理想靶抗原[13]。利妥昔單抗(rituximab)于1997年即被FDA批準(zhǔn)用于非何杰金氏淋巴瘤的治療，它也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于腫瘤治療的單克隆抗體。臨床研究證實(shí)，利妥昔單抗對(duì)于非何杰金氏淋巴瘤的治療效果顯著，可大幅度提升患者的免疫機(jī)能，提高患者的生存率及延長存活時(shí)間，且副作用較低(多為用藥后發(fā)熱和寒顫)。此外，利妥昔單抗還被用于復(fù)發(fā)或難治性低度惡性和濾泡型B細(xì)胞淋巴瘤、小B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、免疫細(xì)胞瘤以及小B細(xì)胞淋巴瘤的治療，均顯示出良好的治療效果[14]。

7.表皮生長因子受體單克隆抗體(epidermal growth factor receptor monoclonal antibody, EGFR McAb)：EGF是一類跨膜糖蛋白，在表皮源性正常組織的細(xì)胞中均有表達(dá)。EGF受體為一類具有酪氨酸激酶活性的膜表面受體，當(dāng)ERF受體與EGF結(jié)合后即可啟動(dòng)多種下游信號(hào)通路，從而發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分化、促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖以及促進(jìn)損傷修復(fù)等作用。在病理狀態(tài)下，胃癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等組織內(nèi)的EGF表達(dá)也顯著增高。研究表明，EGF在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展、分化、及轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮著重要的作用[15]。以EGF受體作為治療靶點(diǎn)的生物制劑已應(yīng)用于臨床，其中以西妥昔單抗(cetuximab)在臨床的應(yīng)用最為廣泛。西妥昔單抗與EGF受體特異性結(jié)合，從而阻斷與EGF相關(guān)的腫瘤生物學(xué)行為，包括抑制腫瘤細(xì)胞分裂、抑制新生血管的生成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等。西妥昔單抗對(duì)EGF受體表達(dá)陽性的腫瘤，如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞性肺癌等，無論是單獨(dú)使用西妥昔單抗還是聯(lián)合放化療都可以提高患者的生存率，延長生存時(shí)間[16]。在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療領(lǐng)域，臨床前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示西妥昔單抗可抑制神經(jīng)細(xì)胞生長并延長動(dòng)物模型存活期，但在臨床試驗(yàn)中并未能改善患者預(yù)后[17]。

二、我國臨床醫(yī)生分子生物學(xué)教育現(xiàn)狀

我國普通高等醫(yī)學(xué)院校早已普遍開設(shè)了醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)這門課程，通過對(duì)腫瘤相關(guān)分子生物學(xué)理論的學(xué)習(xí)，新近從醫(yī)學(xué)院校畢業(yè)的青年醫(yī)生已具備了基本的分子生物學(xué)理論及研究功底，而且他們也善于通過閱讀基礎(chǔ)及臨床腫瘤學(xué)文獻(xiàn)來解決臨床中碰到的問題。然而，面對(duì)日新月異的腫瘤分子診斷理論以及分子靶向治療方法，臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中卻常常面臨知識(shí)老化的問題，他們?cè)瓉碚莆盏哪[瘤診斷及治療理論已日趨落后，導(dǎo)致基層醫(yī)生在進(jìn)行腫瘤的診治過程越來越受到制約，迫使他們必須不斷地學(xué)習(xí)以便了解醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的最新成果和進(jìn)展。

三、加強(qiáng)臨床醫(yī)生分子生物學(xué)繼續(xù)教育的途徑

臨床醫(yī)生獲取醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)知識(shí)主要有以下兩個(gè)途徑。

1.閱讀文獻(xiàn)：由于醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)是屬于醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域的基礎(chǔ)學(xué)科，所涉及的學(xué)科內(nèi)容豐富、且發(fā)展極為迅速。為了及時(shí)了解專業(yè)動(dòng)向、獲取最新診斷治療指南，基層醫(yī)生應(yīng)將繼續(xù)教育作為職業(yè)生涯的基本任務(wù)之一。醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)繼續(xù)教育的形式多種多樣，其中最便捷的方式是持之以恒地閱讀醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，包括閱讀教材、專業(yè)雜志刊發(fā)的文獻(xiàn)以及瀏覽醫(yī)學(xué)類網(wǎng)絡(luò)站點(diǎn)等。國家衛(wèi)生教育部門組織編寫的醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)教材雖然內(nèi)容權(quán)威、名詞準(zhǔn)確，但可能存在版本更新周期緩慢以及所收錄的前沿診療技術(shù)不足等缺點(diǎn)。因此，閱讀國內(nèi)外相關(guān)醫(yī)學(xué)雜志刊發(fā)的文獻(xiàn)，如研究綜述、繼續(xù)教育專題以及臨床治療指南應(yīng)該作為臨床醫(yī)生擴(kuò)大分子生物學(xué)知識(shí)、了解最新腫瘤診治動(dòng)態(tài)的最佳途徑。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的獲取也已經(jīng)不僅僅局限于通過圖書館或科室、個(gè)人征訂的醫(yī)學(xué)雜志。如今，計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)已聯(lián)通了世界各個(gè)角落，計(jì)算機(jī)、手機(jī)已經(jīng)成為我們處理個(gè)人事務(wù)及輔助臨床診療的常用工具。得益于網(wǎng)絡(luò)時(shí)代帶給我們的便捷及大數(shù)據(jù)時(shí)代帶給我們的豐富訊息，計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索涉及的數(shù)據(jù)庫更新迅速、內(nèi)容全面且操作簡(jiǎn)單易用。筆者認(rèn)為，臨床醫(yī)生應(yīng)將計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索作為查閱醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)研究進(jìn)展的首選方式。

2.積極參加各種與分子生物學(xué)相關(guān)的學(xué)術(shù)活動(dòng)：由于醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)發(fā)展迅速，多數(shù)臨床醫(yī)生尤其是基層臨床醫(yī)生對(duì)于醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的新概念及診療新技術(shù)并不十分熟悉。因此基層醫(yī)生應(yīng)參加經(jīng)常性的地區(qū)級(jí)或國家級(jí)學(xué)術(shù)講座、學(xué)術(shù)會(huì)議與學(xué)習(xí)班。通過聆聽專家講課及觀摩同行診療研究成果等，基層醫(yī)生可在短時(shí)間內(nèi)了解與腫瘤相關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ)研究前沿及最新診療技術(shù)。另外，在參加學(xué)術(shù)活動(dòng)的過程中，臨床醫(yī)生可與相關(guān)專家學(xué)者進(jìn)行直接溝通和交流, 并取得他們的支持和幫助[18]。

總之，醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)是目前公認(rèn)的生命科學(xué)中最具活力的醫(yī)學(xué)領(lǐng)頭學(xué)科。醫(yī)學(xué)分子生物理論和技術(shù)已從基礎(chǔ)研究滲透到臨床各個(gè)領(lǐng)域，并對(duì)臨床醫(yī)學(xué)尤其是腫瘤的診斷及治療進(jìn)展起著重要推動(dòng)作用。為了適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展, 更好地服務(wù)于患者，臨床醫(yī)生在日常臨床工作之余，必須持續(xù)地對(duì)醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)理論知識(shí)及最新技術(shù)進(jìn)行學(xué)習(xí)。此外，為了迎合臨床醫(yī)生更新知識(shí)的需要，醫(yī)療行政主管部門或各級(jí)醫(yī)學(xué)會(huì)在當(dāng)代臨床醫(yī)生中推行各種形式的醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)繼續(xù)教育也是十分必要和迫切的。

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Clinicalprogressofmoleculartargetedcancertherapyandimportanceofstrengtheningcontinuingeducationofmedicalmolecularbiology

LIUNa1,WANGShibo2,CHENYan3

1XijingDigestiveDiseaseHospital;2StudentBrigadeofTheFourthMilitaryMedicalUniversity;3DepartmentofOncology,XijingHospital,Xi'an710032, China

ObjectiveThe study aims to investigate the importance of mastering theories and latest developments of medical molecular biology for diagnosis and treatment of cancer for the physicians in clinical practice.MethodsThe effects of drugs using in molecular targeted therapy for the treatment of cancer including brain cancer by interfering with specific targeted molecules which was needed for carcinogenesis and tumor growth.ResultsThe theories and technologies of medical molecular biology promoted the development of diagnosis and treatment of cancer in clinical practices. Treatment strategies at the level of molecular biology had been the important characteristics of modern oncologic therapy.ConclusionThe knowledge of medical molecular biology mastered by most of the Chinese physicians is not enough, which impedes the application of molecular targeted therapy in grass-roots hospitals. Therefore, it is necessary and urgent for clinicians to master the basic theories and latest developments of medical molecular biology.

Continuing education; Molecular biology; Cancer; Therapy

1671-2897(2017)16-445-04

R 73

A

第四軍醫(yī)大學(xué)教學(xué)課題基金資助項(xiàng)目(20140151)

劉娜，講師、主治醫(yī)師，E-mail:liunafmmu@163.com

*通訊作者： 陳衍，副教授、副主任醫(yī)師，E-mail:chenyan@fmmu.edu.cn

2016-09-27；

2017-01-12)