高陽 郝斌 李德亨 陳鑫 曹依群

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科; 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032)

·綜述·

垂體瘤外科診療進(jìn)展

高陽 郝斌 李德亨 陳鑫 曹依群*

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科; 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032)

垂體瘤; 外科診療; 內(nèi)鏡; 止血; 顱底重建

一、垂體瘤概述

垂體瘤是顱內(nèi)常見腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的10%～15%，其中泌乳素型腺瘤和無功能型腺瘤發(fā)病率最高，約占垂體瘤發(fā)病率的三分之二。

垂體瘤根據(jù)其大小分為微腺瘤(直徑≤10 mm)和大腺瘤(直徑>10 mm)，垂體瘤直徑超過40 mm或者腫瘤直徑超過30 mm且腫瘤體積≥10 cm3稱為巨大腺瘤；垂體瘤根據(jù)其功能狀態(tài)分為功能型腺瘤和非功能型腺瘤。功能型腺瘤可導(dǎo)致一系列的臨床癥候：肢端肥大癥﹝生長激素(growth hormone, GH)腺瘤﹞、閉經(jīng)-泌乳綜合癥﹝泌乳素(prolactinoma, PRL)腺瘤﹞、Cushing病﹝促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)腺瘤﹞、繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn) ﹝促甲狀腺激素(thyroid-secreting hormone, TSH)腺瘤﹞、性腺激素分泌異常[促黃體生成素(luteotropic hormone, LH)腺瘤﹞、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)腺瘤]等。非功能型腺瘤可有占位效應(yīng)，導(dǎo)致垂體功能低下，但沒有內(nèi)分泌特點；根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)、生物學(xué)行為及病理學(xué)特點，垂體瘤分為侵襲性垂體腺瘤和非侵襲性垂體腺瘤；根據(jù)垂體瘤與頸內(nèi)動脈(carotid, C)海綿竇段(C4)和床突上段(C2)的關(guān)系，可對垂體瘤進(jìn)行侵襲性分級(Knosp法，0～4級)；根據(jù)垂體瘤良惡性，分為良性垂體腫瘤和惡性垂體腫瘤(垂體癌、垂體轉(zhuǎn)移瘤等)。

二、垂體瘤內(nèi)分泌學(xué)診斷

隨機(jī)GH(>0.4 μg/L)水平升高、口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)測血清GH激素谷值(>1.0 μg/L)升高及血清胰島素樣生長因子 (insulin-like growth factors, IGF-1)(高于與年齡和性別相匹配的正常值范圍)升高可用來診斷肢端肥大癥。盡管多種因素可以導(dǎo)致血清PRL水平升高，但血清PRL>200 ng/mL高度提示催乳激素腺瘤。庫欣病(Cushing's disease, CD)的內(nèi)分泌表現(xiàn)為夜間唾液或者血漿皮質(zhì)醇或者24尿游離皮質(zhì)醇(urinary free cortisol, UFC)升高，皮質(zhì)醇日常節(jié)律性變化消失，皮質(zhì)醇水平可以被大劑量地塞米松試驗抑制而不能被小劑量地塞米松試驗抑制。在庫欣病診斷之前要排除異位ACTH綜合征，比如支氣管來源或者胰腺癌和肺癌類癌綜合征等。促腎上腺激素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)刺激后雙側(cè)巖下竇插管取血(bilateral inferior petrosal sinus sampling, BIPSS)，有助于垂體瘤左右定位。如果中樞血ACTH水平與外周比值>2∶1或CRH興奮后比值>3∶1則診斷為庫欣病。肥胖、酗酒及抑郁都可以導(dǎo)致血皮質(zhì)醇升高，所以庫欣病的診斷應(yīng)綜合考慮，慎重診斷。

三、垂體瘤藥物治療

大多數(shù)PRL型垂體腺瘤對于多巴胺受體激動劑(溴隱亭，卡麥角林)較為敏感。與溴隱亭相比，卡麥角林應(yīng)用劑量小，半衰期長(65 h)，副反應(yīng)輕，可作為長期治療策略?？溄橇诌€可以用于治療想要懷孕的垂體瘤婦女，且治療過程中沒有發(fā)現(xiàn)增加流產(chǎn)、畸形及難產(chǎn)等風(fēng)險[1]。由于麥角胺派生物可能會引起多發(fā)纖維變性(心臟瓣膜纖維變性等)，長期服用溴隱亭和大劑量卡麥角林(>2 mg/w)時需要定期行心超檢查。

庫欣病的治療包括降低ACTH的產(chǎn)生或者減少腎上腺皮質(zhì)醇的釋放。多巴胺受體激動劑(溴隱亭或者卡麥角林)可用于庫欣病的治療；生長激素類似物帕瑞肽結(jié)合腎上腺阻斷藥物(酮康唑、美替拉酮、密妥坦和依托咪酯等)及糖皮質(zhì)激素受體拮抗藥物(米非司酮，為抗孕激素，可與孕酮受體及糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合)有可能成為治療庫欣病的一種策略[2]。由于酮康唑的肝臟毒性等副作用，國內(nèi)已很少使用。另有報道發(fā)現(xiàn)視黃酸可以減少ACTH的分泌和細(xì)胞增殖[3]，在庫欣病老鼠模型中發(fā)現(xiàn)過氧物酶體增生相關(guān)的伽馬(PPAR-g)受體配體羅格列酮可以作為ACTH的抑制物[4]，但都缺乏大量有力的臨床證據(jù)。藥物治療的弊端是抑制正常激素水平，且停藥易復(fù)發(fā)。

肢端肥大癥的藥物治療主要包括生長抑素類似物(奧曲肽、帕瑞肽)、生長激素受體拮抗劑(培維索孟等)及多巴胺受體激動劑。生長抑素類似物可以控制部分臨床癥狀，改善手術(shù)效果，減輕心肺合并癥及麻醉相關(guān)風(fēng)險[5]，以及作為部分垂體瘤術(shù)后輔助治療。

四、侵襲性垂體瘤的治療

絕大多數(shù)垂體瘤是良性的，但仍有部分垂體瘤表現(xiàn)侵襲性的臨床(體積較大，易復(fù)發(fā)，侵犯海綿竇、頸內(nèi)動脈、硬膜、神經(jīng)及骨質(zhì))和生物學(xué)特點(Ki-67指數(shù)≥3%，核分裂能力>2/10個高倍鏡和p53在免疫組化中的表達(dá))；垂體癌為垂體惡性腫瘤，雖然僅占垂體瘤發(fā)病率0.2%，但容易出現(xiàn)腦脊髓散播和全身轉(zhuǎn)移[6]。侵襲性垂體瘤和垂體癌的高復(fù)發(fā)性和傳統(tǒng)治療的無效性，給臨床治療帶來極大的挑戰(zhàn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)替莫唑胺可以作為難治性垂體瘤的一種有效治療手段。對替莫唑胺敏感的大多數(shù)腫瘤低表達(dá)甚至不表達(dá)O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)，因此通過免疫方法評估MGMT表達(dá)水平，可作為替莫唑胺治療難治性垂體瘤的重要參考指標(biāo)[7]。

五、垂體瘤放射治療

傳統(tǒng)放射治療容易出現(xiàn)較多并發(fā)癥，比如垂體機(jī)能低下、視力減退、顳葉放射性壞死、血管相關(guān)疾病、認(rèn)知記憶障礙和繼發(fā)性腫瘤等，普通放射治療很大程度上被立體定向放射治療及立體定向放射外科所取代。伽馬刀、X-刀、重粒子束等立體放射外科快速發(fā)展并用于垂體瘤的治療。Wan等[8]一項研究中，347個垂體瘤患者接受伽馬刀治療，AGTH垂體瘤激素水平正?；癁?7.9%，PRL腺瘤為23.3%，GH腺瘤為36.9%，但其激素水平控制成功率遠(yuǎn)較手術(shù)治療低。另外一項大的臨床研究發(fā)現(xiàn)[9]，伽馬刀治療GH垂體瘤，其激素水平控制率為53%，Cushing病控制率為54%，PRL垂體瘤激素水平控制率為26%。不管是分級體外放射治療或者立體定向放射治療，其治療效果出現(xiàn)時間較晚，垂體機(jī)能減退、視神經(jīng)受損等仍然是人們擔(dān)心的問題。因此，放射治療常用于術(shù)后腫瘤殘余或者復(fù)發(fā)、不適合手術(shù)或者對藥物不敏感的患者。

六、內(nèi)鏡與顯微鏡手術(shù)比較

目前垂體瘤經(jīng)蝶外科治療主要包括內(nèi)鏡經(jīng)蝶手術(shù)和顯微鏡經(jīng)蝶手術(shù)(經(jīng)鼻中隔入路和經(jīng)唇下入路)。由于目前缺乏I類證據(jù)或者前瞻隨機(jī)性研究，只能根據(jù)回顧性研究比較兩種技術(shù)下腫瘤的全切率。對于Knosp 0～2級垂體瘤，內(nèi)鏡和顯微鏡腫瘤切除率相似；Messerer等[10]發(fā)現(xiàn)對于Knosp 2～3級腫瘤，顯微鏡全切率分別為47.8%和16.7%，而內(nèi)鏡實現(xiàn)更高的全切率，分別為88%和67.9%。內(nèi)鏡垂體微腺瘤手術(shù)緩解率(84%)高于垂體大腺瘤(69%)或者侵襲性腫瘤(40%)。大宗回顧性研究和Meta分析報道支持內(nèi)鏡技術(shù)在垂體瘤全切率方面更具有優(yōu)勢[11-12]。但兩種手術(shù)對視力視野改善率無明顯差異，可能的原因為內(nèi)鏡及顯微鏡手術(shù)都能起到一定的減壓效果，在此基礎(chǔ)上視力視野的改善主要與視神經(jīng)壓迫時間及受損程度有關(guān)。腦脊液漏一直被認(rèn)為是內(nèi)鏡手術(shù)致命的弱點，多個系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡手術(shù)腦脊液漏發(fā)病率與顯微鏡手術(shù)相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[12]。內(nèi)鏡良好的照明視野使得暴露更加充分，同時也增加了術(shù)中腦脊液漏的發(fā)生率，而內(nèi)鏡在顱底修補方面有巨大的優(yōu)勢，應(yīng)用鼻中隔帶血管蒂粘膜瓣和多層修補重建顱底，使得腦脊液漏發(fā)生率降到5%以下[13]。

另外內(nèi)鏡手術(shù)縮短患者住院時間，減少醫(yī)院資源消耗，提高腫瘤切除率，減少并發(fā)癥發(fā)生，降低了其他輔助治療(放射治療、藥物治療或者手術(shù)治療)的可能性，明顯降低了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[14]。

七、內(nèi)鏡下止血技術(shù)

術(shù)前充分評估引起嚴(yán)重出血的高危因素，術(shù)中患者體位(頭部抬高10°～20°)的擺放、良好的麻醉狀態(tài)和血壓控制有利于減少術(shù)中出血[15]。切開鼻中隔粘膜前應(yīng)用(1∶10 000～1∶200 000)的腎上腺素收縮鼻腔粘膜5～15 min可有效減少出血；可卡因直接作用于內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)節(jié)腎上腺素能受體來調(diào)節(jié)鼻腔的血管，止血效果與腎上腺素等同[16]。在內(nèi)鏡手術(shù)中，當(dāng)患者患有較高出血風(fēng)險疾病或者局部血管收縮劑無效時可考慮使用氨甲環(huán)酸進(jìn)行預(yù)防和治療[15]。研究發(fā)現(xiàn)溫水(40 ℃左右)沖洗止血的效果優(yōu)于冷水，另有研究提出相反觀點，認(rèn)為40～44 ℃溫水沖洗對于粘膜出血無影響，但大于52 ℃還會出現(xiàn)細(xì)胞壞死，而49～50 ℃溫水沖洗能有效減少術(shù)中出血[17]。因此對于不同溫度在不同條件下(竇性疾病、麻醉狀態(tài)及圍手術(shù)期管理)的止血效果，尚需進(jìn)一步研究來證實。處理黏膜的出血可使用熱的0.9% NaCl液沖洗、Surgiflo (可吸收流體明膠海綿)及雙極電凝止血；來自骨質(zhì)的出血用骨蠟或者高速金剛鉆止血；來自靜脈竇(如海綿竇)的出血，用熱鹽水沖洗的同時，采用“三明治”法壓迫止血，也可用Surgiflo栓塞止血；術(shù)中多普勒超聲實時監(jiān)測和神經(jīng)導(dǎo)航精確定位可有效避免動脈損傷，一旦發(fā)生動脈性出血時，團(tuán)隊配合很重要，需要兩個有經(jīng)驗的醫(yī)師的配合，邊用熱的0.9% NaCI液沖洗邊吸盡術(shù)野出血，明確出血部位，根據(jù)動脈破口大小可采用雙極電凝、肌肉填塞或者腦動脈瘤夾夾閉，出血初步控制后立即行腦血管造影，決定是否進(jìn)行介入治療[15]。術(shù)后需要注意觀察有無血管的熱損傷或者假性動脈瘤發(fā)生。對于遲發(fā)型腦出血，要盡快完善頭顱CT或者血管造影，必要時手術(shù)治療。經(jīng)蝶內(nèi)鏡手術(shù)中常遇到的海綿間竇(intercavernous sinus, IS)出血，由于血流豐富，處理不好常會導(dǎo)致手術(shù)時間延長或者手術(shù)失敗。處理海綿間竇的出血方法有壓迫止血，Surgiflo栓塞止血，雙極電凝止血及微型血管夾夾閉。

八、顱底重建技術(shù)

早期腦脊液漏發(fā)病率高達(dá)50%，嚴(yán)重限制了內(nèi)鏡顱底手術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。因此多種修補技術(shù)應(yīng)運而生，包括生物合成材料(人工硬膜、明膠海綿、骨代替材料等)、自體游離組織移植物(骨片、肌肉、脂肪、筋膜等)及帶蒂粘膜瓣(鼻中隔粘膜瓣、中、下鼻甲及鼻底粘膜瓣，硬腭黏骨膜瓣等)，單獨或者結(jié)合使用，使得腦脊液漏發(fā)病率大大降低[13]。顱底重建材料中還包括水密性閉合的黏合劑，目前臨床應(yīng)用最廣泛的是生物蛋白膠，其由來自豬血的纖維蛋白原、凝血酶、第XIII因子、鈣離子及附件組成，可以降解吸收。當(dāng)兩種溶液混合時，化合生成密封膠，在4～8 w內(nèi)該密封膠被吸收。顱底修補的成功與否與顱底缺損位置及大小、術(shù)中腦脊液漏流量(速)、放射治療及修補經(jīng)驗有關(guān)。2006年，Hadad等[18]首次報道了帶血管蒂鼻中隔粘膜瓣修補術(shù)，使得腦脊液漏發(fā)生率從33%降到5%以下。Schwartz等報道了內(nèi)鏡手術(shù)多層修補后腦脊液漏發(fā)病率為0%。其修補策略為：對于硬膜外病變(脊索瘤等)，沒有腦脊液漏時應(yīng)用明膠海綿加DuraSeal，有腦脊液漏時脂肪加DuraSeal來進(jìn)行修補；對于鞍內(nèi)腫瘤(垂體瘤等)，對于沒有腦脊液漏(明膠海綿+Medpor and DuraSeal)，低流量腦脊液漏(脂肪+Medpor and DuraSeal)及高流量腦脊液漏(脂肪+Medpor and DuraSeal+鼻中隔粘膜瓣及術(shù)后腦脊液分流)的修補策略略有不同。Garcia-Navarro[13]等應(yīng)用墊片密封技術(shù)(自體闊筋膜+硬腦膜或者骨片)修補顱底缺損，腦脊液漏發(fā)生率約5%左右。低流量(速)腦脊液漏，應(yīng)用多層游離移植物和生物合成材料進(jìn)行修補，其效果與是否應(yīng)用帶血管蒂粘膜瓣無差異。對于顱底缺損較大，術(shù)中高流量腦脊液漏，帶血管蒂粘膜瓣修補更能降低腦脊液漏發(fā)生率[19]。至于術(shù)中是否需要放置腰大池引流，目前尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液漏修補成功率與是否術(shù)中放置腰大池引流無關(guān)，且其并發(fā)癥明顯高于術(shù)后腦脊液漏后放置腰大池引流[20]。目前較為統(tǒng)一的觀點認(rèn)為，對于術(shù)后發(fā)生持續(xù)腦脊液漏患者，腰大池引流可發(fā)揮重要作用。

九、垂體瘤假包膜切除

20世紀(jì)30年代，Costello[21]首次提出垂體腺瘤周圍“假包膜(pseudocapsule)”的概念。垂體瘤假包膜不是真正意義上的組織包膜，而是腫瘤不斷擠壓周圍相鄰的垂體組織形成。Lee等[22]提出70.9%的PRL腺瘤、55.0%的GH腺瘤、40.0%的ACTH腺瘤、50.7%的無功能腺瘤存在垂體腺瘤假包膜。另有報道55.7%的垂體腺瘤存在假包膜，近半數(shù)為垂體微腺瘤，術(shù)者可較容易地沿假包膜將腫瘤切除。雖然沒有大宗報道證實，但也有人認(rèn)為各種類型的垂體瘤都會有假包膜形成[22]。假包膜有垂體腺瘤浸潤生長，應(yīng)該切除以減少復(fù)發(fā)。假包膜完整切除的病例復(fù)發(fā)率僅為0.8%，而次全切者復(fù)發(fā)率為42.1%。行假包膜切除術(shù)后垂體功能低下及腦脊液漏等并發(fā)癥未見明顯增加。

十、內(nèi)鏡術(shù)后鼻部并發(fā)癥

內(nèi)鏡手術(shù)鼻腔并發(fā)癥多為鼻腔結(jié)痂、鼻腔引流不暢、鼻腔通氣障礙、嗅覺減退或喪失、炎癥黏連及鼻腔清潔功能受損、鼻出血等，粘液囊腫發(fā)病率為8%，在兒童中粘液囊腫發(fā)病率較高，約為25%(14%～50%)[23-24]。術(shù)后并發(fā)癥影響了患者鼻腔功能和生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡輔助經(jīng)鼻蝶手術(shù)后，患者鼻腔并發(fā)癥和鼻部功能受影響在2 w時最為嚴(yán)重，術(shù)后3～6個月明顯緩解和恢復(fù)。多變量分析發(fā)現(xiàn)早期鼻腔并發(fā)癥與可吸收鼻腔填塞物、高齡和女性等因素有關(guān)[23]。

垂體瘤外科治療任重道遠(yuǎn)，隨著經(jīng)驗的積累和理念的更新，器械、設(shè)備和材料的研發(fā)與改進(jìn)，垂體瘤外科治療將迎來更為輝煌的明天。

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1671-2897(2017)16-478-03

上海市科委基金資助項目(16ZR1406300)

高陽，住院醫(yī)師，E-mail:baiyizhanshi@126.com

*通訊作者：曹依群，教授、主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mail:gem23@163.com

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2016-10-18；

2017-01-15)