江明潔 賀勁松

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（附屬深圳市中醫(yī)院） （廣東 深圳，518000）

甘露消毒丹治療慢性乙型肝炎臨床研究概況

江明潔 賀勁松△

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（附屬深圳市中醫(yī)院） （廣東 深圳，518000）

甘露消毒丹，又名甘露消毒丸、普濟(jì)解毒丹、普濟(jì)解疫丹，為清代葉天士所創(chuàng)，最早記載于清·魏之琇《續(xù)名醫(yī)類案》［1］，書(shū)中載到：“雍正癸丑，疫氣流行，撫吳使者囑葉天士制方救之。葉曰：時(shí)毒癘氣，必應(yīng)司天，癸丑濕土氣化運(yùn)行，后天太陽(yáng)寒水，濕寒合德，挾中運(yùn)之火，流行氣交，陽(yáng)光不治，疫氣大行。故凡人之脾胃虛者，乃應(yīng)其癘氣，邪從口鼻皮毛而入。病從濕化者，發(fā)熱目黃，胸滿，丹疹泄瀉，當(dāng)察其舌色，或淡白，或舌心干焦者，濕邪猶在氣分，甘露消毒丹治之”。方中有飛滑石十五兩、黃芩十兩、綿茵陳十一兩、石菖蒲六兩、木通、川貝母各五兩、白蔻仁、藿香、薄荷、連翹、射干各四兩等，其中滑石、茵陳蒿、黃芩三藥為主藥［2］?？v觀全方，該方融合清熱解毒、淡滲利濕之功并有芳香化濁之效，大凡濕溫，時(shí)疫留連氣分，濕熱并重之證皆可用之。清熱而不甚苦寒，化濕而不太香燥，宣發(fā)肅降，不偏不倚，藥物輕清平淡，故王士雄稱“此治濕溫時(shí)疫之主方也”［3］。

1 甘露消毒丹的臨床運(yùn)用及現(xiàn)代研究

近年來(lái)，異病同治，甘露消毒丹臨床上可用于肝炎、傷寒、病毒性心肌炎、流行性腦炎等各科疾病的抗病毒治療。如郭維玲［4］等采用甘露消毒丹聯(lián)合左旋氧氟沙星治療傷寒35例，患者的退熱時(shí)間、血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間均較對(duì)照組（單用左旋氧氟沙星）明顯縮短。田慧［5］等在抗腸道病毒治療手足口病的臨床試驗(yàn)中，對(duì)照組患者采用常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥治療，實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用甘露消毒丹，治療2個(gè)療程（6d）后，結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組總有效率（包括手足及軀干部皮疹消退，口腔皰疹或潰瘍愈合，黏膜光滑，無(wú)發(fā)熱、鼻塞、咳嗽，體溫漸趨正常，其他癥狀得到改善）分別為96．3%和80．0%（P＜0．05）。朱會(huì)清［6］用甘露消毒丹加減治療傳染性單核細(xì)胞增多癥38例（EB病毒抗體陽(yáng)性），總有效率（各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)均已恢復(fù)正常，且咽腫或淋巴結(jié)腫大消減）為97．4%，顯示出較好的療效。

甘露消毒丹為清熱祛濕解毒之劑，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其有抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能及降脂、保肝利膽、調(diào)整胃腸道功能等作用。在抗病毒方面，該方可通過(guò)直接殺滅或抑制、延緩病毒復(fù)制，誘生干擾素，提高宿主機(jī)體免疫功能，從而達(dá)到抗病毒的目的［7］。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)慢性乙型肝炎的認(rèn)識(shí)

慢性乙型肝炎（CHB）是一種病程長(zhǎng)、易反復(fù)、難治愈的常見(jiàn)病，據(jù)WHO報(bào)道［8］，全球約20億人曾感染 HBV，其中慢性HBV感染者2．4億［9］，每年約有65萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌［10］。全球肝硬化和肝細(xì)胞癌患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%，在我國(guó)則分別為60%和80%［11，12］。中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)“慢性乙型肝炎”的病名，但根據(jù)其證候特點(diǎn)，應(yīng)歸屬于“黃疸”、“濕溫”、“脅痛”等范疇［13］。臨床多表現(xiàn)為神乏、嗜睡、腹脹腹瀉、食欲不振、惡心欲嘔、便溏、黃疸、肢困、苔膩等，病程長(zhǎng)者則遷延難愈；病因病機(jī)主要責(zé)于濕熱疫毒。臨床上治療慢性乙型肝炎的總體目標(biāo)，是最大限度的恢復(fù)或改善肝功能、病毒學(xué)、組織學(xué)等指標(biāo)，改善證候，阻斷肝病向肝硬化及肝癌（鼓脹、積聚、癥瘕等）的進(jìn)展與轉(zhuǎn)變等，提高患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

3 甘露消毒丹治療慢性乙型肝炎的臨床研究

查閱近年來(lái)的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，甘露消毒丹廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎（濕熱瘟毒型）的治療，在改善臨床癥狀以及肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)上行之有效?，F(xiàn)將此方治療該病的臨床研究文獻(xiàn)分類整理如下：

3．1 甘露消毒丹單方加減治療慢性乙型肝炎 夏俊［14］等治療60例CHB患者，對(duì)照組患者30例采用常規(guī)治療聯(lián)合拉米夫定（LAM），治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上合用甘露消毒丹，治療3個(gè)月后，兩組患者血清白蛋白（Alb）水平顯著升高，血清總膽紅素（TBil）、AST（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）水平均明顯下降（P＜0．05），治療組與對(duì)照組總有效率［15］（癥狀體征及肝功能改善情況）分別為96．7%和76．7%（P＜0．05），表明甘露消毒丹加減聯(lián)合西藥治療CHB安全有效。農(nóng)志新［16］選用甘露消毒丹為基礎(chǔ)方進(jìn)行加減治療輕、中度CHB患者72例，治療3個(gè)月，基本治愈（癥狀完全消失，肝脾腫大回縮或穩(wěn)定不變，且無(wú)明顯壓痛，肝功能恢復(fù)正常，HBV DNA復(fù)制指標(biāo)轉(zhuǎn)陰）23例，有效（癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但未完全消失，肝脾腫大穩(wěn)定不變，無(wú)明顯壓痛，肝功能恢復(fù)正常或下降至峰值1／2以下，HBV DNA復(fù)制指標(biāo)不變或轉(zhuǎn)陰）42例，無(wú)效（未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)）7例，總有效率為90．28%，表明甘露消毒丹能顯著改善CHB患者的臨床癥狀，促進(jìn)患者肝功能等生化指標(biāo)的恢復(fù)，從而達(dá)到延緩病情發(fā)展的目的。黎輝嘉［17］等治療60例CHB患者，其中對(duì)照組30例給予LAM治療，觀察組30例則用甘露消毒丹治療，治療4周后，兩組患者肝功能指標(biāo)（TBil、AST、ALT）均明顯下降（P＜0．05），且觀察組與對(duì)照組的臨床治療總有效率（臨床癥狀明顯消失或改善，肝功能好轉(zhuǎn)，ALT、AST、TBil降低80%或50%）分別為 93．3%與 80%（P＜0．05）。李長(zhǎng)秦［18］采用臨床流行病學(xué)追蹤隨訪的研究方法，分為已接受甘露消毒丹治療1年的觀察組40例和已接收LAM治療1年的對(duì)照組25例，停藥隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，①加味甘露消毒丹能較持久地保持恢復(fù)癥狀體征，尤其是乏力、納差、腹脹癥狀重現(xiàn)例數(shù)較少，均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0．05），說(shuō)明加味甘露消毒丹持久改善CHB患者的癥狀體征有一定的優(yōu)勢(shì)；②甘露消毒丹能對(duì)肝功能ALT產(chǎn)生持久影響，且停藥后ALT復(fù)發(fā)率較低，這考慮與甘露消毒丹持久抑制HBV DNA復(fù)制，減輕免疫反應(yīng)及肝細(xì)胞損傷有一定關(guān)系；③甘露消毒丹對(duì)CHB抗病毒治療遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)（以HBeAg和HBV DNA作為觀察指標(biāo)），結(jié)果示治療組HBeAg、HBV DNA復(fù)發(fā)率分別為 16．67%、11．54%，對(duì)照組分別為 25%、11．11%（P＞0．05），治療組綜合抗病毒遠(yuǎn)期療效總應(yīng)答率為57．50%，對(duì)照組為 60．00%，（P＞0．05），說(shuō)明對(duì)于 CHB患者，甘露消毒丹有一定持續(xù)抗病毒療效。

3．2 甘露消毒丹聯(lián)合其他藥物治療CHB

3．2．1 聯(lián)用其他中藥 夏紅梅［18］等治療CHB患者80例，其中治療組39例采用甘露消毒丹合二陳湯，對(duì)照組41例則使用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、甘利欣注射液、茵梔黃注射液以及新鮮血漿等綜合治療，治療60天后治療組總有效率（臨床癥狀改善或消失，生化指標(biāo)改善或恢復(fù)）89．74%優(yōu)于對(duì)照組82．93%（P＜0．05）。李長(zhǎng)秦［19］等采用柴胡甘露飲（即為小柴胡湯 ＋甘露消毒丹）治療CHB患者193例，對(duì)照組102例使用LAM，6個(gè)月治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，雖然兩組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無(wú)明顯差異，但兩組患者ALT和AST指標(biāo)自身治療前后比較均有顯著差異（P＜0．05），且治療組患者肝功復(fù)常率明顯高于對(duì)照組（P＜0．05），治療組患者HBeAg的轉(zhuǎn)陰率52%高于對(duì)照組23%（P＜0．05），同時(shí)發(fā)現(xiàn)治療組患者不良反應(yīng)少，停藥后HBV DNA反跳現(xiàn)象低。

3．2．2 聯(lián)合保肝抗炎藥物 楊晉東［21］治療CHB患者62例，其中對(duì)照組31例使用水飛薊賓葡鉀銨片、甘草酸二銨片的單純西藥治療，治療組31例則在此基礎(chǔ)上聯(lián)用甘露消毒丹，一個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組總有效率（97．77%）均優(yōu)于單純西藥組（87．10%），體現(xiàn)了甘露消毒丹治療病毒性肝炎的較好療效。王曉聰［22］治療CHB患者60例（治療組和觀察組各30例），兩組患者在予常規(guī)護(hù)肝降酶（甘利欣、還原型谷胱甘肽、水飛薊賓）基礎(chǔ)上，治療組患者加用甘露消毒丹，4周后發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組總有效率（臨床療效及肝功能改善情況）［15］分別為93%和60%（P＜0．05），表明采用甘露消毒丹加味可提高病毒性肝炎的臨床療效。葉偉東［23］治療病毒性淤疸型肝炎82例（22例為CHB患者），對(duì)照組使用甘利欣針劑及熊去氧脫酸片劑，試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用甘露消毒丹，治療組與對(duì)照組總有效率（臨床癥狀消失或減輕，肝功能檢查復(fù)?；蜉^治療前異常值下降50%以上）分別為97．6%和75%，表明甘露消毒丹加減治療病毒性淤膽型肝炎比單用西藥者療效好。劉敏［24］治療CHB患者62例，對(duì)照組30例使用水飛薊賓等護(hù)肝藥物，治療組32例則在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用甘露消毒丹，治療4周后，治療組顯效率［15］（臨床癥狀消失，肝功能復(fù)常）、有效率（臨床癥狀明顯減輕，肝功能檢查較治療前異常值下降50%以上）分別為90．6%和9．4%且明顯優(yōu)于對(duì)照組（46．7%和43．3%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。

3．2．3 聯(lián)合核苷類抗病毒藥物 馬雪茹［25］治療CHB肝硬化患者120例，在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組60例則采用恩替卡韋（ETV）治療，治療組患者則使用ETV聯(lián)合甘露消毒丹，一療程（100d）后發(fā)現(xiàn)兩組患者肝生化、肝纖維化等客觀指標(biāo)均得到改善，且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0．05），表明ETV聯(lián)合甘露消毒丹在代償期乙肝肝硬化治療中的療效較好，可使患者肝功能顯著改善，抗肝纖維化療效佳。彭琳［26］等治療CHB肝硬化患者50例，對(duì)照組25例服用ETV，治療組25例則聯(lián)用甘露消毒丹，48周后發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前后療效判定（此包括癥狀體征、肝功能水平，肝纖維化指標(biāo)，HBV DNA水平）總有效率分別為83．43%和72．48%（P＜0．05），但HBV DNA水平及轉(zhuǎn)陰率比較均無(wú)顯著性差異，顯示兩藥合用治療活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化，改善肝功能、提高抗肝纖維化、改善中醫(yī)癥候效果明顯。吳巧靈［27］收治82例CHB患者，對(duì)照組41例服用LAM片，觀察組41例則合用甘露消毒丹加減，結(jié)果示觀察組患者在肝功能改善、癥狀體征總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0．05），表明LAM聯(lián)合甘露消毒丹加減治療CHB患者效果顯著。

4 討論

甘露消毒丹的臨床應(yīng)用頗廣，以辨證論治和整體觀念為指導(dǎo)思想，經(jīng)過(guò)歷代醫(yī)家對(duì)此方的不斷研究與實(shí)踐，使甘露消毒丹從臨證祛濕之劑，異病同治，發(fā)展為可治療內(nèi)、外、婦、兒、五官等各科疾病之方。祖國(guó)醫(yī)學(xué)運(yùn)用本方治療CHB（濕熱疫毒型），能有效改善患者的癥狀體征，顯著改善肝功能指標(biāo)，具有調(diào)節(jié)免疫功能和確切的抗纖維化作用，且副作用少。

目前，甘露消毒丹臨床研究主要集中在臨床療效總結(jié)方面，而抗病毒作用在CHB的臨床療效評(píng)估上不占優(yōu)勢(shì)，治療前后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的病毒學(xué)指標(biāo)較少。值得注意的是本方在抗病毒作用及機(jī)制方面的實(shí)驗(yàn)研究甚少，在已有的臨床研究中，暫時(shí)還沒(méi)能將抗病毒的臨床研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究同步結(jié)合，尚不能全面闡釋甘露消毒丹的抗病毒機(jī)理。

甘露消毒丹治療CHB的臨床研究設(shè)計(jì)中，尚存在以下問(wèn)題：在中醫(yī)辨證上，不同地域、人群、研究者就濕熱瘟毒證型辨證及預(yù)后轉(zhuǎn)歸上，涉及研究者的中醫(yī)素養(yǎng)及主觀理解，造成來(lái)自研究者的觀察性偏倚，難以達(dá)成統(tǒng)一，這對(duì)臨床研究結(jié)果分析的顯效率，有效率等方面構(gòu)成影響與誤差；此方的劑型選擇上，甘露消毒丹雖名“丹”，實(shí)際上則為丸，但近年來(lái)研究中，部分選擇湯劑的研究者在此方的加減藥物及藥量體會(huì)上見(jiàn)仁見(jiàn)智，這對(duì)此方應(yīng)用的歸納與分析上存在誤差，臨床上可考慮統(tǒng)一劑型與規(guī)格，制備療效較好的中成藥或加減復(fù)方，尋找最優(yōu)治療療程，減少臨床方藥加減、療效評(píng)估帶來(lái)的誤差。

最后，整理文獻(xiàn)過(guò)程中，暫未搜集到關(guān)于本方聯(lián)合干擾素治療CHB患者的臨床研究。干擾素是目前進(jìn)行抗病毒治療的有效藥物，研究者利用此方聯(lián)合α－2b聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎28例［28］，取得較好療效。由于干擾素使用過(guò)程中，可能帶來(lái)的流感樣綜合征、內(nèi)分泌失調(diào)、腎損害、脫發(fā)等反應(yīng)，臨床研究者可留意或采用干擾素結(jié)合此方提高CHB患者的療效并緩解干擾素所帶來(lái)的副作用，有望開(kāi)拓中西醫(yī)治療CHB減少毒副作用的新方法。

［1］魏之琇．《續(xù)名醫(yī)類案》卷五疫癥篇［M］．上海鴻文書(shū)局印，民國(guó)五年：17．

［2］葉天士．《醫(yī)效秘傳》·卷一［M］．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1963：6．

［3］王孟英．《溫?zé)峤?jīng)緯》方論第 95［M］．第2版，人民衛(wèi)生出版社，二版，1957：130．

［4］郭維玲．甘露消毒丹加味配合西藥治療傷寒35例療效觀察［J］．實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2005，51（3）：48．

［5］田慧，馬美美，潘奔前．甘露消毒丹加減治療手足口病普通病例80例療效觀察［J］．新中醫(yī)，2011，27（6）：76－77．

［6］朱會(huì)清．甘露消毒丹治療傳染性單核細(xì)胞增多癥38例［J］．實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2011，27（7）：454－455．

［7］賀又舜，趙國(guó)榮，胡建中，等．甘露消毒丹對(duì)小鼠IFN、NK及IL－2影響的研究［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，1999，5（3）：11－13．

［8］中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病學(xué)與腫瘤學(xué)分會(huì)．慢性乙型肝炎防治指南［J］．中華肝臟病雜志，2015，19（1）：13－24．

［9］Ott JJ，Stevens GA，Groeger J，et al．Global epidemiology of hepatitis B virus infection：new estimates of age－specific HBsAg seroprevalence and endemicity．［J］．Vaccine，2012，30（5）：2212－2219．

［10］Lozano R，NaghaviM，F(xiàn)oreman K，Global and regionalmortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010［J］．Lancet，2012，380（11）：2095－2128．

［11］Goldstein ST，Zhou F，Hadler SC，etal．Amathematicalmodel to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact［J］．Int JEpidemic，2005，34（7）：1329－1339．

［12］Wang FS，F(xiàn)an JG，Zhang Z，et al．The global burden of liver disease：themajor impact of China［J］．Hepatology，2014，60（9）：2099－2108．

［13］中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝膽病學(xué)組．慢性乙型肝炎中醫(yī)專家診療共識(shí)［J］，臨床肝膽病雜志，2012，28（3）：164－165．

［14］夏俊．甘露消毒丹加減與西藥聯(lián)用方案治療慢性乙型肝炎的臨床療效觀察［J］．四川醫(yī)學(xué)，2013，34（1）：132－134．

［15］鄭筱英．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：143－151．

［16］農(nóng)志新．甘露消毒丹加減治療輕度或中度慢性乙型肝炎72例［J］中醫(yī)臨床研究，2010，2（14）：30－31．

［17］黎嘉輝，江一平．甘露消毒丹加減治療慢性乙型肝炎肝膽濕熱證30例［J］．江西中醫(yī)藥，2014，45（4）：37－38．

［18］李長(zhǎng)秦，郝明霞，劉國(guó)強(qiáng)，等．加味甘露消毒丹治療慢性乙型肝炎停藥后的遠(yuǎn)期臨床療效隨訪［J］．陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，30（1）：17－19．

［19］李長(zhǎng)秦，劉國(guó)強(qiáng)，杜衛(wèi)星，等．柴胡甘露飲治療慢性乙型肝炎193例［J］．吉林中醫(yī)藥，2003，23（8）：12－13．

［20］楊晉東，甘露消毒丹加減聯(lián)合西藥治療慢性乙肝的臨床觀察［J］．內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2010，29（16）：22．

［21］王曉聰，宮愛(ài)民．甘露消毒丹加味治療肝膽濕熱型病毒性肝炎［J］．內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，33（9）；21－22．

［22］葉偉東，許維丹．甘露消毒丹加減治療病毒性淤膽型肝炎42例［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，12（5）：473．

［23］劉敏，利旭輝．甘露消毒丹加減治療慢性乙型肝炎32例的療效觀察［J］．臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，7（7）：46－47．

［24］馬雪茹．恩替卡韋聯(lián)合甘露消毒丹在代償期乙肝肝硬化治療中的應(yīng)用［J］．臨床合理用藥，2016，12（9）：11－13．

［25］彭琳，謝鴻恩．甘露消毒丹聯(lián)合恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化25例［J］．中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2014，12（12）：53－54．

［26］吳巧靈．甘露消毒丹加減治療慢性乙型肝炎的臨床分析［J］．深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，2 5（4）：67．

［27］Davis DL．Treatment of chronic hepatitis B［J］．Hepatology，1991，14（3）：567．

［28］杜偉，張航，孫守才．加味甘露消毒丹聯(lián)合干擾素α-2b治療慢性丙型病毒性肝炎28例［J］．陜西中醫(yī)，2007，28（9）：1115－1117．

10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．021

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2017－06－26 編輯：黃育華）