姜夢迪，楊華夏，張　烜

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科 風濕免疫病學教育部重點實驗室， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：174- 178

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome, pSS)是一種慢性、多系統(tǒng)受累的自身免疫病(autoimmune diseases，AIDs)，其主要特征為淋巴細胞炎性浸潤外分泌腺導致淚腺及唾液腺功能受損，表現(xiàn)為口眼干；也可出現(xiàn)腺體外受累表現(xiàn)，引起關節(jié)炎、腎臟、血液和肺部病變等；血清學可有抗干燥綜合征A抗體(Sj?gren syndrome A antibody，SSA)、抗干燥綜合征B抗體(Sj?gren syndrome B antibody，SSB)等多種抗體表達[1]。pSS患者惡性腫瘤的發(fā)生率為普通人群的1.04～2.6倍，其中最不容忽視的即為血液系統(tǒng)腫瘤，有較高的發(fā)病率和死亡率[2- 3]。1964年Bunim和Talal[4]首次報道pSS患者罹患非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)的風險明顯增高；之后有研究指出pSS患者出現(xiàn)淋巴瘤的風險可達普通人群的48倍[5]，其中邊緣區(qū)淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphomas, DLBCLs)是最常見的類型[6]。

近年來有研究提示，除了血液系統(tǒng)惡性腫瘤，pSS患者也可合并各類實體腫瘤，如甲狀腺癌在pSS中的發(fā)生率明顯增高[7]?；谝陨?，pSS與惡性腫瘤之間存在千絲萬縷的聯(lián)系，應當引起臨床醫(yī)師的重視。本文對pSS合并惡性腫瘤的流行病學、臨床特征、預測指標和預后的研究進展進行綜述。

干燥綜合征并發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤

流行病學

血液系統(tǒng)腫瘤，包括淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤等在pSS患者中的發(fā)病率高于普通人群，而淋巴瘤中NHL的發(fā)病率最高[8]。早期研究提示5%～10% pSS患者最終會并發(fā)淋巴瘤[9]。2005年有薈萃分析指出，在最常見的AIDs中，pSS患者并發(fā)NHL的風險遠高于其他兩類疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎)[10]。2014年的薈萃分析進一步分析了pSS并發(fā)NHL患者的特點：女性為主，超過90%；罹患NHL風險隨著pSS病程的進展逐漸增高，在pSS診斷的最初5年內(nèi)，其NHL發(fā)生率僅為4%；疾病進展至15年后，罹患NHL患者占10%；病程達20年后，NHL患者可占18%[7]。更有研究對584例pSS患者隨訪30年后發(fā)現(xiàn)并發(fā)NHL時平均年齡為54歲；從pSS診斷明確到NHL的時間間隔約為11年[11]。

腫瘤分型和分期

淋巴瘤：目前認為最常并發(fā)pSS的淋巴瘤類型為黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)，為邊緣區(qū)淋巴瘤的亞類；其次為DLBCLs[6,11- 12]。MALT占并發(fā)pSS的淋巴瘤患者的59%，DLBCLs和淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤均占15%[11]。2015年雅典大學醫(yī)學部通過對1993～2013年pSS并發(fā)淋巴瘤患者進行研究，發(fā)現(xiàn)pSS患者較普通人群罹患MALT的風險高28倍，罹患DLBCL腫瘤的風險高11倍；罹患霍奇金淋巴瘤的風險高13倍；女性為好發(fā)人群[12]。診斷不同類型淋巴瘤時腫瘤的分期各有不同：根據(jù)Ann Arbor分期，診斷出MALT時，約68%的pSS患者腫瘤分期為Ⅰ期；約20%～35%的患者已進展至Ⅳ 期。與MALT相比，罹患DLBCLs的患者診斷時已經(jīng)接近腫瘤晚期，大多處于Ⅲ或Ⅳ期；且該類患者確診時年齡更大，國際預后指數(shù)多高于1分[11- 12]。

多發(fā)性骨髓瘤及M蛋白血癥：pSS患者并發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率增高，為普通人群的4～38倍[3,5,7]。pSS患者中并發(fā)M蛋白血癥占22%，最常見的類型為IgGκ型M蛋白；若并發(fā)丙型肝炎病毒感染，最常見的為IgMκ型M蛋白[13]。

白血病：pSS并發(fā)白血病的報道不多，發(fā)病率約為普通人群的4倍[8]。

腫瘤預測指標

1978年，Kassan等[14]在提出pSS和淋巴瘤的相關性后，第一次提出淋巴瘤的臨床預測指標：腮腺腫大、脾大、淋巴結病是 pSS并發(fā)惡性腫瘤的高危因素。這被之后的研究所證實[6,15- 16]。進一步研究指出：皮膚血管炎、周圍神經(jīng)病變和腎小球腎炎同樣也是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的預測指標[9,17]。血清學層面上，CD4+T細胞減少、補體降低、外周血類風濕因子及冷球蛋白陽性均提示腫瘤發(fā)生高危[9,11,18]。近來關于腫瘤預測的研究更為深入。在生物標記物層面上：唾液腺組織病理學中異位生發(fā)中心的出現(xiàn)、血清FMS樣酪氨酸激酶3配體及血清B細胞活化因子水平增高均預示著淋巴瘤可能[18- 19]?；蚪M學層面，2016年納入英國和法國共1 179例pSS患者和756例對照病例的隊列研究，證實受損的A20蛋白參與腫瘤的發(fā)生，并進一步指出重組人腫瘤壞死因子α誘導蛋白3(recombinant human tumor necrosis factor alpha inducible protein 3，TNFAIP3)基因通過編碼A20蛋白而影響B(tài)細胞中核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)激活的機制[20]。當TNFAIP3基因突變，A20蛋白受損，NF-κB途徑激活異常，從而導致淋巴瘤發(fā)生的風險增加。

預后

一項納入1 045例pSS患者的西班牙隊列研究分析顯示：pSS患者的兩大死因：一是并發(fā)NHL；二是原發(fā)病所致的多系統(tǒng)受累，如肺間質(zhì)纖維化、腎功能衰竭、嚴重的冷球蛋白血癥[21]。該項研究進一步指出：若患者的歐洲風濕病聯(lián)盟對pSS病情制訂的評估指數(shù)(EULAR-SS disease activity index, ESSDAI)評分大于14分或出現(xiàn)某些預測指標(淋巴細胞減少、M蛋白、低補體等)，患者具有較高的死亡率。關于淋巴瘤的總生存率(overall survival rate, OS)及無事件生存率(event free survival rate, EFS)，有研究提出ESSDAI評分高的患者OS及EFS均更差，預后不佳[12]。一項隨訪30年584例患者的隊列研究揭示了不同類型腫瘤的不同預后：DLBCLs患者3年OS和EFS均為100%；MALT患者的3年OS和EFS分別為97% 和78%；淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤的患者預后稍差，3年OS和EFS分別為80%和53%[11]。

干燥綜合征并發(fā)實體腫瘤

大多數(shù)研究提示實體腫瘤在pSS中的發(fā)病率相較普通人群無顯著性差異[5]。2006年發(fā)表在風濕病學年鑒的一項研究對507例患者隨訪8年，結論仍然支持上述觀點[22]。但隨著研究的深入和規(guī)模的擴大，發(fā)現(xiàn)部分實體腫瘤與pSS也有一定相關性。

流行病學

pSS患者中惡性腫瘤的發(fā)病率大約為2.2%～2.9%[3,5]，包括甲狀腺癌、乳腺癌、消化道腫瘤、肺癌、泌尿系腫瘤、婦科腫瘤等。依據(jù)年齡分層，25歲至44歲患者實體腫瘤的標化發(fā)病率可達2.19，提示該年齡段的患者罹患腫瘤的風險高于其他年齡段；盡管pSS好發(fā)于女性，但研究得出男性pSS患者罹患實體腫瘤的風險較女性明顯增加[3]。因地域的不同和納入標準的差異，不同的研究對于實體腫瘤的類型和其與pSS之間的關系說法不一。

實體腫瘤類型

甲狀腺癌：2012年，來自臺灣的研究提出甲狀腺癌與pSS具有一定相關性。該研究納入7 852例pSS患者，193例罹患甲狀腺癌，甲狀腺癌在pSS中的標化發(fā)病率為3[3]。2014年薈萃分析同樣指出甲狀腺癌在pSS中的發(fā)病率增高，接近普通人群的3倍[7]。

乳腺癌及女性生殖系統(tǒng)腫瘤：一項來自美國的病例對照研究入組了84 778例乳腺癌患者，196例患者合并pSS；該研究同時挑選了相匹配的84 778例健康對照者，其中178例并發(fā)pSS；結果提示乳腺癌的發(fā)生與pSS不相關[23]。隨后，德國研究者對近200 000例患有婦科腫瘤的自身免疫病患者的預后及危險因素分析，在1 516例pSS患者中，并發(fā)乳腺癌共16例，其標化發(fā)病率僅0.46，提示pSS患者出現(xiàn)乳腺癌的風險較普通人群低50%；合并宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌患者分別為2例、6例、2例，其標化發(fā)病率各為0.83、0.72、0.38[24]。

肺癌：肺癌在pSS中的發(fā)病率為0.15%～1.79%，其發(fā)病率低于其他AIDs如硬皮病、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎性肌病[25- 26]。2001年日本研究者統(tǒng)計了153例肺癌并發(fā)AIDs患者，其中硬皮病94例，而pSS患者僅2例[26]。2015年，有研究指出pSS與肺癌存在一定相關性，該研究入組1993年至2010年pSS并發(fā)肺癌的10例患者，統(tǒng)計發(fā)病率為0.477%，明顯高于普通人群。結果提示確診肺癌的pSS患者年長于普通pSS人群(60.8歲vs. 44.9歲)，多為不吸煙女性；中心型肺癌和周圍型肺癌比例相近，腺癌是最常見的病理類型，約占90%；表現(xiàn)多樣，最常見占位、實變，或是結節(jié)、磨玻璃影等；60%肺癌患者具有多發(fā)淋巴結腫大[27]。其他研究表示肺癌和pSS的相關性并不明確[3,7,22]。

消化系統(tǒng)腫瘤：2012年有研究入組7 000多例罹患pSS的患者，其中3例并發(fā)結腸癌；該研究分析指出結腸癌在pSS人群中標化發(fā)病率僅為0.22，其發(fā)病率較普通人群明顯降低；不排除是因為pSS患者長期應用非甾體抗炎藥，而該藥物曾被報道能降低結腸癌的發(fā)病率[3]。值得一提的是，一項入組4 000 000例男性士兵的臨床研究，在隨訪26年后中發(fā)現(xiàn)約7 000例患者診斷pSS，其中30余例出現(xiàn)消化道腫瘤，多為結腸癌及口咽部腫瘤；該研究進一步指出pSS與消化道腫瘤的發(fā)生并不相關[28]。

其他腫瘤：研究統(tǒng)計了實體瘤包括腦部腫瘤、皮膚腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、前列腺癌等，并未發(fā)現(xiàn)上述腫瘤與pSS之間明確相關[3,5,7,22]。

結　　論

pSS與惡性腫瘤之間存在千絲萬縷的聯(lián)系。其中血液系統(tǒng)腫瘤，尤其是NHL與pSS明顯相關。除了臨床與血清表型的研究，已有基因水平的研究探索了二者之間發(fā)生機制。實體腫瘤與干燥綜合征的相關性弱于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中甲狀腺癌和結腸癌與pSS有一定的相關性。

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