孫媛媛,邊賽男,張奉春

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：126- 130

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，也稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，是一種好發(fā)于中老年女性的慢性自身免疫性疾病，臨床上以膽汁淤積為主要表現(xiàn)，有堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)升高，常有抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)陽性，病理上為肝內(nèi)小膽管非化膿性炎癥及破壞[1]。PBC常伴有免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)升高，在臨床病程中，部分患者會(huì)發(fā)展為單克隆免疫球蛋白，出現(xiàn)漿細(xì)胞病包括多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)等，目前PBC并發(fā)漿細(xì)胞病報(bào)道較少，國(guó)內(nèi)尚無病例系列報(bào)道，現(xiàn)就北京協(xié)和醫(yī)院PBC并發(fā)漿細(xì)胞病患者臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

對(duì)象與方法

研究對(duì)象

北京協(xié)和醫(yī)院2002年1月1日至2016年7月31日期間診斷PBC并發(fā)漿細(xì)胞病的住院患者。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

PBC的診斷符合美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)2009年制定的PBC分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。以下3條中符合2條或以上者可診斷為PBC：(1)ALP、GGT等反映膽汁淤積的生化指標(biāo)升高；(2)AMA陽性；(3)肝臟病理檢查顯示非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管損害，同時(shí)除外肝內(nèi)局部膽管梗阻或肝外膽管梗阻、病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷等肝臟疾病。

漿細(xì)胞病診斷基于患者血清或尿液中通過蛋白電泳和(或)免疫固定電泳可檢測(cè)到單克隆免疫球蛋白[3]。不同類型的漿細(xì)胞病分別基于各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4- 6]。

研究方法

通過北京協(xié)和醫(yī)院病案科檢索2002年1月1日至2016年7月31日期間診斷PBC并發(fā)漿細(xì)胞病的住院患者，回顧性分析符合上述診斷的患者的病例資料，包括臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及結(jié)局。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)　　果

一般情況

共580例診斷PBC的住院患者，其中6例為PBC并發(fā)漿細(xì)胞病患者(6/580，1.0%)，女性5例，男性1例，平均年齡(62±10)歲。1例患者為診斷PBC的同時(shí)診斷漿細(xì)胞病，其余5例患者均為PBC之后診斷漿細(xì)胞病，中位時(shí)間14個(gè)月(范圍12～48個(gè)月)。4例為單純PBC患者，2例同時(shí)存在其他結(jié)締組織病(原發(fā)干燥綜合征及混合結(jié)締組織病各1例)(表1)。

PBC臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

主要臨床表現(xiàn)有腹脹(3例)、皮膚瘙癢(2例)、皮膚黃染(2例)、乏力(1例)，2例患者無明顯癥狀，為常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常。3例患者有肝功能失代償(3例有門脈高壓、食管胃底靜脈曲張、脾大，2例有腹水)。ALP中位215 U/L(IQR155～386 U/L)，GGT中位221 U/L(IQR175～707 U/L)，血漿白蛋白(37±5)g/L，總膽紅素(31.8±17.9)μmol/L，紅細(xì)胞沉降率(63±36)mm/1 h，超敏C反應(yīng)蛋白(2.32±1.41)mg/L。3例患者IgM升高(正常范圍0.40～2.30 g/L)，1例患者IgG升高(正常范圍7.00～17.00 g/L)，2例患者IgA升高(正常范圍0.70～4.00 g/L)。5例患者AMA陽性，1例AMA陰性患者肝臟穿刺病理符合PBC。2例患者抗著絲點(diǎn)抗體(anti-centromere antibody，ACA)陽性。

漿細(xì)胞病相關(guān)臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

3例患者為MM(病例6骨髓涂片見圖1)，2例患者為意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(mon-oclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)，1例患者為巨球蛋白血癥。3例患者有貧血，3例患者有骨破壞，其中1例患者有骨痛、病理性骨折，未出現(xiàn)高鈣血癥、腎功能不全等。6例患者血清蛋白電泳提示M蛋白中位13.8 g/L(范圍6.0～22.1 g/L)，血免疫固定電泳提示IgG λ 2例，IgG κ 1例，IgA λ 2例，IgM κ 1例，與免疫球蛋白定量檢測(cè)中升高的Ig種類一致。

表1　本研究6例患者臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 1　Clinical features and laboratory findings of the 6 patients enrolled in this study

&：肝臟穿刺病理診斷；PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎/肝硬化；CTDs：結(jié)締組織??；ALP：堿性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；AMA：抗線粒體抗體；ACA：抗著絲點(diǎn)抗體；IgG：免疫球蛋白G；IgA：免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M；pSS：原發(fā)干燥綜合征；MM：多發(fā)性骨髓瘤；MGUS：意義未明的單克隆丙種球蛋白?。籙DCA：熊去氧膽酸；MMF：?jiǎn)崽纣溈挤吁?/p>

圖1原發(fā)性膽汁性膽管炎并發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者(病例6)骨髓穿刺結(jié)果(G染色 ×200)

Fig1Results of bone marrow puncture of the patient (case 6) with primary biliary cholangitis complicated with multiple myeloma(G dyeing ×200)

治療及結(jié)局

對(duì)于PBC，所有患者均接受熊去氧膽酸治療(15 mg/kg)，其中1例并發(fā)混合結(jié)締組織病患者同時(shí)加用潑尼松及嗎替麥考酚酯治療。對(duì)漿細(xì)胞病，3例MM患者，1例因肝功能失代償，不能耐受針對(duì)MM的化療，加用潑尼松治療；1例為新診斷患者，轉(zhuǎn)至血液科繼續(xù)診治；另1例患者失訪。2例MGUS患者定期監(jiān)測(cè)Ig、血清蛋白電泳等相關(guān)指標(biāo)，1例穩(wěn)定，1例死亡。1例巨球蛋白血癥患者加用沙利度胺治療，病情穩(wěn)定(最后一次隨訪時(shí)間2016年9月)。

討　　論

目前國(guó)際上關(guān)于PBC并發(fā)漿細(xì)胞病僅為病例報(bào)道，本研究總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院近14年診斷PBC并發(fā)漿細(xì)胞病的住院患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)。

漿細(xì)胞病是一組克隆性漿細(xì)胞或漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞增生性疾病，血清和(或)尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白(monoclonal protein，M蛋白)。本組疾病包括MM、MGUS、漿細(xì)胞瘤、免疫球蛋白沉積病(包括原發(fā)性淀粉樣變性及系統(tǒng)性輕鏈和重鏈沉積病)、POEMS綜合征、Waldenstrom巨球蛋白血癥以及重鏈病，其中以MGUS最常見，其次為MM[3]。與本研究中漿細(xì)胞病類型分布基本一致。

通過PubMed及萬方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，共檢索到6例PBC并發(fā)漿細(xì)胞病患者[7- 12]，均為國(guó)外報(bào)道。其中男性4例，女性2例，平均年齡(62±7)歲。6例患者漿細(xì)胞病類型均為MM，IgG κ型3例，IgG λ型2例，IgA κ型1例，且均與PBC同時(shí)診斷。4例患者接受針對(duì)MM化療，2例好轉(zhuǎn)(肝功能好轉(zhuǎn)、免疫球蛋白及M蛋白水平均下降)，1例進(jìn)展，1例無明顯變化；1例患者拒絕治療，隨訪1年后死亡；1例患者無隨訪信息(表2)。部分患者由于PBC肝功能失代償，不能耐受針對(duì)MM的化療，可能會(huì)影響患者預(yù)后，但由于本研究及文獻(xiàn)報(bào)道病例數(shù)均較少，PBC并發(fā)漿細(xì)胞病患者的預(yù)后仍有待更大樣本、更長(zhǎng)時(shí)間隨訪證實(shí)。

本研究中患者平均年齡(62±10)歲，與文獻(xiàn)所報(bào)道的6例患者平均年齡[(62±7)歲]相似，提示在該年齡組患者應(yīng)更警惕漿細(xì)胞病的發(fā)生。本研究多數(shù)患者為PBC之后診斷漿細(xì)胞病，僅1例患者為兩者同時(shí)診斷，而文獻(xiàn)報(bào)道所有患者均為同時(shí)診斷，因兩組病例數(shù)均較少，有待更大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。文獻(xiàn)報(bào)道中MM以IgG κ型多見，其次為IgG λ型和IgA κ型，本研究MM患者則以IgG λ型為主，其次為IgA λ。普通人群MM前三位為IgG型、IgA型和輕鏈型，占所有MM的95%以上[4]，與PBC患者中MM一致。

表2　原發(fā)性膽汁性膽管炎/肝硬化并發(fā)漿細(xì)胞病患者特征文獻(xiàn)復(fù)習(xí)Table 2　Literature review of the features of patients with primary biliary cholangitis/cirrhosis and plasma cell dyscrasia

NA:無數(shù)據(jù)

有研究報(bào)道自身免疫性疾病患者惡性淋巴增殖性疾病發(fā)生率增加，尤其在干燥綜合征患者中[13]，PBC患者中也有關(guān)于淋巴瘤的報(bào)道[14]，而關(guān)于漿細(xì)胞病的報(bào)道較少。兩者在發(fā)病機(jī)制上是否存在聯(lián)系，有研究認(rèn)為，PBC患者長(zhǎng)期存在的多克隆高球蛋白血癥可能會(huì)導(dǎo)致免疫功能異常，如肝臟對(duì)抗原的清除缺陷，抑制及輔助T細(xì)胞之間免疫失衡和B細(xì)胞的持續(xù)活化，上述免疫系統(tǒng)的改變及免疫監(jiān)視受損，導(dǎo)致對(duì)新生腫瘤細(xì)胞的清除及對(duì)其生長(zhǎng)的抑制減弱。此外，遺傳背景也可能對(duì)淋巴增殖性疾病有促進(jìn)作用[9,12,15]。白細(xì)胞介素- 6是一種B細(xì)胞及雜交瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子，在PBC患者膽管中增加[16]，而白細(xì)胞介素- 6在MM中是最重要的增殖和生存因子[17]，因此可能促進(jìn)了PBC患者中MM的發(fā)生。

總之，PBC患者可出現(xiàn)漿細(xì)胞病，以MM、MGUS多見，患者多在PBC之后診斷漿細(xì)胞病(中位時(shí)間14個(gè)月)，M蛋白可為各種類型，如IgG κ、IgG λ、IgA λ及IgM κ。對(duì)于初診及其隨訪PBC患者，臨床醫(yī)師應(yīng)注意監(jiān)測(cè)Ig水平、血清蛋白電泳及免疫固定電泳或尿免疫固定電泳，警惕漿細(xì)胞病的發(fā)生。

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