江 波，陶利軍

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，呼和浩特 010050)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指術(shù)前無(wú)精神異常的患者在手術(shù)麻醉后數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)的大腦功能活動(dòng)紊亂，是老年患者術(shù)后常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，具體表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、記憶受損、注意力不集中、焦慮、語(yǔ)言理解能力和社交能力降低[1]，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，少數(shù)可發(fā)展為永久性損害，甚至癡呆。POCD不僅會(huì)增加住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用，還會(huì)導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)延遲、并發(fā)癥增多，嚴(yán)重者甚至?xí)＜吧踩玔2,3]。隨著社會(huì)老齡化和醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，>60歲患者接受手術(shù)麻醉的比例日益增加，POCD已成為一個(gè)備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。本文將對(duì)近年來(lái)與老年患者POCD相關(guān)的麻醉因素作一綜述。

1 手術(shù)類型與麻醉時(shí)間

手術(shù)類型與POCD的發(fā)生有直接關(guān)系，不同的手術(shù)類型和麻醉持續(xù)時(shí)間會(huì)對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能造成程度不等的損害。手術(shù)侵襲程度不同對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響也不同，侵襲程度越大，患者越容易出現(xiàn)認(rèn)知及生活方面的障礙。手術(shù)誘發(fā)的炎癥因子表達(dá)也會(huì)間接影響認(rèn)知功能。此外，長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)麻醉、長(zhǎng)時(shí)間停留在重癥監(jiān)護(hù)病房和較長(zhǎng)的機(jī)械通氣時(shí)間都是POCD的危險(xiǎn)因素，應(yīng)予以高度重視。

2 麻醉方式

越來(lái)越多的研究表明， 麻醉方法的選擇與老年患者POCD的發(fā)生之間并無(wú)明顯相關(guān)性，硬膜外麻醉與全身麻醉對(duì)老年患者術(shù)后近期(1周)和術(shù)后遠(yuǎn)期(6個(gè)月)的POCD發(fā)生率均無(wú)明顯差異。在頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中發(fā)現(xiàn)[4]，全麻后POCD的發(fā)生率并不高于局麻，術(shù)后短期認(rèn)知功能障礙僅僅是全麻的不良反應(yīng)，故不應(yīng)該認(rèn)為局麻優(yōu)于全麻。然而，也有研究顯示[5]，在非心臟手術(shù)中，與局部麻醉相比，全身麻醉雖不增加老年患者長(zhǎng)期(術(shù)后3個(gè)月)POCD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)增加老年患者早期(術(shù)后1周)POCD的風(fēng)險(xiǎn)。因此，該研究表明只要條件允許，應(yīng)對(duì)易發(fā)生POCD的高危人群盡量局部麻醉。目前，麻醉方式與POCD的關(guān)系尚存爭(zhēng)議。

3 麻醉藥物

3.1 麻醉前用藥

抗膽堿能藥物(如阿托品、東莨菪堿)有致遺忘作用，其中東莨菪堿的致遺忘作用最強(qiáng)，阿托品次之。林蕾等[6]發(fā)現(xiàn)戊乙奎醚對(duì)新生大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和海馬區(qū)的突觸表達(dá)無(wú)影響，而聯(lián)合使用氯胺酮可明顯抑制新生大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和海馬區(qū)的突觸表達(dá)，但隨著大腦發(fā)育和后期培訓(xùn)，這種能力可恢復(fù)正常。提示應(yīng)選擇合適的術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物，尤其對(duì)于易發(fā)生POCD的高危人群[7]。

3.2 吸入麻醉藥

3.2.1 七氟醚 老年患者在七氟醚麻醉下行全膝或全髖關(guān)節(jié)置換后僅有短時(shí)間認(rèn)知障礙，其對(duì)認(rèn)知功能的長(zhǎng)期影響仍需進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素生長(zhǎng)因子(insulin growth factor，IGF)與認(rèn)知功能關(guān)系密切，老年人海馬區(qū)IGF-Ⅰ水平下降可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。高濃度的七氟醚在短時(shí)間內(nèi)可降低老年大鼠認(rèn)知功能，可能與海馬區(qū)IGF-Ⅰ含量降低有關(guān)，內(nèi)源性IGF-Ⅰ的表達(dá)減少在老年大鼠認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要作用。吸入高濃度七氟醚較吸入低濃度七氟醚更易引起POCD，血清同型半胱氨酸濃度與七氟醚的吸入濃度存在相關(guān)性。老年患者在吸入麻醉和全憑靜脈麻醉術(shù)后均可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，但全憑靜脈麻醉較吸入麻醉恢復(fù)更快，吸入麻醉中七氟醚較異氟醚恢復(fù)更快。Delphin等[8]對(duì)101例行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的老年患者研究發(fā)現(xiàn)，七氟醚和異氟醚吸入麻醉均可導(dǎo)致POCD，但是七氟醚對(duì)認(rèn)知功能的損害相對(duì)較輕。

3.2.2 異氟醚 異氟醚吸入麻醉可使老年人的突觸數(shù)量明顯減少。采用異氟醚吸入麻醉成年大鼠(6月齡)，第2天測(cè)試發(fā)現(xiàn)其可損傷新記憶獲取。膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，吸入麻醉藥可明顯抑制中樞神經(jīng)末梢對(duì)乙酰膽堿的攝取，大多數(shù)麻醉藥與煙堿乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor，nAchR)和毒蕈堿性乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptor，mAchR)有關(guān)。在認(rèn)知功能方面，nAchR有著十分重要的作用。老年大鼠在吸入1.2%異氟醚5 h后，其海馬區(qū)的nAchR表達(dá)顯著下降。老年大鼠(20個(gè)月齡)接受異氟醚麻醉后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，而且這種認(rèn)知功能障礙可持續(xù)1個(gè)月以上；但接受相同處理的青年鼠術(shù)后48 h沒(méi)有發(fā)生認(rèn)知功能障礙。新生小鼠中，吸入均等劑量的異氟醚、地氟醚及七氟醚均會(huì)增加細(xì)胞的神經(jīng)毒性[9]。Zou等[10]發(fā)現(xiàn)，異氟醚可使恒河猴神經(jīng)元調(diào)亡，導(dǎo)致POCD發(fā)生。也有報(bào)道稱異氟醚可致大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降，但不是長(zhǎng)期的影響，利多卡因可緩解相應(yīng)癥狀[11]。

3.2.3 地氟醚 通過(guò)蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)短期使用地氟醚能夠較長(zhǎng)時(shí)間改變大鼠腦細(xì)胞內(nèi)的部分蛋白質(zhì)表達(dá)，且部分蛋白與神經(jīng)遞質(zhì)受體的內(nèi)吞有關(guān)。地氟醚吸入全麻后，大鼠腦中蛋白質(zhì)表達(dá)的變化可持續(xù)72 h，提示其可能對(duì)人中樞神經(jīng)元蛋白質(zhì)的表達(dá)也有長(zhǎng)時(shí)間影響。與異氟醚相比，地氟醚降低了老年患者POCD的發(fā)生率[12]。

3.2.4 氙氣 谷氨酸是腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，正常條件下，谷氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體在學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[13]，氙氣主要通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDA受體和乙酰膽堿受體而產(chǎn)生麻醉作用，并具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明[14]，氙氣預(yù)處理可預(yù)防小鼠異氟醚麻醉后的早期記憶衰退，這與降低血漿白介素-1B水平和上調(diào)海馬的熱休克蛋白72(heat shock protein 72，Hsp 72)有關(guān)。Hocker等[15]對(duì)101例行腹部手術(shù)的患者研究發(fā)現(xiàn)，氙氣與POCD的發(fā)生無(wú)相關(guān)性。

3.3 靜脈麻醉藥

3.3.1 氯胺酮 有報(bào)道稱小劑量氯胺酮能減輕心臟手術(shù)后POCD的發(fā)生[16]，原因可能是小劑量氯胺酮抑制了炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒作用，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用，降低了POCD發(fā)生率。而Paule等[17]發(fā)現(xiàn)氯胺酮麻醉獼猴24 h，可致獼猴圍產(chǎn)期神經(jīng)細(xì)胞顯著凋亡，可見(jiàn)在腦部發(fā)育的敏感時(shí)期，氯胺酮可使靈長(zhǎng)類動(dòng)物的腦功能處于較長(zhǎng)時(shí)間的抑制狀態(tài)?？梢钥闯鲮o脈麻醉藥的劑量及腦部發(fā)育情況與POCD緊密相關(guān)。

3.3.3 芬太尼與瑞芬太尼 臨床上，小劑量(10 μg/kg)與大劑量 (50 μg/kg)芬太尼對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能影響并無(wú)差別。也有研究稱大劑量芬太尼對(duì)術(shù)后3個(gè)月及12個(gè)月的POCD發(fā)生率無(wú)相關(guān)性，而小劑量的芬太尼可能與術(shù)后1周的POCD相關(guān)。將芬太尼與瑞芬太尼對(duì)老年患者POCD的影響進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩者均會(huì)引發(fā)POCD，但瑞芬太尼對(duì)老年患者認(rèn)知功能恢復(fù)的影響明顯優(yōu)于芬太尼。

3.3.4 丙泊酚 神經(jīng)元對(duì)自身的修飾以及形成突觸連接的能力與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，其中突觸后致密物(postsynaptic densities，PSD)變化是其最關(guān)鍵的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。連續(xù)多次腹腔內(nèi)注射丙泊酚，可使大鼠海馬PSD逐漸變薄、突觸活性區(qū)長(zhǎng)度縮短、空間學(xué)習(xí)記憶受到損害。然而，有報(bào)道稱，丙泊酚引發(fā)老年患者POCD的發(fā)生率較低、程度較輕、持續(xù)時(shí)間較短且恢復(fù)較快。同樣有研究指出丙泊酚能有效抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能影響小，亦可通過(guò)抑制術(shù)后早期促炎性細(xì)胞因子釋放而促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子分泌，對(duì)老年患者的記憶產(chǎn)生一定的改善作用，是老年患者全麻用藥較為理想的選擇。

4 麻醉深度

麻醉深度與POCD關(guān)系密切：麻醉深度過(guò)淺會(huì)影響患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)、增加術(shù)中知曉發(fā)生率，也會(huì)給患者術(shù)后精神帶來(lái)打擊；麻醉深度過(guò)深會(huì)增加患者費(fèi)用，同時(shí)也可能影響患者術(shù)中生命體征平穩(wěn)甚至是遠(yuǎn)期生存率。研究發(fā)現(xiàn)麻醉深度與術(shù)后1年P(guān)OCD的發(fā)生率有顯著相關(guān)性[18]。圍術(shù)期進(jìn)行腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)監(jiān)測(cè)能夠指導(dǎo)術(shù)中麻醉藥物使用，避免麻醉深度過(guò)深或過(guò)淺。隨著麻醉深度檢測(cè)設(shè)備的不斷完善，可明顯降低POCD的發(fā)生率[19]，同時(shí)將BIS應(yīng)用于臨床工作中，也方便進(jìn)一步研究麻醉深度與老年患者POCD的關(guān)系。

炎癥是患者POCD發(fā)生的重要機(jī)制之一，POCD患者體內(nèi)各類炎癥因子水平較一般患者高[20]。S100β可以影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化，并對(duì)學(xué)習(xí)記憶和維持鈣穩(wěn)態(tài)有一定作用，是神經(jīng)系統(tǒng)損傷的生化標(biāo)志物，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)，血清中S100β水平增加，因此患者血清中S100β水平一定程度上可以反映中樞神經(jīng)損傷程度和預(yù)后[21,22]。研究表明[23]，全身麻醉過(guò)程中維持BIS值在35～45的深麻醉狀態(tài)可降低患者全身炎癥反應(yīng)及血清S100β水平，減少老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的損傷。同樣，An等[24]也發(fā)現(xiàn)較深的麻醉深度可顯著減少早期POCD的發(fā)生率(P<0.05)。

5 術(shù)后鎮(zhèn)痛

術(shù)后疼痛可能是老年患者POCD的誘發(fā)因素之一，老年非心臟手術(shù)后出現(xiàn)POCD的患者與沒(méi)有出現(xiàn)POCD的患者比較可能表現(xiàn)出更加強(qiáng)烈的疼痛。術(shù)后鎮(zhèn)痛可以降低POCD的發(fā)生率，同時(shí)術(shù)后鎮(zhèn)痛方法與POCD有顯著相關(guān)性。相對(duì)于靜脈應(yīng)用自控鎮(zhèn)痛泵，術(shù)后口服鎮(zhèn)痛藥物的患者發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)性更低。研究發(fā)現(xiàn)[25]，靜脈注射瑞芬太尼和硬膜外注射羅哌卡因的早期POCD發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，使用帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛可以增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，有效抑制應(yīng)激反應(yīng)，從而降低老年患者POCD的發(fā)生率[26]。

阿片類藥物在術(shù)后鎮(zhèn)痛中發(fā)揮著重要作用，但其被證實(shí)會(huì)擾亂睡眠結(jié)構(gòu)。睡眠的惡化引起痛覺(jué)過(guò)敏，疼痛進(jìn)一步惡化睡眠，從而增加對(duì)阿片類藥物的需求，形成一個(gè)惡性循環(huán)。使用阿片類藥物后，腺苷和乙酰膽堿水平降低，尤其對(duì)于老年人。腺苷減少會(huì)破壞睡眠結(jié)構(gòu)影響睡眠，乙酰膽堿的消耗與術(shù)后譫妄和老年癡呆癥的發(fā)展有關(guān)聯(lián)。隨著社會(huì)對(duì)無(wú)痛的需求，術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用會(huì)更加廣泛，合理的術(shù)后鎮(zhèn)痛和改善術(shù)后睡眠可能會(huì)減少POCD的發(fā)生，同時(shí)應(yīng)努力研究有效的多模式非阿片類術(shù)后鎮(zhèn)痛。

6 小 結(jié)

隨著老年患者手術(shù)麻醉量的增加，如何在滿足老年患者手術(shù)麻醉的前提下降低POCD的發(fā)生率，已成為麻醉管理亟待解決的難題。POCD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，麻醉因素與老年患者POCD的發(fā)生有很大的相關(guān)性。麻醉醫(yī)師可對(duì)高危人群進(jìn)行簡(jiǎn)單的篩查和神經(jīng)心理測(cè)試，以了解患者術(shù)前的認(rèn)知功能狀況，并告知患者及家屬術(shù)后可能出現(xiàn)的認(rèn)知功能改變，在圍麻醉期加以適當(dāng)?shù)母深A(yù)和處理。對(duì)可能發(fā)生POCD的高危人群，制定合理的麻醉方案，選擇相對(duì)安全的麻醉方法和藥物，并運(yùn)用多模式的非阿片類藥物進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，從而把POCD的發(fā)生率降到最低，以提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。

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