黃歡，趙鋼

我國是缺血性卒中的高發(fā)地區(qū)，據(jù)統(tǒng)計(jì)缺血性卒中已經(jīng)成為我國人口的首位死因且以每年8.7%的速率增長[1]。如何預(yù)防缺血性卒中，降低高危人群的風(fēng)險刻不容緩。

近年來研究顯示，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）已被認(rèn)為是缺血性卒中的獨(dú)立危險因素之一[2]，而且HHcy患者中還存在葉酸缺乏的現(xiàn)象，其發(fā)生率為7.87%～10.18%[3]，已有多項(xiàng)研究證明，補(bǔ)充葉酸可以有效降低血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平[4-7]。那么是否可以通過補(bǔ)充葉酸預(yù)防缺血性卒中的風(fēng)險，這已經(jīng)成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問題。本文對葉酸與缺血性卒中關(guān)系的研究情況以及補(bǔ)充葉酸方式的研究進(jìn)行綜述。

1 葉酸降低缺血性卒中風(fēng)險的依據(jù)

葉酸在體內(nèi)必須經(jīng)肝臟代謝為具有活性的四氫葉酸（tetrahydrofolate，THF）才能參與細(xì)胞增殖與多種物質(zhì)代謝。Hcy的代謝過程需要葉酸的參與。在體內(nèi)，Hcy代謝有兩條途徑[8]：一條途徑是在蛋氨酸合酶及VitB12為輔酶的催化作用下，生成蛋氨酸。這個過程必須有N5-四氫葉酸作為甲基供體，N5-四氫葉酸是由THF在體內(nèi)轉(zhuǎn)變N5，N10-亞甲基四氫葉酸進(jìn)一步在亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）的催化下生成。另一條途徑是和絲氨酸在β-胱硫醚合酶及VitB6輔酶催化下生成胱硫醚進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為半胱氨酸和α-酮丁酸。兩條途徑中的任何一種物質(zhì)或是酶缺乏，都會導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致HHcy。因此無論是葉酸缺乏，還是MTHFR活性降低都會導(dǎo)致HHcy。

血漿Hcy主要通過促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖遷移、減弱內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的一氧化氮依賴的血管擴(kuò)張作用、促進(jìn)血小板的黏附和聚集等機(jī)制促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生[9-10]。此外，日本的一項(xiàng)研究表明，無論血漿中Hcy水平如何，低葉酸水平都可能是致動脈粥樣硬化影響因子之一，補(bǔ)充葉酸有可能提高血管內(nèi)皮功能[11]。因此補(bǔ)充葉酸在理論上可以降低缺血性卒中的風(fēng)險。

研究還發(fā)現(xiàn)MTHFR的基因多態(tài)性是影響血漿Hcy濃度的重要因素，Summers等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677TT型個體Hcy水平顯著高于CC型個體，而另一項(xiàng)研究顯示MTHFR C677TT型個體葉酸水平低于CC型個體[13]。而且MTHFR基因型不同的個體補(bǔ)服葉酸的效果不同：TT型個體較CC和CT型個體血漿葉酸水平更高，血漿Hcy下降更明顯（P＜0.001）[14-15]。MTHFR C677基因突變在全球范圍內(nèi)都有較高的頻率，如在英國其突變頻率為18.6%，美洲32.2%，亞洲20.8%等，在中國香港地區(qū)其突變頻率為33%，高于一般地區(qū)[16]。

2 補(bǔ)充葉酸在卒中一級預(yù)防中的作用

2014年的美國心臟學(xué)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學(xué)會（American Stroke Association，ASA）缺血性卒中一級預(yù)防指南[17]認(rèn)為HHcy的患者應(yīng)用復(fù)合性維生素如葉酸、維生素B12、維生素B6可能有預(yù)防卒中的作用，但是療效還不肯定（Ⅱb級推薦；B級證據(jù)）。2015年我國卒中一級預(yù)防指南[18]指出高血壓病伴有HHcy的患者，在治療高血壓的同時加用葉酸可能會減少首次卒中發(fā)生的風(fēng)險（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

雖然指南尚無肯定推薦補(bǔ)充葉酸用于缺血性卒中的一級預(yù)防，但已有大量研究證實(shí)葉酸對缺血性卒中的一級預(yù)防作用。2007、2012、2013年的薈萃分析結(jié)果均表明，補(bǔ)充B族維生素（含葉酸）對缺血性卒中的一級預(yù)防有顯著的保護(hù)作用[6，19-20]。2007年的一項(xiàng)薈萃分析顯示補(bǔ)充葉酸可以顯著降低卒中的風(fēng)險達(dá)18%[相對危險（relative risk，RR）0.82，95%可信區(qū)間（con fi dence interval，CI）0.68～1.00，P＝0.045]，進(jìn)一步分層分析，沒有強(qiáng)化葉酸食品者（RR0.75，95%CI0.62～0.91，P＝0.003）、無卒中病史者（RR0.75，95%CI0.62～0.90，P＝0.002）效果更明顯[19]。但2014年的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果卻出現(xiàn)了相反的結(jié)果，補(bǔ)充B族維生素并未減少卒中的發(fā)生（RR0.94，95%CI0.85～1.03，P=0.18）[21]。

目前，最新的由霍勇教授團(tuán)隊(duì)等[22]開展的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，即中國卒中一級預(yù)防研究（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）為葉酸預(yù)防卒中的發(fā)生提供了新的證據(jù)，該研究共納入20 702例無卒中和心肌梗死病史的成年高血壓患者，根據(jù)MTHFR C677T基因型不同分層后（兩組排除基因型干擾）分為兩組：治療組給予固定復(fù)方制劑馬來酸依那普利葉酸片，對照組給予依那普利，結(jié)果表明補(bǔ)充葉酸可以顯著降低21%的首次卒中風(fēng)險，并且認(rèn)為即使是單純補(bǔ)充葉酸，也有利于減少卒中乃至心血管疾病的發(fā)生率。

3 補(bǔ)充葉酸在卒中二級預(yù)防中的作用

2014年AHA/ASA卒中二級預(yù)防指南[23]推薦在存在輕至中度HHcy的近期缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者中，補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12能安全地降低Hcy的水平，但并未證實(shí)能預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（Ⅲ級推薦；B級證據(jù)）。目前我國缺血性腦卒中和TIA發(fā)作二級預(yù)防指南[24]中也提到：對近期發(fā)生缺血性卒中或TIA且血Hcy輕度至中度增高的患者，補(bǔ)充葉酸、維生素B6及維生素B12可降低Hcy水平，但尚無足夠證據(jù)支持降低Hcy水平能夠減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

在臨床研究中，關(guān)于補(bǔ)充葉酸在卒中二級預(yù)防中的作用還存在很大的爭議。維生素預(yù)防卒中（VITAmins TO Prevent Stroke，VITATOPS）實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，日常聯(lián)用葉酸（2 mg），維生素B6，維生素B12治療近期（7個月之內(nèi)）有卒中或TIA的患者是安全的，但是與安慰劑相比在降低主要血管事件方面無顯著性差異（RR0.91，95%CI0.82～1.00，P=0.05）[25]。另有研究顯示，補(bǔ)充葉酸（2.5 mg）聯(lián)合維生素B6、維生素B12可以降低血漿Hcy濃度，但與安慰劑相比，在心肌梗死、卒中及其他血管事件死亡結(jié)局方面差異無顯著性[26-27]。

然而，也有一些臨床研究表明，補(bǔ)充葉酸對卒中的復(fù)發(fā)有預(yù)防價值。如張芬等[28]研究表明，葉酸與維生素聯(lián)合使用，能夠有效改善卒中患者的預(yù)后，降低復(fù)發(fā)率。此外，在對VITATOPS實(shí)驗(yàn)的卒中病因亞組的分析中表明，給予維生素B治療降低了患有腔隙性腦梗死患者血管事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險[25]。另一項(xiàng)對VITATOPS的事后比較分析發(fā)現(xiàn)，起初服用抗血小板藥物的受試者，與安慰劑組對比，給予維生素B治療沒有有效性[風(fēng)險比（hazard ratio,HR）0.94，95%CI0.83～1.07]；相反的在沒有服用抗血小板藥物的受試者中，與安慰劑組對比，給予維生素B治療對主要血管事件的預(yù)防作用是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的（HR0.76，95%CI0.60～0.96），表明沒有服用抗血小板的個體可以從中獲益[29]。

目前值得期待的是中國陜西省的一項(xiàng)臨床研究，該研究計(jì)劃對患有HHcy且食物中無葉酸增強(qiáng)史的患者開展卒中的二級預(yù)防[30]。該研究在中國北方進(jìn)行，由于該地區(qū)人群有很高的Hcy發(fā)病率，MTHFRTT型比重大，沒有葉酸補(bǔ)充史，可能會為葉酸對卒中的二級預(yù)防提供更多證據(jù)，值得我們關(guān)注。

綜上所述，補(bǔ)充葉酸對卒中的一級預(yù)防效果雖然沒有得到指南的推薦，但已經(jīng)有較有力的研究支持，且在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面仍然存在爭議，原因可能與研究人群是否存在高葉酸攝入，卒中病因的差異，基礎(chǔ)疾病的不同，基線Hcy的水平等有關(guān)，因此，對于葉酸的卒中二級預(yù)防作用仍需大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。

4 補(bǔ)充葉酸的劑量和方式

一項(xiàng)薈萃分析顯示，最大限度降低Hcy水平的葉酸最小劑量為每天0.8 mg，并且其療效與每天2.0 mg和5.0 mg差異均無顯著性，另外，葉酸聯(lián)合維生素B12比單獨(dú)服用葉酸降低Hcy效果要好[31]。另有薈萃分析結(jié)果認(rèn)為，每天服用0.4～0.8 mg葉酸比更大劑量更適合預(yù)防卒中[32]。

葉酸是水溶性的維生素，日常生活中從食物攝取一般不會有風(fēng)險[33]，偶爾可見面部血管性水腫、蕁麻疹、惡心、腹瀉等過敏反應(yīng)[34-36]，但對于葉酸過敏的發(fā)生機(jī)制尚不清楚[34]。過多的服用葉酸并不總是安全的，有時反而對健康有害，如血液中葉酸濃度高（＞400 μg）可能會降低自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性[37]。在老年人中，高葉酸水平（＞59 nmol/L）和低維生素B12的狀態(tài)可能與認(rèn)知障礙和貧血風(fēng)險增加有關(guān)[38]。對孕婦來說，高葉酸攝入會增加胎兒胰島素抵抗和肥胖的風(fēng)險[39]；亦會影響鋅的吸收，從而導(dǎo)致胎兒鋅缺乏，使胎兒出現(xiàn)生長發(fā)育障礙、后天性發(fā)育不良及智力損傷等問題[40]。因此，補(bǔ)充葉酸的量不宜過多，仍需更多的研究來證實(shí)高葉酸量的界定值和其療效的好壞[41]。

目前，對于補(bǔ)充葉酸的時間尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)。有Meta分析認(rèn)為，補(bǔ)充葉酸治療3年以上，Hcy水平可降低20%以上，無或部分葉酸強(qiáng)化，無卒中病史者在補(bǔ)充葉酸預(yù)防卒中方面獲益更大[19]。此外，美國卒中二級預(yù)防指南中亦提到補(bǔ)充葉酸治療3年以上，Hcy水平可降低20%以上[23]。

天然葉酸有遇光、遇熱不穩(wěn)定，容易失去活性的特點(diǎn)，因此，食物中的葉酸吸收率低。日常生活中通過食物補(bǔ)充葉酸可能并不合適，通常臨床提倡小劑量補(bǔ)充合成葉酸。有研究顯示，固定復(fù)方制劑（如依那普利葉酸片）要比自由聯(lián)合方案（依那普利+葉酸片）具有更好的降壓、降低Hcy的作用[42]。

目前，在葉酸預(yù)防缺血性卒中及其影響因素方面已經(jīng)取得了一定成果，但其對卒中的預(yù)防作用尚需要更多的大規(guī)模臨床研究來證實(shí)。如果葉酸對卒中的一級預(yù)防和二級預(yù)防均有效，那么葉酸很可能在卒中預(yù)防方面成為可廣泛應(yīng)用的最經(jīng)濟(jì)的干預(yù)措施。

1 Zhao D，Liu J，Wang W，et al. Epidemiological transition of stroke in China：twenty-one-year observational study from the Sino-MONICA-Beijing Project[J]. Stroke，2008，39：1668-1674.

2 Ashjazadeh N，F(xiàn)athi M，Shariat A. Evaluation of homocysteine level as a risk factor among patients with ischemic stroke and its subtypes[J]. Iran J Med Sci，2013，38：233-239.

3 鄧穎芳，王麗麗，田萌萌，等. 高同型半胱氨酸(Hcy)血癥患者的葉酸缺乏與MTHFR、MTRR基因多態(tài)性情況分析[J]. 中國分子心臟病學(xué)雜志，2015，5：1463-1465.

4 李力. 高同型半胱氨酸血癥予小劑量葉酸治療療效觀察[J]. 今日健康，2015，14：167.

5 詹建梅，林海燕，王進(jìn)華，等. 不同劑量B族維生素對高同型半胱氨酸血癥腦梗死患者的二級預(yù)防作用[J]. 中華全科醫(yī)學(xué)，2014，6：917-919.

6 Ji Y，Tan S，Xu Y，et al. Vitamin B supplementation，homocysteine levels，and the risk of cerebrovascular disease：a meta-analysis[J]. Neurology，2013，81：1298-1307.

7 Hankey GJ，F(xiàn)ord AH，Yi Q，et al. Effect of B vitamins and lowering homocysteine on cognitive impairment in patients with previous stroke or transient ischemic attack：a prespeci fi ed secondary analysis of a randomized，placebo-controlled trial and metaanalysis[J]. Stroke，2013，44：2232-2239.

8 Selhub J. Homocysteine metabolism[J]. Annu Rev Nutr，1999，19：217-246.

9 Stuhlinger MC，Tsao PS，Hankey GJ，et al.Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway：role of asymmetric dimethylarginine[J].Circulation，2001，104：2569-2675.

10 Tsai JC，Perrella MA，Yoshizumi M，et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine：a link to atherosclerosis[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1994，91：6369-6373.

11 Imamura A，Murakami R，Takahashi R，et al. Low folate levels may be an atherogenic factor regardless of homocysteine levels in young healthy nonsmokers[J].Metabolism，2010，59：728-733.

12 Summers CM，Hammons AL，Mitchell LE，et al.In fl uence of the cystathionine beta-synthase 844 ins 68 and methylenetetrahydrofolate reductase 677C＞T polymorphisms on folate and homocysteine concentrations[J]. Eur J Hum Genet，2008，16：1010-1013.

13 Tsang BL，Devine OJ，Cordero AM，et al. Assessing the association between the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C＞T polymorphism and blood folate concentrations：a systematic review and metaanalysis of trials and observational studies[J]. Am J Clin Nutr，2015，101：1286-1294.

14 張爽，魯衍強(qiáng)，芮欣憶，等. 不同5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因型人群葉酸補(bǔ)服效果評價[J]. 天津醫(yī)藥，2013，7：628-631.

15 Crider KS，Zhu JH，Hao L，et al. MTHFR 677C-＞T genotype is associated with folate and homocysteine concentrations in a large，population-based，doubleblind trial of folic acid supplementation[J]. Am J Clin Nutr，2011，93：1365-1372.

16 Schneider JA，Rees DC，Liu YT，et al. Worldwide distribution of a common methylenetetrahydrofolate reductase mutation[J]. Am J Hum Genet，1998，62：1258-1260.

17 Meschia JF，Bushnell C，Boden-Albala B，et al.Guidelines for the primary prevention of stroke：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2014，45：3754-3832.

18 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會. 中國腦血管病一級預(yù)防指南2015[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48：629-643.

19 Wang X，Qin X，Demirtas H，et al. Ef fi cacy of folic acid supplementation in stroke prevention：a metaanalysis[J]. Lancet，2007，369：1876-1882.

20 Huang T，Chen Y，Yang B，et al. Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine，cardiovascular and all-cause mortality[J]. Clin Nutr，2012，31：448-454.

21 Zhang C，Wang ZY，Qin YY，et al. Association between B vitamins supplementation and risk of cardiovascular outcomes：a cumulative meta-analysis of randomized controlled trials[J]. PLoS One，2014，9：e107060.

22 Huo Y，Li J，Qin X，et al. Ef fi cacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China：the CSPPT randomized clinical trial[J]. JAMA，2015，313：1325-1335.

23 Kernan WN，Ovbiagele B，Black HR，et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2014，45：2160-2236.

24 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組，中國缺血性腦卒中短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48：258-273.

25 VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS)trial：a randomised，double-blind，parallel，placebocontrolled trial[J]. Lancet Neurol，2010，9：855-865.

26 Shekelle P. Lowering homocysteine with folic acid and B vitamins did not prevent vascular events in vascular disease[J]. ACP J Club，2006，145：2.

27 Liakishev AA. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease[J]. Kardiologiia，2006，46：70.

28 張芬，劉素芝，沈雅雙，等. 葉酸聯(lián)合維生素對腦卒中二級預(yù)防的效果分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53：95-97.

29 Hankey GJ，Eikelboom JW，Yi Q，et al. Antiplatelet therapy and the effects of B vitamins in patients with previous stroke or transient ischaemic attack：a post-hoc subanalysis of VITATOPS，a randomised，placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol，2012，11：512-520.

30 Liu X，Shi M，Xia F，et al. The China Stroke Secondary Prevention Trial (CSSPT) protocol：a double-blinded，randomized，controlled trial of combined folic acid and B vitamins for secondary prevention of stroke[J]. Int J Stroke，2015，10：264-268.

31 Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Dosedependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine：a meta-analysis of the randomized trials[J]. Am J Clin Nutr，2005，82：806-812.

32 Huo Y，Qin X，Wang J，et al. Ef fi cacy of folic acid supplementation in stroke prevention：new insight from a meta-analysis[J]. Int J Clin Pract，2012，66：544-551.

33 Willers J，Heinemann M，Bitterlich N，et al. Vitamin intake from food supplements in a German cohort -- is there a risk of excessive intake?[J]. Int J Vitam Nutr Res，2014，84：152-162.

34 Schrijvers R，Chiriac AM，Demoly P. Allergy workup for suspected folic acid hypersensitivity[J]. J Investig Allergol Clin Immunol，2015，25：233-236.

35 Roy S，Roy M. A case of folic Acid allergy in pregnancy[J]. J Obstet Gynaecol India，2012，62：33-34.

36 Valdivieso R，Cevallos F，Caballero MT，et al. Chronic urticaria caused by folic acid[J]. Ann Allergy Asthma Immunol，2009，103：81-82.

37 Troen AM，Mitchel B，Sorensen B，et al.Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women[J]. J Nutr，2006，136：189-194.

38 Smith AD. Folic acid forti fi cation：the good，the bad，and the puzzle of vitamin B-12[J]. Am J Clin Nutr，2007，85：3-5.

39 Yajnik CS，Deshpande SS，Jackson AA，et al. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring：the Pune Maternal Nutrition Study[J]. Diabetologia，2008，51：29-38.

40 葉酸過量可致孕期婦女體內(nèi)缺鋅[J]. 中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版)，2011，3：280.

41 Smith AD，Kim YI，Refsum H. Is folic acid good for everyone?[J]. Am J Clin Nutr，2008，87：517-533.

42 孫寧玲，秦獻(xiàn)輝，李建平，等. 依那普利葉酸片固定復(fù)方與依那普利和葉酸自由聯(lián)合在H型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較[J]. 中國新藥雜志，2009，17：1635-1640.

【點(diǎn)睛】目前補(bǔ)充葉酸在降低同型半胱氨酸、卒中預(yù)防方面的研究結(jié)果尚存在爭議，但葉酸作為一種經(jīng)濟(jì)、安全的藥物，其在卒中預(yù)防方面的價值值得更多的研究探索。