劉丹丹 孫美珍

病毒性腦炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病中的常見病，臨床特點(diǎn)復(fù)雜多變，缺乏特異性，其中癲癇發(fā)作可以作為病毒性腦炎的首發(fā)癥狀或唯一癥狀，既可出現(xiàn)于病毒性腦炎急性期，亦可出現(xiàn)于后遺癥期，且多為難治性癲癇，預(yù)后不良，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明細(xì)胞因子既參與病毒性腦炎的發(fā)病過程，同時(shí)也參與癲癇發(fā)作的發(fā)病過程，其中白介素和腫瘤壞死因子與病毒性腦炎及癲癇發(fā)作之間的聯(lián)系備受關(guān)注。

細(xì)胞因子不但參與免疫調(diào)節(jié)，并能調(diào)節(jié)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能，以致影響神經(jīng)突觸的分泌功能、信號(hào)傳導(dǎo)功能及電傳導(dǎo)功能。細(xì)胞因子可涉及多種炎性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而形成一個(gè)炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，促進(jìn)癲癇發(fā)作，主要集中于顳葉、海馬、大腦皮層等部位。以下就從白細(xì)胞介素(interleukin, IL，如IL-1β、IL-6)及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)與病毒性腦炎后癲癇發(fā)作的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。

一、白細(xì)胞介素與病毒性腦炎后癲癇發(fā)作的關(guān)系

IL可由腦內(nèi)的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等合成和分泌，其中IL-1、IL-2、IL-6、IL-10等與癲癇發(fā)作密切相關(guān)。有國外學(xué)者通過對(duì)病毒感染的大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，除外病毒感染的作用外，免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)在病毒性腦炎伴癲癇發(fā)作中起重要作用[1]。以下分別介紹各類白細(xì)胞介素對(duì)病毒性腦炎后癲癇發(fā)作的影響。

1.IL-1β:國外有研究表明[2]，在病毒感染后，腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞通過自分泌及旁分泌分泌IL-1β，與對(duì)照組相比，IL-1β濃度水平顯著升高。IL-1β在病毒性腦炎后癲癇發(fā)作中的可能機(jī)制有：第一，IL-1β介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信息的傳導(dǎo)，提高神經(jīng)元的興奮性，主要通過兩條途徑即IL-1-G蛋白-Camp-PKA-NF-B,在癲癇發(fā)作早期，IL-1β與IL-1受體拮抗劑α(IL-1Rα)表達(dá)上調(diào)，通過上述細(xì)胞內(nèi)信息傳遞，調(diào)節(jié)海馬及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，誘發(fā)癲癇的發(fā)作[3,4]。第二，IL-1β可能通過炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)癲癇的發(fā)作[3]。第三，IL-1β可以通過減少減少γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)釋放，參與癲癇發(fā)作[5]。 第四，IL-1β可以通過促進(jìn)IL-1Rα的釋放，減少癲癇發(fā)作。在癲癇發(fā)作后早期大腦內(nèi)及外周IL-1β明顯增高，但腦內(nèi)可促進(jìn)IL-1Rα的釋放，進(jìn)而阻斷IL-1β持續(xù)升高，使癲癇發(fā)作次數(shù)減少[4,6,7]。

2.IL-2：目前國內(nèi)外對(duì)于IL-2在病毒性腦炎及癲癇發(fā)作中的作用研究甚少，部分研究主要與IL-1、IL-6及TNF同時(shí)測定。Tun等[8]研究中發(fā)現(xiàn)在病毒性腦炎急性期患者中，IL-2濃度水平升高，可能與病毒性腦炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。但是，有研究發(fā)現(xiàn)IL-2在癲癇發(fā)作中濃度水平高于對(duì)照組，并不能確定在癲癇患者中IL-2濃度水平升高與癲癇發(fā)作有關(guān)[9]。

3.IL-6：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，主要由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生。在臨床研究中，發(fā)現(xiàn)80例病毒性腦炎患兒急性期腦脊液中IL-6水平明顯高于健康患兒，提示IL-6可能與病毒性腦炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[10]。在癲癇患者發(fā)作后血清及腦脊液中IL-6水平顯著高于對(duì)照組。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)小鼠海馬部位的IL-6 過度表達(dá)可促進(jìn)該區(qū)星狀膠質(zhì)細(xì)胞增生，促進(jìn)癲癇發(fā)作[11]。同時(shí)，癲癇發(fā)作可促進(jìn)大腦膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，過量的IL-6 又可導(dǎo)致癲癇持續(xù)發(fā)作并反復(fù)出現(xiàn)[12]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-6過度表達(dá)與癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度有關(guān)，且在不同部位及癲癇發(fā)作類型中，IL-6的釋放形式也有差別，始于顳葉的癲癇患者IL-6分泌量明顯高于始于海馬硬化的患者，同時(shí)認(rèn)為IL-6 過度表達(dá)，可以提高大腦皮層神經(jīng)元的興奮性，參與癲癇發(fā)作[13]。

4.IL-10:在病毒性腦炎患兒腦脊液中IL-10水平明顯高于健康患兒，同時(shí)與病毒性腦炎疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[14]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi) IL-10可有多種功能：第一， IL-10可以參與癲癇發(fā)作，在難治性癲癇患者中長期的迷走神經(jīng)刺激，IL-10可誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生，從而促進(jìn)癲癇的發(fā)作[15]。第二，IL-10可以調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)， 通過拮抗IL-1、IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生，起到免疫抑制的作用[16]。同時(shí)在顳葉癲癇模型中miR-187對(duì)IL-10的免疫抑制起關(guān)鍵性作用[17]。第三，IL-10具有神經(jīng)保護(hù)作用，能減輕大腦損傷后傷害及抗熱性驚厥作用，并通過抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞死亡，減輕神經(jīng)元過度興奮損傷，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[18]。同時(shí)在大鼠海馬CA1區(qū)域短暫間歇低氧誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作時(shí)IL-10具有神經(jīng)保護(hù)作用。

二、腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，主要由膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，腫瘤壞死因子有多種亞型，其中腫瘤壞死因子中的α亞型(tumor necrosis factors-α,TNF-α)與癲癇發(fā)作的關(guān)系密切。在病毒性腦炎患兒中，腦脊液TNF-α水平顯著升高[20]。TNF-α在病毒性腦炎后癲癇發(fā)作的機(jī)制可能有：第一，TNF-α可以作為一種調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)平衡的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的含量，同時(shí)促進(jìn)N-甲基-D-天門冬氨酸受體的激活，使神經(jīng)元內(nèi) Ca2+升高，誘導(dǎo)神經(jīng)元興奮性增高[21,22]，亦可以促進(jìn)其他神經(jīng)調(diào)質(zhì)分泌的功能，如與IL-1、IL-6協(xié)同作用[23]。第二，TNF-α可以調(diào)節(jié)突觸的結(jié)構(gòu)，同時(shí)促進(jìn)異常放電部位神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，亦可以增加起源于丘腦或皮層的放電，影響神經(jīng)突觸和離子通道的活性，誘發(fā)癲癇的發(fā)作及癲癇持續(xù)放電[24,25]。

此外，TNF-α既可以促進(jìn)癲癇發(fā)作，也可抑制癲癇發(fā)作。Balosso及Yang 等[26,27]的研究發(fā)現(xiàn)TNF-α過度表達(dá)或者缺氧誘導(dǎo)因子-1α-2-甲氧雌二醇(hypoxia inducible factor subtype 1α-2-methoxyestradiol,HIF-1α2-MET)誘導(dǎo)TNF-α過度表達(dá)，可以促進(jìn)癲癇發(fā)作，但是在癲癇大鼠腦中注入HIF-1α2-MET及TNF-α拮抗劑可以誘導(dǎo)如頂葉皮層、杏仁核與海馬等特定區(qū)域高表達(dá)Caspase-3,而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，起到抑制癲癇發(fā)作的作用。由此可知 TNF-α對(duì)癲癇發(fā)作存在雙向的調(diào)節(jié)作用。

歸納以上可知，細(xì)胞因子在病毒性腦炎后癲癇發(fā)作中的作用有：①促進(jìn)大腦皮層、海馬等神經(jīng)元的興奮性，主要依靠增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，并同時(shí)減少抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，而誘發(fā)癲癇的發(fā)作。②通過炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使白細(xì)胞介素過度表達(dá)，誘發(fā)癲癇發(fā)作。③通過調(diào)節(jié)NMDA受體的活性，誘發(fā)癲癇發(fā)作。④可以作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，促進(jìn)癲癇發(fā)作。⑤可以通過影響神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)及離子通道活性，促進(jìn)癲癇發(fā)作。由上可知，細(xì)胞因子在病毒性腦炎后癲癇發(fā)作中起關(guān)鍵性作用，但機(jī)制未完全闡明，還需進(jìn)一步的相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究。