吳澤生 王弋 俞凡 陳方慧★

偏頭痛與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系

吳澤生 王弋 俞凡 陳方慧★

目的系統(tǒng)分析偏頭痛與相關(guān)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系。方法檢索中英文數(shù)據(jù)庫，收集相關(guān)的研究，提取資料、評價文獻(xiàn)質(zhì)量，使用stata11.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果本研究納入14篇非隨機(jī)對照研究（12篇隊(duì)列研究，1篇橫截面研究，1篇病例對照研究），合并結(jié)果顯示偏頭痛心肌梗死及心絞痛發(fā)生風(fēng)險具有相關(guān)性（P均＜0.05），且女性中此相關(guān)性增加，而在不同偏頭痛中，先兆偏頭痛較無先兆偏頭痛更能增加心肌梗死及心絞痛的發(fā)生風(fēng)險。但偏頭痛與冠脈重建、缺血性心臟病及其死亡率未見明顯相關(guān)性（P均＞0.05）。結(jié)論偏頭痛與心肌梗死及心絞痛發(fā)生風(fēng)險有相關(guān)性，且先兆偏頭痛明顯增高兩者的風(fēng)險。

偏頭痛 先兆偏頭痛 心血管疾病 Meta分析

偏頭痛（Migraine） 是一種具有多種神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的普遍的、慢性的、多因素機(jī)能紊亂綜合征[1]。生活中10%～20%人會在高強(qiáng)度的工作期間出現(xiàn)偏頭痛[2]，其通常會與部分心腦血管疾?。ㄈ毖孕呐K病、中風(fēng)）同時發(fā)生[3]。一些觀察性研究結(jié)果表明，偏頭痛及先兆偏頭痛與缺血性及出血性相關(guān)的中風(fēng)發(fā)生密切相關(guān)[4-5]。然而，Wayne等[6]的研究未發(fā)現(xiàn)偏頭痛與心血管疾病的發(fā)生有明顯相關(guān)性。鑒于此，作者通過納入大量文獻(xiàn)行Meta分析進(jìn)一步探討偏頭痛與相關(guān)心臟病的關(guān)系（缺血性心臟病、心絞痛、心肌梗死、冠脈重建）。

1 臨床資料

1.1 檢索方法 檢索截止至2016年1月發(fā)表的所有分析偏頭痛與相關(guān)心血管疾病發(fā)生的相關(guān)文獻(xiàn)。Embase、Pubmed、萬方、等電子數(shù)據(jù)庫均被檢索，并根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫使用不同的檢索詞，檢索詞有Migraine、migraine with aura、myocardial infarction、coronary revasculari-zation procedures、angina，ischaemic heart disease、偏頭痛、缺血性心臟病。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：分析偏頭痛與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險相關(guān)的已發(fā)表全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)無法從原文或作者中提取可用數(shù)據(jù)或者無全文。由兩個獨(dú)立評價員獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，決定是否納入。如意見不統(tǒng)一，由雙方討論決定。

1.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估 兩名評價員根據(jù)Cochrane評價員手冊對納入文獻(xiàn)采用Newcastle-Ottawa量表進(jìn)行質(zhì)量評價[7-8]，在此量表中除了“可比性”最高可獲得兩顆星外，符合其他7項(xiàng)指標(biāo)均可獲得一顆星，評價結(jié)果中所得到星越多表示文獻(xiàn)質(zhì)量越高[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 利用各文獻(xiàn)中校正的HR及95% CI（以校正最多混雜因素的結(jié)果為準(zhǔn)）進(jìn)行合并分析，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用I-square及Q檢驗(yàn)評估，若P＜0.05，則表明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)模型分析，否則使用固定模型。發(fā)表偏倚由漏斗圖及Egger's檢驗(yàn)去評估。所有統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)的處理均由Stata 11.0軟件來完成。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn) 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)35篇。閱讀題目和摘要，初篩出25篇偏頭痛與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險相關(guān)的文獻(xiàn)，逐步排除11篇文獻(xiàn)，最終14篇非隨機(jī)對照文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析（12篇隊(duì)列研究，1篇橫截面研究，1篇病例對照研究）。研究對象共690309人，偏頭痛患者241797人。其中1篇文獻(xiàn)研究對象僅為男性，兩篇研究對象僅為女性。12個隊(duì)列研究隨訪時間為2.4～25.9年，平均隨訪時間為10年。

2.2 Meta分析結(jié)果 （1）偏頭痛與心肌梗死：4項(xiàng)研究[9-12]發(fā)現(xiàn)偏頭痛可增加心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險，而[13-15]三項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)偏頭痛與心肌梗死具有相關(guān)性，因各研究間有明顯的異質(zhì)性（P＜0.05，I2=78.1%），遂采用隨機(jī)模型分析，合并分析后顯示偏頭痛是心肌梗死的危險因素，且具有統(tǒng)計學(xué)意義[HR 95CI% 1.33（1.08-1.64），P＜0.05]，Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚（bias P=0.91）。對性別進(jìn)行分層分析后顯示，偏頭痛在女性人群中可增加心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險[HR 95CI%1.68（1.39～2.01），P＜0.05]，而男性人群中偏頭痛并未發(fā)現(xiàn)與心肌梗死具有明顯相關(guān)性[HR 95CI%，1.48（0.89～2.44），P=0.13]。對偏頭痛類型進(jìn)行分層分析后顯示，先兆偏頭痛與心肌梗死的發(fā)生具有相關(guān)性，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[HR 95CI% 2.61（1.87～3.64），P＜0.05]，而無先兆偏頭痛與其未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性[HR 95CI% 1.40（0.800～2.46），P=0.24]。（2）偏頭痛與心絞痛：3項(xiàng)研究[9，14-15]發(fā)現(xiàn)偏頭痛與心絞痛有相關(guān)性，而兩項(xiàng)研究[11，16]未發(fā)現(xiàn)兩者之間的具有明顯相關(guān)性，各研究間無明顯的異質(zhì)性（P=0.31，I2=16.8%），遂采用固定模型分析，合并分析結(jié)果顯示偏頭痛可增加心絞痛的發(fā)生風(fēng)險，且具有統(tǒng)計學(xué)意義[HR 95CI% 1.29（1.18～1.41），P＜0.05]，Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚（bias P=0.26）。對性別進(jìn)行分層分析后顯示，偏頭痛在女性人群中可增加心絞痛發(fā)生的風(fēng)險[HR 95CI%1.38（1.17～1.63），P＜0.05），而男性人群中偏頭痛并未發(fā)現(xiàn)與心絞痛具有明顯相關(guān)性。對偏頭痛類型進(jìn)行分析后顯示，相比較于非偏頭痛，先兆偏頭痛及無先兆偏頭痛均可增加心絞痛的發(fā)病風(fēng)險，且具有統(tǒng)計學(xué)意義[HR 95CI% 2.93（1.58～5.44），P＜0.05]，[HR 95CI% 1.45（1.06～1.99），P=0.02]。（3）偏頭痛與冠脈重建：研究[10]報道偏頭痛可增加冠脈重建發(fā)生的風(fēng)險，而研究[11，15]中未見兩者有明顯相關(guān)性，合并分析后顯示，偏頭痛與冠脈重建發(fā)生無明顯相關(guān)性[HR 95CI% 1.11（0.88-1.40），P=0.4]，對性別進(jìn)行分層分析后顯示，女性人群中偏頭痛無明顯增加冠脈重建發(fā)生風(fēng)險。（4）偏頭痛與缺血性心臟病及其死亡率：研究[17]發(fā)現(xiàn)偏頭痛可增加缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險，而研究[18]未發(fā)現(xiàn)兩者有明顯相關(guān)性，合并后為未發(fā)現(xiàn)兩者之間明顯的相關(guān)性。研究[19]發(fā)現(xiàn)偏頭痛可增加缺血性心臟病病死率，而[11，20]兩項(xiàng)研究中未發(fā)現(xiàn)兩者直接有明顯相關(guān)性，合并后為未發(fā)現(xiàn)兩者之間明顯的相關(guān)性。

2.3 敏感性分析 為了解每一項(xiàng)納入研究的敏感性，逐次剔除研究后進(jìn)行合并，以分析相應(yīng)研究對合并結(jié)果的影響，結(jié)果顯示在心肌梗死組，排除Bigal等[12]研究后對合并結(jié)果影響較其他研究大。缺血性心臟病組，排除Wang等[17]研究后對合并結(jié)果影響較大。其他組因?yàn)榧{入文獻(xiàn)數(shù)量有限，未作敏感分析。

2.4 發(fā)表偏倚分析 本文所有研究組在納入文獻(xiàn)數(shù)量允許的條件下均行Egger's檢驗(yàn)分析，均未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚（P均＞0.05）。

3 討論

本Meta分析發(fā)現(xiàn)偏頭痛可增加心肌梗死及心絞痛的風(fēng)險，且先兆偏頭痛較無先兆偏頭痛更加明顯。但是偏頭痛未明顯增加缺血性心臟病及其死亡率、冠脈重建發(fā)生風(fēng)險，這些與之前的一篇Meta分析結(jié)果是一致的[1]。Schürks等[21]的研究中納入了5項(xiàng)相關(guān)文獻(xiàn)對偏頭痛與心肌梗死之間的關(guān)系進(jìn)行合并分析后，未發(fā)現(xiàn)兩者有相關(guān)性，但其研究未納入一篇橫截面研究[14]及一篇隊(duì)列研究[12]，且Bigal等[12]在研究中發(fā)現(xiàn)偏頭痛可使心肌梗死的發(fā)病率增加2倍。此外本研究還發(fā)現(xiàn)偏頭痛中無先兆偏頭痛與心肌梗死無明顯相關(guān)性，與之前Meta分析[21-22]的結(jié)果不一致，但因這兩項(xiàng)研究只納入了兩項(xiàng)研究[12，20]進(jìn)行分析，故其結(jié)果欠缺說服力。在對性別進(jìn)行分層分析時，發(fā)現(xiàn)女性人群中偏頭痛可明顯增加心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險[21，23]。

本研究中偏頭痛可使心絞痛發(fā)病風(fēng)險增加，且與先兆偏頭痛與無先兆偏頭痛均明顯相關(guān)，但先兆偏頭痛可使心絞痛發(fā)病風(fēng)險增加3倍，而無先兆偏頭痛可使其發(fā)病風(fēng)險輕微增加。在分層分析時發(fā)現(xiàn)女性人群中偏頭痛可明顯增加心絞痛的發(fā)病風(fēng)險，而男性人群中未發(fā)現(xiàn)兩者明顯相關(guān)，這與上述相關(guān)研究[10，17，21-22]的結(jié)論是一致的。這些可能與女性體內(nèi)血管內(nèi)皮功能及基因決定的凝血系統(tǒng)不同有關(guān)[24]。缺血性心臟病及其死亡率、冠脈重建與多種因素相關(guān)，故在分析時不易控制混雜因素，在本文中合并結(jié)果提示缺血性心臟病與偏頭痛無明顯相關(guān)性。目前臨床上并無專門針對血管性偏頭痛治療的特效藥物，主要通過戒煙、減少避孕藥的使用來進(jìn)行預(yù)防。本文在盡可能納入多的研究同時也同樣存在諸多不足，多個指標(biāo)在合并分析時發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較高，再行敏感性分析及性別、偏頭痛類型亞組分析時，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性仍較高，這可能與每組研究納入的人群中偏頭痛及心血管疾病的輕重不同。此外，心血管疾病與諸多因素均有相關(guān)性（高血壓、糖尿病、吸煙、性別等），雖然在合并HR時以校正最多混雜因素的結(jié)果為準(zhǔn)，但每項(xiàng)研究較正的混雜因素并不相同，這將直接導(dǎo)致文獻(xiàn)的均衡性欠佳。

綜上所述，偏頭痛可增加心肌梗死及心絞痛的發(fā)病風(fēng)險，這些在臨床上對疾病的防治有一定幫助，偏頭痛患者，尤其是先兆偏頭痛患者胸痛時需要考慮心血管疾病的發(fā)生，需及時排查及進(jìn)一步治療。

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ObjectiveTo analyze the relationship between migraine and the risk of cardiovascular disease.MethodsMultiple electronic databases were detailedly searched to identify relevant studies. Data was analyzed using STATA 11.Results14 non-randomized controlled studies （12 cohort studies，one cross-sectional study，one case-control study） were included. The pooled analysis indicated that there was significant relationship between myocardial infarction and angina pectoris and migraine compared to non-migraine，all P＜0.05. However，we didn't findsignificant evidence with migraine and coronary artery revascularization，and ischemic heart disease mortality，all P＞0.05.ConclusionThis study indicates that migraine was a risk factor for myocardial infarction and angina，particularly migraine with aura.

Migraine Migraine with aura Cardiovascular disease Meta analysis

浙江省中醫(yī)藥科技計劃基金（2015ZA123）

310000 杭州市第一人民醫(yī)院急診科

*通信作者