汪艷 沈翠芬 夏森林★ 談鷹 王東 徐鑫

·檢測(cè)診斷·

重癥監(jiān)護(hù)病房真菌敗血癥的死亡危險(xiǎn)因素分析

汪艷 沈翠芬 夏森林★ 談鷹 王東 徐鑫

目的分析重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者發(fā)生真菌敗血癥的臨床和微生物特征，并對(duì)死亡的危險(xiǎn)性進(jìn)行分析與評(píng)估。方法收集2011年1月至2016年1月住院真菌敗血癥患者的臨床資料并進(jìn)行回顧性分析，分析其基礎(chǔ)疾病、真菌的種類、病死率，使用多元回歸分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。結(jié)果真菌敗血癥的患者46例，經(jīng)對(duì)死亡組和生存組各項(xiàng)特征的單因素分析及多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，中心靜脈導(dǎo)管的留置、免疫抑制劑及激素治療、APACHEⅡ評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論ICU患者真菌敗血癥病死率高，中心靜脈導(dǎo)管留置、免疫抑制劑及激素治療、高APACHEⅡ評(píng)分是ICU真菌血癥死亡的危險(xiǎn)因素。對(duì)高?；颊邞?yīng)重視病原學(xué)檢查及藥物敏感性測(cè)定，消除易患因素，及時(shí)合理選用抗真菌藥物有望進(jìn)一步改善預(yù)后。

真菌敗血癥 重癥監(jiān)護(hù)病房 死亡 危險(xiǎn)因素

在近幾年的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中，由于廣泛使用廣譜抗生素、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素，深靜脈營(yíng)養(yǎng)、器官移植和開展中心靜脈導(dǎo)管技術(shù)的開展，如急性心肌梗死、嚴(yán)重創(chuàng)傷、惡性腫瘤、重癥胰腺炎、急性腎衰竭患者的增多，真菌敗血癥的發(fā)病率逐年增加，作者回顧分析了46例真菌敗血癥的臨床資料，目的是進(jìn)一步研究真菌敗血癥和真菌病原體分布、基礎(chǔ)疾病、危險(xiǎn)因素、治療和預(yù)后等臨床特征，如下報(bào)道。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2011年1月至2016年1月本院ICU、急診重癥監(jiān)護(hù)病房（EICU）住院患者46例，男28例，女18例；年齡38～94歲，平均年齡（60.1±21.3）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2013年侵襲性真菌感染診斷和治療指南[1]，≥1次血培養(yǎng)陽性，并與真菌感染臨床癥狀和體征的存在一致。

1.2 真菌血培養(yǎng)方法 取患者靜脈血5～8ml，注入血培養(yǎng)瓶（要求抽血后更換針頭再注入，以除去皮膚帶菌污染），放入全自動(dòng)血培養(yǎng)儀BacT/Alert培養(yǎng)瓶，用自動(dòng)細(xì)菌鑒定系VITEK-CC4（梅里埃公司，法國(guó)）的YBC卡鑒定。鑒定過程中嚴(yán)格按照程序安裝。

1.3 觀察指標(biāo) 一般情況、基礎(chǔ)疾病、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、判斷預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS l9.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將單因素分析中P＜0.1的危險(xiǎn)因素作為自變量納入Logistic的多元回歸分析，判斷獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血培養(yǎng)結(jié)果 在46例念珠菌菌血癥患者中分離白色念珠菌22株，光滑念珠菌7株，熱帶念珠菌7株，近平滑念珠菌6株，清灑念珠菌4株，葡萄牙念珠菌1株，新型隱球菌1例。多數(shù)患者行多次血培養(yǎng)，且培養(yǎng)的菌種前后一致，混合念珠菌菌血癥少見，僅有2例，分別為白色念珠菌加新型隱球菌1例，白色念珠菌加葡萄牙念珠菌1例。

2.2 治療與轉(zhuǎn)歸 46例患者中有44例患者給予抗真菌治療，20例治愈，治愈率43.5%，其中21例予以氟康唑治療；17例予以伊曲康唑；6例予以伏利康唑；3例予以卡泊芬凈。抗真菌治療的平均療程為（13.2±4.9）d，痊愈20例、死亡26例（含自動(dòng)出院后死亡患者），總病死率為56.5%。

2.3 危險(xiǎn)因素單因素分析 中心靜脈導(dǎo)管留置、免疫抑制劑及激素治療、開始治療時(shí)間療程、APACHEⅡ評(píng)分的檢驗(yàn)值為8.248、10.98、2.43、5.296，其P值為0.007、0.001、0.019、0.000。

2.4 危險(xiǎn)因素多元回歸分析 將單因素分析中P＜0.1的中心靜脈導(dǎo)管留置、免疫抑制劑及激素治療、開始治療時(shí)間療程、APACHEⅡ評(píng)分因素納入兩分類的Logistic多元回歸分析，發(fā)現(xiàn)中心靜脈導(dǎo)管的留置（P=0.030，OR=14.46，95%CI為1.29～162.3）、免疫抑制劑及激素治療（P=0.032，OR=14.25，95%CI為1.26～161.5）、APACHEⅡ評(píng)分（P=0.011，OR=0.49，95%CI為0.29～0.85）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

真菌敗血癥一種危及生命的全身性感染，其常是在原有嚴(yán)重疾病基礎(chǔ)上伴發(fā)而產(chǎn)生，其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)非特異性和多變性，血培養(yǎng)診斷陽性率低，僅達(dá)50%～60%[2]，病原體近年來也發(fā)生了較大變化，病死率逐年增高[3]，ICU危重患者因常接受各種侵入性操作，如氣管切開、機(jī)械通氣、血液凈化和留置導(dǎo)尿管等，尤其是深靜脈置管破壞皮膚黏膜屏障防御功能的完整性，導(dǎo)致真菌寄居在導(dǎo)管表面，發(fā)生位移而出現(xiàn)真菌感染，同時(shí)廣譜抗菌藥物，可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，真菌過度生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)腫瘤患者，白細(xì)胞減少、免疫抑制劑等誘發(fā)因素結(jié)合在一起，導(dǎo)致免疫功能低下，從而促進(jìn)真菌敗血癥的發(fā)生[4]，在本組資料中，留置導(dǎo)管的比例較高，氣管插管機(jī)械通氣、胃管留置、尿管留置、中心靜脈導(dǎo)管留置均＞40%，多元素回歸分析發(fā)現(xiàn)留置中心靜脈導(dǎo)管與真菌敗血癥的死亡相關(guān)（88.5%和50.0%，P=0.030，OR=14.46，95%CI為1.29～162.3），存在中心靜脈導(dǎo)管的患者比無中心靜脈導(dǎo)管的患者病死率高14.46倍。提示侵襲性操作破壞了黏膜屏障的保護(hù)作用，若護(hù)理不當(dāng)則更易導(dǎo)致念珠菌繁殖。Hubo等[5]研究發(fā)現(xiàn)：中心靜脈置管是引起導(dǎo)管相關(guān)性血流感染最常見的置管方式，主要與近平滑念珠菌相關(guān)，而非導(dǎo)管相關(guān)性血流感染主要與白念珠菌相關(guān)。近平滑念珠菌反復(fù)出現(xiàn)可能預(yù)示由中心靜脈操作處理不當(dāng)造成。提示應(yīng)對(duì)高?；颊邞?yīng)加強(qiáng)真菌感染的監(jiān)測(cè)，對(duì)中心靜脈導(dǎo)管疑似感染者應(yīng)及時(shí)拔除或更換導(dǎo)管，留取導(dǎo)管表面標(biāo)本并送培養(yǎng)，及時(shí)行血常規(guī)，痰液、尿液標(biāo)本培養(yǎng)，若危險(xiǎn)因素的監(jiān)測(cè)暫時(shí)無法去除，可以預(yù)防性抗真菌治療。

免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用明顯削弱了患者的免疫功能，從而使機(jī)體本身對(duì)細(xì)菌、真菌的耐受性降低，增加了感染的發(fā)生率，因其使白細(xì)胞的趨化和吞噬能力明顯降低，從而阻止了溶酶體膜的分解和釋放，同時(shí)細(xì)胞毒性藥物、腫瘤化療、也增加真菌敗血癥的危險(xiǎn)性。在本組資料中，作者發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑及激素治療與患者真菌敗血癥死亡相關(guān)，證明接受免疫抑制劑及激素治療的患者比未接受該治療的患者病死率高14.25倍，由于死亡組接受免疫抑制劑及激素治療的比例較高，而存活組比例僅20%，作者認(rèn)為可能與長(zhǎng)期服用免疫抑制劑會(huì)造成CD4+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降有關(guān)，有待臨床進(jìn)一步探討驗(yàn)證。激素通過改變真菌的生物學(xué)特性而誘發(fā)或加重真菌性敗血癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)[6]，較大劑量的激素可以促進(jìn)體外培養(yǎng)的煙曲霉和黃曲霉增殖，促進(jìn)煙曲霉合成和釋放多種毒素，增強(qiáng)煙曲霉的侵襲力，激素可通過調(diào)節(jié)真菌的基因表達(dá)而誘導(dǎo)多重耐藥性的產(chǎn)生，與本資料相吻合，同時(shí)也提示應(yīng)加強(qiáng)對(duì)基礎(chǔ)疾病的治療，減少對(duì)激素療法的依賴，把握控制疾病使用的合適劑量與療程，避免無指針超劑量和長(zhǎng)療程使用，一旦病情得到控制，及時(shí)減量和停藥。

APACHEⅡ評(píng)分是目前世界上使用最廣泛的危重病評(píng)分法。其是根據(jù)患者的年齡、以前的健康狀況、生理參數(shù)，進(jìn)行加權(quán)、賦值，從而以分值的形式量化疾病的嚴(yán)重程度，是患者整體病理生理?xiàng)l件的全面評(píng)估。APACHEⅡ評(píng)分和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，分?jǐn)?shù)越高，則病情越重，死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大。有研究認(rèn)為APACHEⅡ評(píng)分＞20分及在真菌敗血癥48h后才行抗真菌治療均與高病死率密切相關(guān)[7]。在本組研究中不論是單因素還是多因素分析均提示，高APACHEⅡ評(píng)分與患者的高病死率密切相關(guān)，說明APACHEⅡ評(píng)分在真菌敗血癥的危重程度、感染情況及預(yù)后判斷具有重要臨床意義。

[1] 中國(guó)侵襲性真菌感染工作組．血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第四次修訂)．中華內(nèi)科雜志,2013,52(8):704-710．

[2] Riwes MM,Wingard JR．Diagnostic methods for invasive fungal diseases in patients with hematologic malignancies．Expert Rev Hematol,2012,5(6):661-669．

[3] Hundalani S,Pamimi．Invasive fungal infections in newborns and curtent management strategies．Expert Rev Anti Infect Ther, 2013,11(7):709-721．

[4] Ostrosky-Zeichner L． Clinical prediction rules for invasive candidiasis in the ICU: Ready for prime． Crit Care Med, 2011,15(5):189．

[5] Hubo, Du Zhaohui, Kang Yan, et al． Catheler-related Candida bloodstream infection in intensive care unit patients: a subgroup analysis of the China-SCAN study． BMC Infectious Diseases,2014, 14(1):594．

[6] Prasada R,Devauxb F,Dhamgayea S,et al．Response of pathogenic and non-pathognic yeasts to steroids． J steroid Biochem Mol Biol,2012,129(1):6l-69．

[7] Akbar DH, Tahawi AT． Candidemia at a university hospital:epidemiology, risk factors and predictors of mortality．Ann Saudi Med, 2001,21(3-4):178-182．

ObjectiveTo evaluate mortality prediction by analyzing clinical features and pathogens of patients with fungal septicaemia in intensive care unit（ICU）.MethodsThe clinical data of candidemia cases admitted to ICU of Huzhou Central Hospital from January 2011 to January 2016 were analyzed retrospectively，including risk factors，accompanied diseases，fungus species，mortality and prognosis.ResultsForty six cases with fungal septicaemia were diagnosed in recent five years.Single factor Logistic regression analysis combined with multiple conditional Logistic regression model analysis was conducted.Compared to other risk factors，indwelling central venous catheter（88.5%vs50.0%，P=0.030，OR=14.46，95%CI1.29-162.3），hormonotherapy and immunosuppression（69.2%vs20.0%，P=0.032，OR=14.25，95%CI為1.26-161.5）and APACHEII score（20.15±2.26）vs（16.70±2.10），P=0.000，OR=0.49，95%CI為0.29-0.85）were markedly different.ConclusionsFungal septicaemia cases in ICU increases gradually and leads to higher mortality.Indwelling central venous catheter，hormonotherapy，immunosuppression and APACHEII score are related to mortality of fungal septicaemia cases.

Fungal septicaemia Intensive care unit Death Risk factor

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研基金（2016ZYC-A65）

313000 浙江省湖州市中心醫(yī)院

*通信作者