魏麗君 曹均凱

石墨烯在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用*

魏麗君 曹均凱

隨著生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的發(fā)展，石墨烯已經(jīng)成為了新一代的生物材料。它是一類僅有單原子厚度、二維蜂窩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的納米材料，它的出現(xiàn)吸引了整個科學(xué)界的關(guān)注并且迅速成為被研究最廣泛的碳材料。自2004年被發(fā)現(xiàn)以來，石墨烯及其衍生物(氧化石墨烯和還原的石墨烯氧化物)因其獨(dú)特的光學(xué)、機(jī)械、電子、熱和磁特性受到了生物醫(yī)學(xué)界的日益重視。例如，氧化石墨烯是石墨烯的水溶性衍生物，由于它的多價官能化及與各種生物分子的高效表面負(fù)荷，得到了生物技術(shù)領(lǐng)域的廣泛研究，這類生物相容的碳基材料可促進(jìn)干細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)其向各種細(xì)胞譜系分化。此外，石墨烯促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的能力使之成為了骨再生研究的一種新興材料。本文綜述了石墨烯和石墨烯氧化物在生物學(xué)領(lǐng)域中研究及應(yīng)用的最新進(jìn)展。

石墨烯；氧化石墨烯；生物材料；成骨分化

由于腫瘤切除、骨骼畸形、骨折及感染等造成的大塊骨缺損，使其快速愈合及重建對于骨組織再生來說比較困難，若發(fā)展該領(lǐng)域則需要能使細(xì)胞附著、增殖和分化[1-2]的基質(zhì)，將幾種不同的材料復(fù)合后，可引發(fā)、刺激并維持一系列反應(yīng)，最終使得細(xì)胞分化并生成骨。例如，膠原蛋白雖可為細(xì)胞的生長和分化提供適宜表面[3]，但其機(jī)械性能差且容易產(chǎn)生免疫反應(yīng)[2]，因此，具有理化性能可調(diào)的水凝膠可為干細(xì)胞的命運(yùn)起到積極引導(dǎo)作用，但它們有可能會缺乏細(xì)胞特異性的生物活性。針對干細(xì)胞研究來說，具有內(nèi)在特性的材料在維持細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)其分化方面有著巨大潛力。

石墨烯是二維碳原子平面結(jié)構(gòu)，是已知最輕的、最薄的，也是強(qiáng)度最高的材料[4]。由于石墨烯極易官能化，故可在生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用中開辟新途徑(例如，生物傳感器，用于藥物和基因遞送以及癌細(xì)胞成像等)[5-7]。石墨烯可從較純的石墨中合成且表面可調(diào)節(jié)，它已成為間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)、神經(jīng)干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等貼壁細(xì)胞用于實驗的基質(zhì)[5,8]。因石墨烯具有較高的機(jī)械強(qiáng)度和導(dǎo)電性，從而為新的DNA測序技術(shù)提供支持，并用于葡萄糖、血紅蛋白生物傳感器和膽固醇水平方面的研究[9,10]。在石墨烯合成和功能化的進(jìn)展中，進(jìn)一步探索其在藥物和基因傳遞以及在組織工程中的潛在應(yīng)用[6]。

1.石墨烯及其特性

石墨烯屬于純芳香族碳系統(tǒng)，其特性是在室溫下具有高電子遷移率[11]，且具有優(yōu)異的熱和化學(xué)穩(wěn)定性[12]。它幾乎透明，吸光率僅約2.3%，肉眼稍微可見[13]?？赏ㄟ^以下方法獲得不同形式的石墨烯。機(jī)械剝離法，也被稱為“透明膠帶”技術(shù)，是用膠帶將微米尺寸的石墨烯薄片從石墨晶體中剝離[14]；氧化還原法，以石墨為原料采用強(qiáng)酸將其氧化，在單個的石墨烯片之間插入氧原子[15]；化學(xué)氣相沉積法(CVD法)[16]，這是一種可通用和可擴(kuò)展的方法，此法用于生產(chǎn)大規(guī)模和高質(zhì)量的石墨烯。不同的方法所產(chǎn)生的石墨烯具有不同數(shù)目的層和/或化學(xué)基團(tuán)。

氧化石墨烯(GO)是天然石墨的高度氧化形式，是新穎的二維納米材料。它具有良好的生物相容性和低毒性，由于在片層邊緣含有含氧基團(tuán)，這種兩親性化合物可表面官能化，并且可在水溶液中分散，官能化的GO可以改變其屬性，因此，修飾后的GO可用于許多生物應(yīng)用中。

2.石墨烯的毒性

判斷一種材料對于生物體是否有毒性是生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用最重要的標(biāo)準(zhǔn)。有研究結(jié)果顯示，山羊來源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在涂有GO(0.1mg/m L)的培養(yǎng)皿中能夠增殖[17]。Zhang等[18]在昆明鼠體內(nèi)分別靜脈注射1mg/kg和10mg/kg的單層石墨烯，觀察14天后石墨烯低濃度組鼠體內(nèi)未出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，但在高濃度組中，鼠肺部出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)、肺部水腫和肉芽病變等。也有研究表明，哺乳類動物的細(xì)胞在接觸到石墨烯后活性略有下降，這是由于細(xì)胞被誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡而造成的[14]。石墨烯最親水的形式就是能夠穿透細(xì)胞膜，而相比疏水的形式來說累積在細(xì)胞膜表面的毒性就更小了。

3.石墨烯在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究

3.1 抗菌的應(yīng)用 石墨烯可以防止病原菌和腐蝕性微生物的形成，甚至能殺死細(xì)菌，使其可能成為外科設(shè)備或其他表面的抗微生物涂層材料[19]。細(xì)菌接觸到石墨烯材料后使其自身活力下降[20]，很可能的機(jī)制是細(xì)菌膜與石墨烯片的尖銳邊緣直接接觸造成的機(jī)械損傷，也可能涉及到氧化應(yīng)激效應(yīng)[21]。2010年,Huang等[22]首次報道了石墨烯具有優(yōu)異的抗菌性,研究發(fā)現(xiàn)氧化石墨烯納米懸液與大腸桿菌共培養(yǎng)2h后,對大腸桿菌的抑制率超過90%。

對基于石墨烯復(fù)合材料如含石墨烯的殼聚糖聚乙烯醇納米纖維支架進(jìn)行了傷口愈合潛力試驗的探索[23]。相比其他組，含有石墨烯組能夠加速傷口愈合，認(rèn)為這是石墨烯的自由電子抑制細(xì)胞分裂和防止微生物繁殖的結(jié)果。隨后的抗菌實驗是用農(nóng)桿菌、大腸桿菌和酵母菌以證實石墨烯可抑制原核細(xì)胞(農(nóng)桿菌和大腸桿菌)的生長，而真核細(xì)胞(酵母菌)不受抑制。這對于真核細(xì)胞包括人成纖維細(xì)胞[24]來說，石墨烯具有抗菌活性且沒有明顯的細(xì)胞毒性，表明含有石墨烯的復(fù)合材料可用于臨床應(yīng)用。2012年，美國科學(xué)家研究出一種能探測人體體內(nèi)病菌的牙齒芯片，這是由石墨烯材料制作的平面電子芯片傳感器，將其安裝在牙齒表面，可在病人一呼一吸間搜集口腔內(nèi)的細(xì)菌信息，通過內(nèi)置的無線網(wǎng)絡(luò)將信息傳送至計算機(jī)中，醫(yī)務(wù)人員可分析細(xì)菌是否有進(jìn)一步感染和擴(kuò)散的可能。

3.2 藥物和基因傳遞 近些年石墨烯及成員(包括GO和rGO)因其生物相容性被應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)[25]。石墨烯良好的藥物承載能力促使大量研究者在不同類型的癌癥中探索其性能。根據(jù)總體趨勢，研究最多的腫瘤是乳腺癌，占總數(shù)的31%[26]，其次是宮頸癌[27]和肝癌[28]，分別占23%和10%。其它癌癥的類型如皮膚癌[29]，神經(jīng)膠質(zhì)瘤[30]等通過不同的藥物與石墨烯或GO共軛治療已有研究。

3.2.1 藥物遞送 許多研究使用聚乙二醇(PEG)以增加石墨烯或GO的生物相容性和穩(wěn)定性并通過π-π堆積和疏水性交互作用負(fù)載抗癌藥物[25]。Liu K等[31]用不同的配體如針對大腦腫瘤的轉(zhuǎn)鐵蛋白和阿霉素(DOX)使GO-PEG的表面官能化。與轉(zhuǎn)鐵蛋白和DOX共軛的納米材料顯示出更高的細(xì)胞內(nèi)傳遞效率，并對腦膠質(zhì)瘤具有更強(qiáng)的毒性。

Zhang等[26]提出了一個非常創(chuàng)新的方式，利用官能化的GO用于生物醫(yī)學(xué)研究中。作者首先利用磺酸使GO功能化，后將葉酸共軛連接至GO中，同時負(fù)載阿霉素(DOX)和喜樹堿(CPT)兩種抗癌藥物，形成FA/GO/DOX/CPT復(fù)合物特異性靶向乳腺癌MCF-7細(xì)胞。實驗結(jié)果表明，負(fù)載有DOX和CPT的石墨烯復(fù)合物對MCF-7細(xì)胞的靶向性更強(qiáng)，抗腫瘤性更高。

3.2.2 基因遞送 石墨烯復(fù)合物作為智能基因(siRNA、dsRNA和聚核苷酸)的載體也廣泛應(yīng)用于基因相關(guān)疾病的治療[27]。例如，Zh i等成功地使用GO共遞送藥物(阿霉素)與siRNA抗m iRNA-21(抗-m iR-21)作用于乳腺癌細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，將GO作為化療藥物和siRNA的載體有利于腫瘤治療[32]。Yin等進(jìn)行另一項研究，專注于黑色素瘤[29]，這是一種病因較復(fù)雜的嚴(yán)重性疾病，通過免疫治療和靶向治療有廣闊的前景[33]。在此背景下，作者證明了用GO作為Stat3 siRNA的載體，研究結(jié)果表明在小鼠體內(nèi)治療后無毒性，且腫瘤的生長和腫瘤的重量顯著消退[29]。

3.3 在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用 目前，對腦功能的研究技術(shù)主要依靠神經(jīng)元信號電子監(jiān)控和模擬。光學(xué)成像和電生理記錄是闡明在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中個人的神經(jīng)回路如何運(yùn)作的關(guān)鍵，電子技術(shù)和光學(xué)技術(shù)相互區(qū)別同時優(yōu)勢互補(bǔ)。迄今為止，不論是高分辨率光學(xué)圖像還是電生理數(shù)據(jù)只能分別獲得，因為傳統(tǒng)的不透明的金屬微電極會阻礙觀察者的視野并產(chǎn)生暗影。然而，一個透明的柔性的石墨烯電極能夠同時光學(xué)成像和電生理記錄[34]。

透析腦部的解剖結(jié)構(gòu)與功能一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域所追求的目標(biāo)，程國勝團(tuán)隊的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)二維石墨烯薄膜與海馬神經(jīng)元細(xì)胞之間有良好的生物相容性，且二維石墨烯能顯著促進(jìn)神經(jīng)突起的發(fā)生和生長。后期的研究表明，三維石墨烯支架不僅對神經(jīng)干細(xì)胞的增殖起到促進(jìn)作用，還且很大程度上可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞定向分化為功能神經(jīng)元。

石墨烯還具有優(yōu)良的生物相容性且顯著地促進(jìn)小鼠海馬細(xì)胞的軸突發(fā)育和生長[35]。與在聚苯乙烯材料上相比，在石墨烯片上接種細(xì)胞后軸突的數(shù)量和軸突的平均長度顯著增強(qiáng)。

3.4 石墨烯在骨組織工程中的應(yīng)用 在骨組織工程中，支架材料尤為重要，它不但為特定的細(xì)胞提供支撐結(jié)構(gòu)，而且還可引導(dǎo)組織再生。由于頜骨腫瘤切除、感染、牙周炎等造成的骨缺損在臨床較為常見，但是骨重建是一項重大的挑戰(zhàn)，這是一個全球性的健康問題。基于干細(xì)胞的治療有望成為最佳的解決方案，但是它需要生物相容性優(yōu)良并能夠促進(jìn)細(xì)胞粘附、遷移和分化的材料作為載體。

例如，由于羥基磷灰石(HA)與骨骼內(nèi)的無機(jī)成分相似，故磷酸鈣陶瓷通常用于骨修復(fù)或骨再生[36]。在HA中加入GO可以提高涂層的粘著強(qiáng)度，并且GO/HA復(fù)合物涂層比單純HA涂層更具有耐腐蝕能力[37]。將石墨納米片(GNP)加入至45S5生物玻璃中可形成一種具有高導(dǎo)電性的復(fù)合物，這種導(dǎo)電生物材料可在骨組織工程中磷酸鈣陶瓷應(yīng)用，能促進(jìn)成體干細(xì)胞生長并且通過電生理信號的傳遞使組織再生[38]。

殼聚糖水凝膠可作為支架材料用于修復(fù)骨及軟骨，但是機(jī)械強(qiáng)度和彈性較差。若在水凝膠中加入GO，形成GO/殼聚糖/β-甘油磷酸鈉復(fù)合溫敏凝膠具有更好的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性[39]。石墨烯的濃度決定這種復(fù)合物材料的應(yīng)力強(qiáng)度和彈性強(qiáng)度。W ang等[40]研究發(fā)現(xiàn)氟化的石墨烯不僅可增強(qiáng)MSCs的粘附和增殖能力，還可在很大程度上促進(jìn)MSCs的生長。

已研究石墨烯和GO對誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)的增殖和分化，為再生醫(yī)學(xué)的細(xì)胞來源帶來了希望[41]。與在玻璃表面相比，培養(yǎng)在GO表面上的iPS細(xì)胞以更快的速度粘附和增殖，此外，石墨烯很好地維持了iPS細(xì)胞未分化的狀態(tài)，通過GO使其加速分化。在人間充質(zhì)干細(xì)胞(hMSCs)和預(yù)成骨細(xì)胞上研究了石墨烯和GO的分化潛能[42]。與其它表面包括玻璃相比，石墨烯和GO能夠促進(jìn)hMSCs的粘附、增殖和分化。

4.總結(jié)與展望

石墨烯是納米生物技術(shù)中迅速崛起的新興材料。盡管它的歷史較短，但它優(yōu)良的理化性能和生物學(xué)特性備受研究者關(guān)注。到目前為止石墨烯應(yīng)用于多種生物醫(yī)學(xué)，包括神經(jīng)科學(xué)、藥物和基因載體、抗菌材料、組織工程支架等。

改性的石墨烯與支架材料有良好的生物相容性，可誘導(dǎo)細(xì)胞粘附和增殖，并促進(jìn)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞系分化。此外，它能夠很容易地官能化以結(jié)合生物分子誘導(dǎo)和調(diào)控干細(xì)胞的行為。雖然還存在一些挑戰(zhàn)，但利用石墨烯誘導(dǎo)成骨分化的進(jìn)一步研究成果值得期待。這些挑戰(zhàn)之一是我們并沒有更加全面而深刻的了解石墨烯刺激干細(xì)胞的分化機(jī)制與信號通路等。此外，一定不可忽視石墨烯在活體試驗中的效果，還需要在動物體內(nèi)做深入的研究以評估材料對組織及器官的相互作用機(jī)制，允許未來的臨床應(yīng)用。

由于獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和優(yōu)異的性能，石墨烯及其衍生物對于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用有著巨大的潛力，但是，石墨烯生物技術(shù)領(lǐng)域正處于起步階段，還有更多的性能有待發(fā)現(xiàn)，為將來在不同研究領(lǐng)域的重大應(yīng)用提供廣闊的空間。

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Application of Graphene in Biomedicine

WEILi-jun,CAO Jun-kai
(Chinese PLAGeneralHospital Beijing 100853,China)

With the developmentof biomedicalapplications,graphene hasbecome a new generation ofbiomaterial.It is a class of nanomaterial with a single atom atomic thickness and two-dimensional honeycomb network structure.Its appearance attracted the attention of thewhole scientific community and quickly became themostw idely studied carbonic material.Since 2004,graphene and its derivatives(graphene oxide and reduced graphene oxide)have been increasingly valued by the biomedical community because of their unique optical,mechanical,electronic,thermal and magnetic properties.For example,graphene oxide isawater-soluble derivative of graphene,which hasachieved extensive studies in the field of biotechnology due to their multivalent functionalization and high efficient surface loading w ith various biomolecules.This biocompatible carbonicmaterial can promote stem cells grow th and induce their differentiation into a variety of cell lineages.In addition,the ability of graphene to promote osteoblast differentiation hasmade it an emerging material for bone regeneration research.This paper reviews the recent advances of graphene and graphene oxide in the studiesand applicationsofbiologicalarea.

graphene;grapheneoxide;biomaterial;osteogenic differentiation

A

1672-2973(2017)05-0000-00

國家自然科學(xué)基金(項目編號：31271054)

魏麗君 解放軍總醫(yī)院 碩士生 北京 100853溫州市中心醫(yī)院 住院醫(yī)師 浙江 325000

曹均凱 通訊作者 解放軍總醫(yī)院口腔科 主任醫(yī)師副教授 北京 100853

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