陳清華 陳士明 于建農(nóng)

剝脫性骨軟骨炎治療研究進展

陳清華 陳士明 于建農(nóng)?

剝脫性骨軟骨炎（OCD）是指由各種原因?qū)е碌膮^(qū)域性關節(jié)軟骨及其深層的骨質(zhì)缺血壞死、并逐漸與周圍健康骨質(zhì)分離、脫落的一類關節(jié)疾病，可發(fā)生于全身任何關節(jié)，但以膝關節(jié)最常受累，其次是肘、 踝、 肩與髖等關節(jié)［1］。根據(jù)骺板的成熟狀況可分為青少年型（JOCD）和成人型（AOCD），高發(fā)年齡集中在10～20歲，男性發(fā)病率約為女性2倍［1］。創(chuàng)傷、缺血壞死、骨垢異常發(fā)育、內(nèi)分泌紊亂、遺傳等均與OCD有關［2-4］。OCD早期一般無癥狀或僅有活動后疼痛，隨著病變進展，患者關節(jié)疼痛明顯，以鈍痛為主，部分患者出現(xiàn)關節(jié)腫脹和積液，后期關節(jié)內(nèi)骨軟骨與周圍正常骨質(zhì)分離，分離的碎塊可造成的機械癥狀如關節(jié)絞鎖、關節(jié)僵硬、血腫等。目前主要有保守治療、傳統(tǒng)手術治療和組織工程等方案。本文對OCD的治療進展作如下綜述。

1 影響因素

1.1 損傷面積 隨著軟骨修復技術的不斷進步，現(xiàn)可對較大的軟骨缺損進行修復，但軟骨損傷直徑超過多少才有手術修復必要，目前仍無定論［5］。Hiraki等［6］通過對兔膝關節(jié)的研究發(fā)現(xiàn)，當缺損直徑＞5mm時其無法實現(xiàn)自身修復。相較兔而言，人膝關節(jié)軟骨的愈合能力相差較多。因此，一般認為人膝關節(jié)的Ⅳ度軟骨缺損，直徑＞4mm，且出現(xiàn)臨床癥狀，建議軟骨修復手術［6］。不同的修復方法所適應的最佳軟骨缺損面積也不同，如作為最常用的微骨折技術其最適用于損傷直徑＜2cm的患者［7］。

1.2 損傷原因 OCD主要是由積累性的慢性損傷所導致，其病程長，病理機制復雜，因而較一般軟骨損傷更難恢復，涉及到的手術方法、技巧也更高。對于一般的軟骨損傷的修復方法可能并不適用于OCD的治療［8］。

1.3 年齡 臨床實踐證明，年輕患者比年老患者的軟骨修復效果會更好。Steadman 等［9］甚至認為年齡＜30歲的人群其修復效果更佳。JOCD傾向于穩(wěn)定型，而AOCD則更多傾向于非穩(wěn)定型，因此對不同年齡的OCD患者，采用的治療方法也不同，JOCD患者一般保守治療就可達到修復軟骨的效果，而AOCD患者保守治療無效或效果不佳，需手術干預治療。JOCD患者治愈率顯著高于AOCD患者，有學者指出其原因可能是AOCD患者在青少年時就患有JOCD，但并未產(chǎn)生癥狀因而未得到治療，隨著年齡的增加過渡為AOCD，最終出現(xiàn)軟骨松軟及關節(jié)退行性改變。

1.4 關節(jié)穩(wěn)定性 關節(jié)的穩(wěn)定性直接影響OCD修復的效果。以膝關節(jié)為例，對于膝關節(jié)前交叉韌帶斷裂的患者，有4%左右的患者有膝關節(jié)單個Ⅳ度軟骨損傷的發(fā)生率［10］，這部分患者是適合進行軟骨修復術的，但其修復的效果會受關節(jié)不穩(wěn)定性的影響。

1.5 關節(jié)受力 受損關節(jié)的受力與力線的異常改變，常會影響OCD修復的效果。Cohen等發(fā)現(xiàn)髕股關節(jié)紊亂的患者，通過矯正其關節(jié)紊亂，減少損傷區(qū)的受力，可促進其軟骨的修復［11］。膝內(nèi)翻患者常導致內(nèi)側(cè)平臺軟骨損傷，相同膝外翻患者外側(cè)平臺軟骨損傷多見，只有先糾正這兩種畸形才能取得較好的修復效果［12］。

1.6 其他關節(jié)病變 當合并有風濕性關節(jié)炎，關節(jié)滑膜炎，色素沉著絨毛結節(jié)性滑膜炎、痛風性關節(jié)炎等病變時［13］，一般不應同期處理這兩種病變，應行擇期手術治療。此外，患者的體重、對感染的易感性、關節(jié)發(fā)育不良等因素均會不同程度的影響軟骨修復手術的效果。

2 剝脫性骨軟骨炎的治療

目前，對于穩(wěn)定型剝脫性骨軟骨炎的治療，臨床主要采用調(diào)整活動、固定器和藥物等非手術方案，而對于不穩(wěn)定型或保守治療不佳的患者可采取關節(jié)清理、內(nèi)固定、鉆孔、微骨折自體或異體軟骨移植等方案進行手術治療。隨著組織工程技術的發(fā)展，通過各種類型的支架材料聯(lián)合軟骨細胞、多功能干細胞對軟骨缺損進行修復，也有較好的療效。

2.1 非手術治療 對于穩(wěn)定型JOCD非手術保守治療已得到廣泛認可。保守治療的要點在于避免撞擊和旋轉(zhuǎn)等劇烈運動，促進軟骨損傷的痊愈，這其中包括避免運動和碰撞、支具、固定器、超導、止痛劑、抗炎藥、中醫(yī)藥方法［14］。Wall［15］認為膝關節(jié)OCD病變應首先管形石膏固定6周，如影像學無改善跡象，應拆除之前石膏、放松膝關節(jié)若干天后，再予以4～6周石膏固定，若此期癥狀改善，則應用膝關節(jié)支具循序運動直至膝關節(jié)正常運動。但是否固定膝關節(jié)，目前仍存在爭議，有學者指出固定后不利于軟骨組織攝取營養(yǎng)，進而導致關節(jié)軟骨退化及關節(jié)僵硬。是否固定，有待于進一步研究探索。關于保守治療的時限目前并無確切定論，但一般認為如患者癥狀無改善或影像學無好轉(zhuǎn)證據(jù)，保守治療時間應＜6個月［16］。

2.2 傳統(tǒng)手術治療 （1）關節(jié)清理術：隨著病情的進展，至OCD終末期軟骨骨片與軟骨下骨完全分離，出現(xiàn)關節(jié)腔內(nèi)游離體，進而引發(fā)關節(jié)疼痛、交鎖征和僵硬等癥狀。通過關節(jié)清理術，清除腔內(nèi)游離體及軟骨碎片，短期內(nèi)可明顯緩解患者癥狀，但遠期進一步加快患者關節(jié)退行性變的進展。因此單純的關節(jié)清理術只適用于對關節(jié)功能要求不高的患者，對關節(jié)功能要求較高者，常應用關節(jié)清理術聯(lián)合諸如軟骨移植術、ACI等軟骨修復或重建術，手術滿意度可達72%［17］。（2）內(nèi)固定術：病變部位骨軟骨骨片未發(fā)生移位的非穩(wěn)定型OCD患者可選擇內(nèi)固定治療。固定材料多種多樣，常見的有雙頭螺釘、埋頭加壓螺釘、生物型可吸收螺釘，甚至當軟骨下骨過于薄弱無法提供有效支撐時還可選用可吸收線進行固定。雙頭螺釘及埋頭加壓螺釘?shù)确强晌招缘牟牧想m然可提供強有力的加壓固定作用，但其存在破壞對側(cè)關節(jié)完整性可能，因此需在固定后8周左右拆除；而生物型可吸收材料雖然不需要再次手術拆除，但其直至相關降解酶富集才開始逐漸被吸收，長時間的異物滯留可導致無菌性滑膜炎出現(xiàn)［17］。在行內(nèi)固定之前需軟骨邊緣進行修整，如存在肉芽組織及鈣化的軟骨組織必須盡可能清除。雖然關節(jié)鏡下亦可行固定術，但專家依然提倡在關節(jié)切開直視下進行，以減輕對骨床的破壞［18］。（3）軟骨下骨板鉆孔術：對于穩(wěn)定型OCD患者，特別是JOCD患者，在經(jīng)過12周保守治療仍然無效，可行軟骨下骨板鉆孔術。該術的原理在于增加炎性介質(zhì)及干細胞在局部的流動與富集，促進新血管的形成，從而提高病變處軟骨的成骨能力，達到修復缺損效應。鉆孔治療在影像學上痊愈需6周～2 年，JOCD 的平均治愈率約為88%，AOCD 約為50%［19］，其可再細分為順行鉆孔及逆行鉆孔。順行鉆孔術從軟骨處鉆入，理論上易進一步損傷軟骨，而逆行鉆孔則從骨骺鉆入，避免軟骨的再次損傷，但此方法需在透視下進行，技術要求較高，然而目前統(tǒng)計學上并無順行鉆孔及逆行鉆孔療效的比較，采用順行還是逆行鉆孔仍無定論。（4）微骨折術：微骨折術首先由Steadman提出，因其操作簡單及對機體侵襲性小被認為是重建技術中的首選。該術首先需清除軟骨上的鈣化灶，接著在軟骨下骨鉆孔，以使骨髓流出、形成富含骨髓間充質(zhì)細胞的凝膠，進而促進玻璃樣軟骨的前體—纖維軟骨的形成，從而達到修復重建目的。鉆孔深度以髓腔內(nèi)容物流出為宜，一般為3～4mm，孔距3mm。對于缺損范圍＜2.5cm2的OCD且要求較低的不穩(wěn)定型OCD患者可采用微骨折術。Steadman等通過11年的隨訪研究認為術后限制關節(jié)承重及積極的被動運動對恢復至關重要，但對包括3122例患者的28個研究的系統(tǒng)分析顯示限制承重及被動運動并非必須［20］。（5）軟骨移植技術：軟骨移植技術按其來源可分為自體骨軟骨移植術和同種異體骨軟骨移植術。自體骨軟骨移植術即所謂的馬賽克技術，其采用鑲嵌方法，先從諸如股骨滑車外側(cè)或髁間凹等非關節(jié)承重區(qū)域獲取與病變?nèi)睋p區(qū)相同大小的骨與軟骨，再將其鑲嵌于缺損區(qū)。與歸于關節(jié)修復技術的鉆孔及微骨折術比較，自體骨軟骨移植術屬于關節(jié)重建技術，其修復骨軟骨缺損是通過透明軟骨而非纖維軟骨，因此其具有更大生物力學強度，移植物固定牢靠。自體骨軟骨移植對于單側(cè)軟骨損傷、無關節(jié)感染、不穩(wěn)、風濕及年齡＜50周歲的患者，效果一般較好。Miniaci等［21］通過＞18個月的回訪及影像學資料分析顯示，無論采用關節(jié)切開還是關節(jié)鏡手術，自體骨移植技術優(yōu)良率可達79%～94%。然而自體骨軟骨移植取材于自身，其只適用于缺損范直徑＜2.5cm，深度＜6mm。對于缺損范圍較大的患者，可采用同種異體骨軟骨移植，其通過合適的新鮮尸體，取大小適當?shù)墓擒浌菈K，再鑲嵌于缺損部位，必要時用螺釘或可吸收棒固定。限于軟骨細胞活性對保存時間的負相關性，目前大多采用1周內(nèi)的新鮮骨軟骨用于移植。該技術目前較多應用于膝關節(jié)及踝關節(jié)，且取得不錯的臨床療效。Murphy等［22］對同種異體骨軟骨移植的AOCD患者3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)其有效率可＞80%。有學者認為導致某些案例移植失敗的原因可能與年齡＞50歲、雙極移植和膝關節(jié)對線不良有關，但并未得到大量臨床報道論證。同種異體軟骨移植雖然解決自體骨軟骨移植遺留的供區(qū)受限問題，但其對制備、存儲方面要求較高，同時使用過程存在諸如供體與受區(qū)大小、形狀難匹配、固定困難及疾病傳播等問題。盡管軟骨細胞無需從血供中汲取營養(yǎng)，機體對異體軟骨組織的免疫排斥反應相對較低，但免疫排斥反應亦不可完全忽視，對于移植后是否使用免疫抑制劑目前尚未達成共識，有待于進一步研究。

2.3 組織工程治療 組織工程是根據(jù)生物學和工程學原理，聯(lián)合組織細胞和生物材料，在體內(nèi)外構建所需的細胞、組織、器官等，再將其植入體內(nèi) 以維持、修復、再生組織、器官的功能。目前應用于修復軟骨損傷、缺損的骨組織工程方法大致可分為兩類［23］：（1）植入軟骨細胞，如ACI技術。（2）植入成軟骨類細胞，如MSCs、軟骨祖細胞。ACI技術即自體軟骨細胞移植，為第一代組織工程技術。ACI分為三個階段［24］：先從非負重區(qū)獲取患者的健康軟骨細胞，如股骨滑車外側(cè)或髁間凹等處；然后將獲取的軟骨細胞在體外單層培養(yǎng)、擴增約4～6周，直至有充足的細胞數(shù)量；最后將體外培養(yǎng)的軟骨細胞植入軟骨缺損區(qū)，予骨膜覆蓋封鎖，形成新的軟骨，從而達到修復、重建軟骨目的。ACI技術也存在較多問題。單層體外培養(yǎng)增殖的軟骨細胞基質(zhì)主要成分是I型膠原，生成的軟骨是纖維軟骨和透明軟骨的混合物；骨膜覆蓋封閉軟骨細胞易于發(fā)生骨膜肥大，術后發(fā)生率為10%～25%［25］，同時也存在細胞分布不均勻及細胞流失的問題。隨著生物技術的發(fā)展及生物材料的應用，第二代生物工程技術隨著發(fā)展，常用的有MACI技術、Hyalograft C技術、CaRes技術、Bioseed技術、Cartipatch技術、Novocart 3D 技術等。利用支架三維體外培養(yǎng)軟骨細胞，使之增強生成蛋白聚糖及II型膠原的能力，膠原膜覆蓋代替骨膜覆蓋，從而使骨膜肥大的發(fā)生率降低，植入軟骨細胞及支架復合物可使細胞均勻分布、減少其從缺損處的流失，甚至可以Ⅰ期手術完成移植，從而減輕手術對關節(jié)損傷。用于軟骨支架的材料有纖維蛋白、瓊脂糖、藻酸鹽、殼聚糖等，最新的有藻酸鹽、水凝膠等，其生物力學特性良好，但存在體內(nèi)降解性能不佳問題［26］。以MSCs結合生物材料的修復重建方法被視為是第四代組織工程技術。MSCs的自我更新、增殖能力使免除體外細胞擴增成為可能。MSCs來源廣泛，可從骨髓、滑膜、脂肪組織等獲取，其具有較高的增殖、分化能力，不同組織來源的MSC細胞具有一定的成軟骨作用，其中以骨髓來源的MSCs成軟骨作用最強。應用水凝膠支架可增加其生物力學性能，使MSCs均勻分布，再通過轉(zhuǎn)基因技術，提高MSCs成軟骨細胞因子表達，進而提高軟骨修復能力，轉(zhuǎn)基因包括TGF-β，IGF-I，BMP2、4、7 和Sox5、6、9等軟骨表型相關基因［27］。近年來，3D打印技術也越來越受到關注。理論上可應用生物材料，打印與缺損區(qū)大小、形狀相同的軟骨組織，再將打印的軟骨組織植入缺損處。目前該技術在醫(yī)療上的應用報道較少，但可以期待的是，在醫(yī)學工作者的不懈努力下，3D打印技術必將發(fā)揮重要作用。

3 討論

近一個世紀以來，OCD的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，有關OCD相關研究也不斷深入，OCD的修復更是成為該領域的研究熱點。損傷面積、損傷原因、年齡、受力情況等不僅影響剝脫性骨軟骨炎修復，且對其各型不同程度損傷修復方案的選用具有決定作用。對于OCD，目前有保守治療與手術治療兩類方案，保守治療一般適應于穩(wěn)定型OCD，而對于不穩(wěn)定型或保守治療不佳者，可通過手術治療，如關節(jié)清理術、鉆孔術、微骨折術、內(nèi)固定術等傳統(tǒng)方法，同時，組織工程軟骨修復相關技術也有較好的療效，日益成為熱點。然而，有關OCD軟骨修復仍存在不足之處，如關于不同區(qū)域大小不同的軟骨損傷手術治療的必要性仍然無法明確；組織工程相關軟骨修復技術，受體外培養(yǎng)技術和支架制備等因素制約，仍然無法方便的開展，有待進一步完善；同時，對于OCD各種修復的手段的評價仍然有待長期有效的隨訪。

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310053 浙江中醫(yī)藥大學（陳清華 陳士明）

310006 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院（于建農(nóng)）

*通信作者