諸國(guó)華 華琦

作者單位：100053 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟中心

血小板相關(guān)指標(biāo)與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

諸國(guó)華 華琦

作者單位：100053 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟中心

心力衰竭； 血小板計(jì)數(shù)； 平均血小板體積

心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征。心衰的病理生理過(guò)程復(fù)雜，血小板也涉及其中。心衰可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、血流動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞因子及一氧化氮等機(jī)制，激活血小板[1-3]，而血小板激活后參與血栓形成、炎癥反應(yīng)等，可進(jìn)一步在心衰的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[4,5]，兩者相互作用，惡性循環(huán)。因此，在關(guān)于心衰的研究中，與血小板活性相關(guān)的指標(biāo)，包括可溶性P-選擇素、血小板表面P-選擇素、sCD40L、平均血小板內(nèi)容物濃度、血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）等得到了很大的重視。其中血小板計(jì)數(shù)、MPV、PDW等血常規(guī)指標(biāo)，因其在臨床應(yīng)用中具有方便、廉價(jià)的優(yōu)點(diǎn)，得到一定關(guān)注，并且多項(xiàng)研究均提示上述指標(biāo)與心衰存在一定相關(guān)性。現(xiàn)就血小板相關(guān)指標(biāo)和心力衰竭進(jìn)行綜述。

1 血小板相關(guān)指標(biāo)與心力衰竭的相關(guān)性

1.1 血小板計(jì)數(shù)與心衰的相關(guān)性 血小板計(jì)數(shù)反映血液循環(huán)中血小板的多少，它與血小板激活、血栓形成、炎癥反應(yīng)相關(guān)。血小板計(jì)數(shù)升高，分泌更多的血漿可溶性CD40L，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和血栓形成[6,7]；而血小板計(jì)數(shù)下降，則與血小板膠原受體糖蛋白Ⅳ相關(guān)，可能提示血小板激活并在缺血或損傷處大量聚集，導(dǎo)致循環(huán)中血小板減少[8]。

目前關(guān)于血小板計(jì)數(shù)與心衰的關(guān)系，并沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。Polat等[9]對(duì)119例急性失代償期收縮性心力衰竭患者隨訪(fǎng)1年后，將患者分為存活組（84例）、死亡組（35例），發(fā)現(xiàn)死亡組血小板計(jì)數(shù)低于存活組，經(jīng)單因素及多因素回歸分析，均顯示血小板計(jì)數(shù)是心衰患者1年內(nèi)全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR=0.990，P=0.023，95%CI 0.982～0.999）。這可能是因?yàn)榧毙孕乃?dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)或細(xì)胞凋亡增多進(jìn)而造成骨髓抑制，血小板產(chǎn)生減少。國(guó)內(nèi)也有研究者對(duì)心衰住院患者的心功能和血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行研究，結(jié)論顯示血小板計(jì)數(shù)隨心功能分級(jí)增加而降低[10]。但同時(shí)也有不少研究提示急性、慢性及心梗后心衰患者的血小板計(jì)數(shù)與非心衰患者并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11-15]。結(jié)論的差異性可能與研究對(duì)象、入選標(biāo)準(zhǔn)及樣本量相關(guān)。

1.2 MPV與心衰的相關(guān)性 MPV代表外周血中單個(gè)血小板的平均體積，它反映血小板的功能狀態(tài)，被證實(shí)與血栓形成和炎癥反應(yīng)相關(guān)。體積較大的血小板具有更強(qiáng)的聚合能力，可以產(chǎn)生較多的血栓素A2，表達(dá)較多糖蛋白Ⅰ、Ⅱb/Ⅲa受體，而且還含有較為豐富的酶和顆粒，促進(jìn)血栓形成[16]。同時(shí)MPV與炎癥反應(yīng)也存在相關(guān)性。研究表明，在重度炎癥狀態(tài)下，如活動(dòng)期的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，體積較大、更具活性的血小板在炎癥部位消耗，導(dǎo)致檢測(cè)到的MPV下降，在給予抗炎治療后，MPV會(huì)有一定升高；而在慢性輕度炎癥狀態(tài)下，如高血壓、高脂血癥、長(zhǎng)期吸煙等，通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌、刺激脾臟釋放等途徑，導(dǎo)致循環(huán)中大體積的血小板增多[17]。目前已證實(shí)心衰患者不僅僅處于血栓前狀態(tài)，還同時(shí)伴有輕度炎癥[17,18]，因此不少研究者認(rèn)為MPV對(duì)心衰的意義比血小板計(jì)數(shù)更為重要。

1988年，Erne等人發(fā)現(xiàn)充血性心力衰竭患者的MPV升高。相繼有研究得出了相似的結(jié)論[12,14]。Chung等[11]對(duì)22例急性心衰患者、68例慢性心衰患者及23名健康人進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性心衰組較健康組的MPV升高，但慢性心衰組和急性心衰組、急性心衰組和健康組并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也有一個(gè)研究提出急性心衰的MPV水平較正常存在差異。Budak等[14]通過(guò)比較190例急性心衰患者與129例非急性心衰患者的MPV，發(fā)現(xiàn)前者M(jìn)PV明顯升高。MPV升高與血小板活性增加存在相關(guān)性，因此上述研究結(jié)論與血小板在心衰患者中的過(guò)度激活這一觀(guān)點(diǎn)相一致。但也有少數(shù)研究顯示慢性心衰患者的MPV水平下降[19]。

與此同時(shí)，有學(xué)者更深入地探究MPV對(duì)于心衰發(fā)生和預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。Wang等[20]動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)了375例 ST段抬高型心肌梗死并行 PCI患者的MPV，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MPV升高是心梗后killip分級(jí)≥Ⅱ級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Kandis等[21]采用Logistic回歸分析，對(duì)失代償心衰患者和穩(wěn)定性心衰患者進(jìn)行研究，認(rèn)為入院時(shí)MPV升高是院內(nèi)死亡和6個(gè)月內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

1.3 血小板平均體積/血小板計(jì)數(shù)（MPV/P）與心衰的相關(guān)性 由于MPV和血小板計(jì)數(shù)在心血管疾病中研究結(jié)果差異較大，有學(xué)者便著眼于MPV/P與心衰的相關(guān)性研究。相較于單獨(dú)分析血小板計(jì)數(shù)和MPV，這兩者的比值能相對(duì)靈敏地反映血小板的異常狀態(tài)。MPV升高、血小板計(jì)數(shù)下降與血小板激活相關(guān)，而MPV下降、血小板計(jì)數(shù)升高與重度炎癥反應(yīng)相關(guān)。因此MPV/P的比值升高或者下降，均可能與心衰的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，只是參與的機(jī)制有所不同。

目前關(guān)于MPV/P與心衰相關(guān)性的研究相對(duì)較少，主要在研究心肌梗死時(shí)略有提及。Azab等[22]入選了619例非ST段抬高型心肌梗死患者，根據(jù)MPV/P比值，將其分為低、中、高比值三組，三組的入院前心衰發(fā)生率依次為20.9%、12.6%、22.8%。同時(shí)，該作者還通過(guò)不同分組方式分析4年內(nèi)全因死亡，結(jié)果提示根據(jù)MPV/P分組是唯一可以預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的模型，而且高M(jìn)PV/P及低MPV/P組死亡率顯著升高。隨后有人對(duì)因急性非ST段抬高型心肌梗死行PCI的470例患者進(jìn)行了相似的研究，結(jié)果顯示，住院期間進(jìn)展性心力衰竭（紐約心功能分級(jí)≥3級(jí)）的發(fā)生率低、高M(jìn)PV/P組（10.1%、11.3%）有高于中MPV/P組（7.8%）的趨勢(shì)，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.567）[23]。同時(shí)，國(guó)內(nèi)也有研究者針對(duì)ST段抬高型心肌梗死人群進(jìn)行了類(lèi)似的研究。王靜等[24]發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)患者中MPV/P高值組的院內(nèi)急性心衰發(fā)生率高于MPV/P低值組（12%比7%）。目前仍無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)提及MPV/P在心衰患者和健康人群的差異、對(duì)心衰預(yù)后的價(jià)值等，但上述研究結(jié)果仍提示MPV/P可能會(huì)成為一個(gè)新的心衰相關(guān)指標(biāo)，參與臨床的預(yù)后評(píng)估。

1.4 PDW與心衰的相關(guān)性 PDW是反映血小板體積異質(zhì)性的參數(shù)，其升高說(shuō)明血小板大小懸殊，與MPV相似，可以反映血小板的活性。而且其更加特異，因?yàn)镻DW不受因血液樣本存放后血小板水腫的影響[25]。因此也有研究者認(rèn)為PDW與心衰具有相關(guān)性。

Ishino等[19]將205例慢性心衰與54名對(duì)照者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)心衰患者PDW高于對(duì)照組（15.8 fL比14.3 fL，P＜0.01），經(jīng)過(guò)多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析顯示，PDW是心血管事件和死亡獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而血小板計(jì)數(shù)和MPV與預(yù)后無(wú)關(guān)。國(guó)內(nèi)的王中全等[10]在研究760例心衰住院患者的過(guò)程中也提出PDW隨心功能分級(jí)增加而增加。這其中的作用機(jī)制尚無(wú)明確解釋?zhuān)赡苁且驗(yàn)樾乃r(shí)通過(guò)某種途徑刺激骨髓生成體積增大的血小板[26]，這需要后續(xù)的研究進(jìn)一步探討。

2 心衰用藥對(duì)血小板相關(guān)指標(biāo)的影響

2.1 利尿劑 利尿劑可以減輕容量負(fù)荷，從而改善心衰癥狀，是心衰患者的首選藥物之一。Kutlu等[27]在對(duì)1205例心臟科患者的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用利尿劑組的MPV較未應(yīng)用利尿劑組下降（8.61 fL比8.55 fL，P=0.025），而血小板計(jì)數(shù)和PDW均未見(jiàn)明顯差異。類(lèi)似的結(jié)論也在糖尿病患者中得到證實(shí)[28]。不足的是，兩項(xiàng)研究均未具體說(shuō)明利尿劑種類(lèi)。有研究指出，部分利尿劑可以降低血小板活性。例如吲噠帕胺可以通過(guò)抑制鈣離子的動(dòng)員、清除氧自由基等，使血小板聚集能力下降[29-31]。但目前很少有某種利尿劑對(duì)血小板相關(guān)指標(biāo)影響的研究。

2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB） ACEI和ARB作用于腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)的不同環(huán)節(jié)，因其具有抑制心室重構(gòu)的作用，可以降低死亡率，被廣泛應(yīng)用于心衰患者。目前普遍認(rèn)為血管緊張素Ⅱ可以導(dǎo)致MPV升高，但是不同的ACEI和ARB對(duì)MPV的影響存在差異[32]。

多項(xiàng)研究提示應(yīng)用ACEI類(lèi)藥物（如喹那普利、培哚普利）后血小板相關(guān)指標(biāo)的改變，盡管針對(duì)不同疾病人群、不同國(guó)家，但是結(jié)果均提示ACEI類(lèi)藥物對(duì)MPV和血小板計(jì)數(shù)沒(méi)有影響[27,33,34]，而部分ARB卻具有降低MPV的作用。無(wú)論是體外實(shí)驗(yàn)還是臨床研究，均證實(shí)氯沙坦可以降低MPV[35,36]。這可能與氯沙坦除了具有血管緊張素受體阻滯劑作用外，亦對(duì)血小板血栓素A2受體具有一定的競(jìng)爭(zhēng)作用相關(guān)。該特點(diǎn)使它在具有降壓、抑制心室重構(gòu)等經(jīng)典作用的同時(shí)，也具有抑制血小板聚集、抗血栓作用[37]。相似的結(jié)論在關(guān)于奧美沙坦的研究中也得到了證實(shí)。Bulur等[38]對(duì)42例初發(fā)的原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用奧美沙坦后MPV下降（8.3 fL比9.0 fL，P＜0.01），而血小板計(jì)數(shù)并無(wú)變化。但上述幾項(xiàng)研究樣本量偏少，仍需要有大樣本的體內(nèi)研究提供更可靠的結(jié)論，明確ARB類(lèi)藥物，特別是氯沙坦對(duì)MPV的影響。

2.3 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑具有降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、抗心律失常、抑制心室重構(gòu)等作用，可以改善患者癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后。有多個(gè)研究比較了不同β受體阻滯劑對(duì)血小板計(jì)數(shù)及MPV的影響。Bakovic等[12]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用比索洛爾或卡維地洛后MPV升高，血小板計(jì)數(shù)無(wú)變化，認(rèn)為該現(xiàn)象是因?yàn)棣率荏w阻滯劑使脾臟收縮，釋放大體積的血小板進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而血小板計(jì)數(shù)無(wú)改變可能是脾臟阻滯和破壞了小體積的血小板。然而也有研究表明β受體阻滯可以降低MPV。Celik等[39]比較奈比洛爾和美托洛爾對(duì)高血壓患者M(jìn)PV的影響，用藥后發(fā)現(xiàn)奈比洛爾可使MPV下降，而美托洛爾對(duì)MPV無(wú)影響，兩組血小板計(jì)數(shù)均無(wú)變化。相似的，Karabacak等[40]將61例非缺血性心力衰竭患者分為卡維地洛組和奈比洛爾組，隨訪(fǎng)6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯差異，用藥后兩組MPV均明顯下降，而且卡維地洛組MPV下降更明顯［（8.0±0.7）fL比（7.7±1.0）fL，P=0.05］。這兩組結(jié)果綜合分析，考慮卡維地洛和奈比洛爾相較于其他β受體阻滯劑對(duì)MPV有更顯著影響，可能與這兩種藥物除β受體阻滯作用外還具有血管舒張、抗氧化、抑制增生作用。值得注意的是，COMET（the Carvedilol or Metoprolol European Trial）對(duì)3029例慢性心衰患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)后發(fā)現(xiàn)，卡維地洛比美托洛爾可減少17%的全因死亡率（P=0.0017），延長(zhǎng)中位生存時(shí)間1.4年（95%CI：0.5～2.3）[41]。這提示我們，也許通過(guò)降低MPV可以降低心衰的死亡率，延長(zhǎng)生存周期。

2.4 抗血小板藥物 關(guān)于抗血小板藥治療在心衰中的應(yīng)用，目前沒(méi)有證據(jù)表明該治療可以使不伴有冠心病的心衰患者獲益，反而增加了胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)[42]。因此僅對(duì)合并冠心病的心衰患者推薦使用抗血小板藥物。

多項(xiàng)基于不同疾病人群的研究顯示，無(wú)論單用阿司匹林還是與氯吡格雷聯(lián)用，都不影響血小板的體積和數(shù)量[38,43,44]。但也有學(xué)者提出了不同的觀(guān)點(diǎn)。一項(xiàng)意大利研究以62例冠心病患者為研究對(duì)象，監(jiān)測(cè)了應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療后5 d內(nèi)的MPV變化，發(fā)現(xiàn)給予抗血小板藥物后MPV升高，血小板計(jì)數(shù)減少，但是血小板聚集能力下降[45]。推測(cè)這些大體積的血小板是不成熟的，而非具有豐富酶和顆粒。但確切機(jī)制仍不清楚。

3 展望

目前，有不少研究證實(shí)血小板計(jì)數(shù)、MPV、MPV/P及PDW與心衰有一定相關(guān)性，甚至具有預(yù)后價(jià)值，但上述指標(biāo)參與心衰發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不明確。同時(shí)不同研究結(jié)論存在差異性，這可能是因?yàn)檠“迮c心衰的作用機(jī)制復(fù)雜，而且在不同階段和不同病因的心衰中作用機(jī)制可能亦有所不同。因此，血小板相關(guān)指標(biāo)在不同類(lèi)別心衰之間的差異、與心衰嚴(yán)重程度的相關(guān)性、對(duì)心衰長(zhǎng)期預(yù)后的價(jià)值、與心衰藥物的相關(guān)性等仍需要我們進(jìn)一步探究，從而為心衰的評(píng)估和治療提供新的臨床思路。

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The research progress in the relationship between platelet-related indexes and heart failure

Heart failure； Platelet count； Mean platelet volume

華琦，E-mail：huaqi5371@medmail.com.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．004

R541.6

A

1672-5301（2017）05-0397-05

2016-11-08）