王建國，劉聲，劉青云，汪江，陳海濱，段雪松

急性肛周感染患者的免疫應答與炎癥反應

王建國1，劉聲2，劉青云3，汪江2，陳海濱2，段雪松2

目的：探討急性肛周感染發(fā)病的臨床流行病學特征和急性感染期的免疫應答及炎癥反應。方法：回顧性將360例急性肛周感染患者作為觀察組，同期急性外痔患者38例作為對照組，分別收集統(tǒng)計臨床指標如體溫、體重、肛周皮溫以及實驗室指標：c反應蛋白（CRP）、前列腺素E2（PGE2）及白細胞計數(shù)和分類檢測等項數(shù)據(jù)，進行統(tǒng)計學處理與對照分析。結果：觀察組療效為98.33%（354/360），略低于對照組100%（38/38），但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組男性患者明顯多于女性（男女之比6.5∶1），腫痛程度和炎癥反應男性較高于女性（χ2=24.74,P＜0.01）；觀察組在急性期體溫明顯高于對照組[（37.05±0.74）℃vs(36.43±0.37)℃，P＜0.01]；肛周膿腫處皮溫高于健側(cè)肛緣皮溫[（37.26±0.44）℃vs(36.41± 0.63)℃，P＜0.01]；也高于對照組外痔部皮溫[(37.26±0.44)℃vs(35.48±0.47)℃，P＜0.01]。觀察組體重指數(shù)明顯高于對照組[（25.40±1.84）vs(22.54±1.86)，P＜0.01]；觀察組（膿腫期）白細胞計數(shù)升高（以中性粒細胞升高和單核細胞升高為特征），排膿后白細胞計數(shù)回落；膿腫患者膿液量、膿腔深度與白細胞計數(shù)呈正相關(Gamma系數(shù)=0.84，P＜0.01)。觀察組CRP波動較大，除與感染程度相關，與體質(zhì)、年齡、基礎疾病以及血栓形成等有關，痊愈后基本恢復。觀察組PGE2檢測高于對照組[（13.71±7.83）ng/ mL vs（6.53±4.74）ng/mL，P＜0.01],觀察組男性PGE2高于女性[（14.28±7.90）ng/mL vs(11.71+±6.13)ng/mL，P＜0.05]。對照組外痔部皮溫低于痊愈后[(35.48±0.47)℃vs(36.17±0.33)℃，P＜0.01]；對照組白細胞計數(shù)以及CRP檢測未見異常。結論：急性肛周感染患者可能以固有免疫系統(tǒng)激活的免疫應答和炎癥反應為其主要的病理生理過程，其發(fā)病機制可能由過去的外源性、致病菌感染向目前的內(nèi)源性以及機會致病菌感染的轉(zhuǎn)變，且肛周感染可繼發(fā)于基礎疾病或免疫力低下，呈現(xiàn)感染的復雜化。

肛周感染；免疫應答；炎癥反應；流行病學；炎癥因子

近一個世紀以來，多數(shù)肛周膿腫的感染病灶僅累及肛周間隙內(nèi)的脂肪組織，并液化形成膿液和膿腔。一般不會合并其他部位感染和重要器官功能障礙。通常認為，其發(fā)病初期的感染門戶，為肛管齒線部肛竇內(nèi)的肛腺感染。其病原體則多為革蘭氏陽性菌及金黃色葡萄球菌，屬于外源性致病菌，其毒素致病性和侵襲力較強，所以，健康的青壯年也多見。但肛周膿腫和肛瘺反復發(fā)作的感染機制和基本條件，尚未闡明[1]。我們回顧性收集2009年8月—2016年12月入住山西中醫(yī)學院中西醫(yī)結合醫(yī)院的急性肛周感染患者360例作為觀察組，收集同期急性外痔患者38例作為對照組，以探討急性肛周感染患者的免疫應答狀態(tài)和炎癥反應過程。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料觀察組360例，男312例，女48例；年齡15～82歲，平均（43.12±10.24）歲。急性感染病程1～14 d（6.28±2.81）d。肛周膿腫298例（皮下膿腫189例，肛管坐骨窩膿腫109例），高位膿腫11例（骨盆直腸膿腫9例，直腸后膿腫2例），復雜性肛瘺合并膿腫21例，肛竇炎25例，其他感染5例（結核分枝桿菌或異物感染等）。對照組38例，男30例，女8例；年齡17～63歲，平均（37.21±5.82）歲。急性病程1～14 d（3.55±1.18）d。均為急性外痔發(fā)作（單純型、非感染性外痔），其中血栓外痔21例，炎性外痔17例。兩組一般資料比較，差異性無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。且均排除嚴重的免疫缺陷（血液病、艾滋病等）或基礎疾病合并重癥感染以及長期使用糖皮質(zhì)激素者。

1.2 檢測方法體格檢查包括體溫（腋下溫度）、體重（體重指數(shù)≥25者視為肥胖）、肛周（肛緣健側(cè)、肛旁患側(cè)及外痔部）皮溫（使用超威電子科技有限公司生產(chǎn)的E-KANG型非接觸式紅外線體溫計，測量距離3～5 cm，時間0.5 s）等項。（說明：用紅外線檢測儀非接觸測定肛旁膿腫有波動凸起處皮溫，只檢測部分膿腫病人；皮下膿腫檢測分為患側(cè)與健側(cè)；除外深部膿腫和肛竇炎未成膿者）。入院24 h內(nèi)，空腹抽血進行實驗室檢測：⑴CRP檢測使用日立系列生化分析儀7600型，主波長570 nm，兩點法，反應溫度37℃；⑵用ELISA法檢測血清PGE2；⑶白細胞計數(shù)及分類檢測等。

1.3 治療方法觀察組（成膿期）24 h內(nèi)行膿腫切開引流或內(nèi)口切開根治術；肛瘺行主管內(nèi)口切開、支管掛線及膿腔清創(chuàng)術；肛竇炎先靜脈滴注抗生素3～5 d，癥狀不緩解時，則行肛竇反挑切開引流術。觀察組(急性感染期)禁用中藥坐浴。對照組根據(jù)病程及癥狀確定治療方案：發(fā)病3 d內(nèi)或者疼痛較劇者，行外痔剝離切除術。發(fā)病3 d后疼痛開始減輕者，以中藥活血化瘀、解毒散結及消腫止痛之品，坐浴熏洗治療。兩組平均療程約為5～7 d[（7.18±3.51）d vs（6.12±2.65）d，P＞0.05]。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料分析采用獨立兩樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗；兩有序分類變量采用關聯(lián)性分析（Gamma）法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效觀察組360例，30 d內(nèi)痊愈301例，基本痊愈38例，轉(zhuǎn)慢性感染或后遺肛瘺15例（有效率98.33%,354/360），治療無效或感染加重者6例。對照組38例，30 d內(nèi)全部痊愈（100%，38/38）。對照組略優(yōu)于觀察組，但比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 臨床表現(xiàn)和流行病學特征觀察組男性患者明顯多于女性，男女之比6.5∶1；且在腫痛程度和炎癥反應（膿液量、膿腔深度、疼痛程度、體溫及膿腫皮溫等）方面，男性患者較高于女性（χ2=24.74，P＜0.01）。觀察組（成膿期）體溫高于對照組[（37.05± 0.74）℃vs(36.43±0.37)℃，t=8.70，P＜0.01]；膿腫處（肛旁膿腫凸起且有波動處）皮溫明顯高于健側(cè)肛緣皮溫[（37.26±0.44）℃vs(36.41±0.63)℃，t=10.59，P＜0.01]；也高于對照組外痔部皮溫[(37.26± 0.44)℃vs(35.48±0.47)℃，t=20.62,P＜0.01]；急性外痔部皮溫低于痊愈后，以血栓外痔為著[(35.48± 0.47)℃vs(36.17±0.33)℃，t=-7.29，P＜0.01]。觀察組患者體重指數(shù)，明顯高于對照組[（25.40±1.84）vs (22.54±1.86)，t=8.13，P＜0.01]。

2.3 實驗室觀察指標觀察組早期（成膿期）即可見到CRP升高，且波動較大，異常升高閾值1.1～297 mg/L（正常值0～1 mg/L），除與感染程度相關，還與體質(zhì)、年齡、基礎疾病和血栓形成等有關，痊愈后基本恢復。但CRP與白細胞計數(shù)，并非均呈正相關。觀察組PGE2檢測高于對照組[（13.71±7.83）ng/mL vs（6.53±4.74）ng/mL，t=5.52，P＜0.01]，觀察組男性PGE2高于女性[（14.28±7.90）ng/mL vs(11.71± 6.13)ng/mL，t=2.32，P＜0.05]。

觀察組膿液量、膿腔深度與白細胞計數(shù)檢測，呈正相關(Gamma系數(shù)=0.84，P＜0.01)。其變化特征以中性粒細胞升高為主，單核細胞升高為輔，而淋巴細胞略降或不變。在排膿后，白細胞計數(shù)回落。單純肛瘺或肛竇炎，白細胞計數(shù)未見明顯升高。膿腫患者白細胞計數(shù)升高閾值在（9.00～20.00）×109/L。若白細胞計數(shù)過高或過低，都需要排除重癥感染（壞死性筋膜炎、氣性壞疽或白血病等）的可能性。

3 討論

肛周膿腫是最常見的急性肛周感染疾病。在20世紀末以前，肛周膿液致病菌培養(yǎng)，多數(shù)為革蘭氏陽性菌以及金黃色葡萄球菌，其毒素和侵襲力的致病性強，其感染發(fā)生并非因患者免疫功能低下。所以，多見于健康的青壯年，在手術切開膿腔或自行潰破時，可見到黃白色的質(zhì)稠、惡臭膿液。近年來，肛周膿液的細菌培養(yǎng)以革蘭氏陰性菌多見，大腸埃希菌約占48%～60%[2-3]。繼發(fā)于各種基礎疾病的肛周感染明顯增多，如糖尿病、白血病患者合并肛周感染的發(fā)病率不斷攀升[4-6]，其感染病情與基礎疾病及免疫狀態(tài)有關。由膿毒癥繼發(fā)感染性休克的常見致病菌為革蘭氏陰性菌，而且機會致病菌和內(nèi)源性感染發(fā)生率也在逐年升高[7]。這些現(xiàn)象，除與人體宿主的免疫力低下有關外，還與細菌的耐藥和變異相關。如大量抗生素，尤其是廣譜抗生素的濫用，導致腸道微生態(tài)失衡，黏膜屏障受損，菌群失調(diào)，細菌變異以及毒素易位等病理變化，均可增加肛周感染發(fā)生、發(fā)展的復雜性和嚴重性。在長期臨床觀察中，筆者發(fā)現(xiàn)肛周膿腫的發(fā)病特征已經(jīng)發(fā)生變遷。所以，提出對肛周感染患者免疫應答和炎癥反應的演變規(guī)律及發(fā)生機理，應該進一步深入探討，以提高其預防和治療水平。這就是本項研究的背景和動機。由于是回顧性總結，把實踐經(jīng)驗與臨床數(shù)據(jù)相結合，在進行研究設計、統(tǒng)計處理和對照分析的過程中，因為整理原始資料和篩查大量數(shù)據(jù)，然后去粗取精，凝練結論。所以，本研究難免存在局限性和干擾因素，比如兩組分布不均衡、干預措施不一致等方面的混雜因素。但本項目也是筆者長達30余年的臨床觀察和經(jīng)驗結晶，對于闡明急性肛周感染的臨床流行病學特征，早期敏感抗生素應用，手術時機把握，微創(chuàng)操作技巧以及重癥感染預防等，都具有一定意義，也是本研究的目的。

本組肛周膿腫多見于男性及肥胖者，患者體溫及白細胞計數(shù)升高與膿腔深度、膿量多少以及感染程度呈正相關。這與急性重癥肛周感染不同，后者體溫較高（38℃）或有波動者，比體溫較低（37℃）或無波動者，預后好[8]。前者體溫和白細胞計數(shù)升高，雖是感染加重的表現(xiàn)，但也是患者機體免疫應答激活的抗損傷炎癥反應和防御性病理生理過程。研究顯示，肛周膿腫的良好結局是：化膿性致病菌被吞噬，溶解破壞、完全殺滅。也就是血液中白細胞增多，并浸潤感染灶，吞噬細菌后自身崩解，釋放溶酶體酶，溶解菌體和細胞碎片，進而促使脂肪液化，形成膿液和膿腔。

另一方面，觀察組中肛竇炎25例（約占本組7%），其主要表現(xiàn)為肛門內(nèi)急性疼痛（與排便無關），指診肛內(nèi)有明顯的肛竇凹陷和壓痛，并未伴有肛旁腫物、肛旁壓痛以及白細胞計數(shù)升高。經(jīng)切開未見膿液、膿腔，抗生素治療好轉(zhuǎn)或痊愈。筆者認為，肛竇炎與肛周膿腫同屬顯性感染，可能存在先后關系。尚不能確認肛竇炎是引發(fā)膿腫的原發(fā)病因，也不等同于肛腺感染[6]。

觀察組在發(fā)病早期（成膿期）檢測CRP明顯升高，波動較大，除與感染程度相關，還與體質(zhì)、年齡、基礎疾病及血栓形成等病理生理機制相關。痊愈后基本恢復。CRP是血清中由肝細胞合成的急性時相糖蛋白。正常情況下，其血清含量極微（0～1.0 mg/L）,當機體受到損傷或炎癥時，肝臟合成和分解CRP的能力增強，血液濃度急劇升高。本組升高閾值（1.1～297 mg/L）。CRP具有激活補體和促進粒細胞及巨噬細胞的吞噬作用[9]。在感染早期CRP是激活補體系統(tǒng)的唯一旁路途徑。補體是重要的免疫效應分子，在感染早期抗原抗體尚未形成時，補體系統(tǒng)只能通過旁路途徑激活，發(fā)揮抗炎殺菌作用。在感染中、后期，才可通過激活補體系統(tǒng)的經(jīng)典路徑，產(chǎn)生更多活性物質(zhì)[10]。研究還發(fā)現(xiàn)，本組患者CRP升高與白細胞計數(shù)并非完全正相關。

觀察組PGE2明顯高于對照組（P＜0.01），且觀察組男性PGE2又高于女性（P＜0.05）。前列腺素（PG）為20碳不飽和脂肪酸，來源于帶有4個雙鍵花生四烯酸，人體內(nèi)主要來自食物亞油酸和肉類，吸收后脂化為膜磷脂成分。環(huán)加氧酶是PG轉(zhuǎn)化為各種炎癥介質(zhì)和活性物的關鍵酶。PGE2是PG最重要的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，PGE2屬脂類炎癥介質(zhì)，但其由免疫細胞分泌，進入血液半衰期很短，只在受到感染或非感染刺激因素時被釋放，在發(fā)熱、炎癥、致痛以及血管擴張等方面發(fā)揮作用[11]。這可能與其介導脂肪液化的炎癥以及男性患病較多等相關。

在細菌感染和人體抗細菌免疫應答反應中，也可能出現(xiàn)“不完全吞噬”現(xiàn)象。一些胞內(nèi)菌（如結核分枝桿菌）在宿主免疫力低下時，雖被吞噬，卻未能殺死，使致病菌在胞內(nèi)得以保護，免受體液特異抗菌物質(zhì)、特異抗體和抗生素的作用，在胞內(nèi)生長繁殖，誘導了吞噬細胞的凋亡[10]。這種機制可能是外源性感染向內(nèi)源性感染，局部感染向全身感染，普通感染向重癥感染發(fā)展的途徑或誘因之一。

對外籍菌和胞外菌，均可通過人體固有免疫系統(tǒng)的屏障結構、吞噬細胞和免疫分子等進行抵御和殺滅，而防止感染蔓延。屏障結構有黏膜屏障和微生物屏障，是腸道屏障和免疫功能的重要組成部分；吞噬細胞則以白細胞中的中性粒細胞、單核巨噬細胞為主。免疫分子中，CRP是在感染早期激活補體免疫系統(tǒng)的唯一旁路途徑。這三方面的免疫應答是固有免疫的基本內(nèi)容。本研究揭示，急性肛周感染的致病菌，多數(shù)為常見致病菌和機會致病菌，而不是特異微生物。故屬于急性普通感染和顯性感染。但是，當特異性或耐藥變異性致病菌侵入機體時，可能突破固有免疫防線，這時需要適應性免疫系統(tǒng)激活，宿主依賴抗原抗體的免疫應答來進行防御和殺菌，包括T細胞和B細胞等細胞因子和體液免疫的特異抗體。本組患者T淋巴細胞和B淋巴細胞，均未見升高?？傊?，本組患者的免疫應答，可能以固有免疫系統(tǒng)激活的炎癥反應為主。

急性外痔與肛周膿腫的發(fā)病過程，均屬急性炎癥反應。前者為滲出性炎癥，后者為化膿性炎癥。兩者的炎癥特征雖有不同，但相同的是既有損傷，也有抗損傷。對照組患者的致病因子多為非感染性損傷因素，無病原體侵襲。因而，患者沒有顯著的免疫應答過程。研究發(fā)現(xiàn)，血栓外痔是以痔外靜脈血栓形成，微血管破裂,血漿漏出，漏出液淤積于肛緣皮下，形成凝血塊，故呈青紫色、圓形或卵圓形，常單發(fā)。炎性外痔則是肛門部機械性損傷，導致肛門部皮下組織炎性滲出，滲出液在組織間隙積聚，形成炎性水腫，呈淡粉透明狀，可單發(fā)或多發(fā)。既往研究顯示，急性外痔的發(fā)病與痔外靜脈叢回流障礙，淤血淤滯有關[12]。在檢測外痔患者痔部皮溫時，低于痊愈后。符合靜脈性充血的臨床特征[13]。所以，對照組運用中藥活血化瘀、解毒散結和消腫止痛，坐浴熏洗，效果良好。而觀察組患者膿腫處皮溫升高，故不能用溫熱坐浴法。否則，促進肛周感染的蔓延。

此外，肛周膿腫患者的臨床流行病學特征，與腸道感染及其腹瀉病史有關[14]。一般認為，腹瀉時稀便更容易滯留在肛竇內(nèi)，引發(fā)肛腺感染。筆者認為，腹瀉多由于腸道菌群失調(diào)或屏障結構破壞，導致腸道細菌感染及細菌易位時，腸道黏膜、腸系膜血管以及腸淋巴系統(tǒng)分泌黏液，清洗腸壁，促進菌體和毒素的排出。所以，稀便中可能含有較多的致病菌或機會致病菌。而肛腺感染的發(fā)生，除與病原菌侵襲有關外，肛腺本身也可能缺乏分泌黏液及免疫保護。因為肛腺是胚胎發(fā)育的內(nèi)胚層與外胚層融合，形成肛穴時遺留下的退行性上皮碎屑[15]。肛腺及其導管是急性肛周感染的重要門戶，不容置疑。但是，由肛腺感染引發(fā)肛周膿腫和肛瘺復發(fā)的發(fā)生機制，仍有待進一步探討。

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R657.1+5

A

1007-6948(2017)05-0534-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.05.019

1.山西省太原市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科（太原030009） 2.山西中醫(yī)學院中西醫(yī)結合醫(yī)院（太原030013） 3.山西省中醫(yī)院（太原030012）

劉聲，E-mail:13753152716@163.com

（收稿：2017-04-26 修回：2017-09-20）

（責任編輯 田在善）