羅統(tǒng)富，晉王力，姜志洲，董黎強，劉啟明

不同劑型生肌中藥對失神經支配創(chuàng)面治療的研究進展

羅統(tǒng)富1，晉王力1，姜志洲1，董黎強2，劉啟明1

失神經支配創(chuàng)面是一種慢性難愈性的創(chuàng)面。在促進難愈性創(chuàng)面的治療方面，傳統(tǒng)中醫(yī)藥物治療有著豐富的實踐經驗，臨床療效明確。生肌中藥按形態(tài)分類分為液體、粉末、膏劑三種劑型。本文就這三種劑型的生肌中藥對失神經支配創(chuàng)面的治療進展進行綜述。

中藥劑型；失神經支配創(chuàng)面；愈合；生肌藥

什么樣的創(chuàng)面是失神經支配創(chuàng)面？其明確的定義目前尚未有文獻報道，可理解為創(chuàng)面及其周圍的神經在創(chuàng)面形成過程中遭到各種因素（如外傷、內外科并發(fā)癥等）的破壞，導致創(chuàng)面暫時性的神經支配缺失的狀態(tài)，它是慢性難愈性創(chuàng)面中的一種。臨床常見的失神經支配創(chuàng)面有糖尿病性潰瘍、截癱后肢體壓迫性潰瘍及動、靜脈性潰瘍等。創(chuàng)面愈合分炎癥期、增生期、組織重建期三個階段[1-2]，在愈合的整個過程中如果某個階段出現(xiàn)異常，則都會影響創(chuàng)面的愈合，導致遷延不愈[3-4]，形成慢性難愈性創(chuàng)面。在促進慢性難愈性創(chuàng)面修復方面，傳統(tǒng)中醫(yī)藥物治療有著豐富的實踐經驗，臨床療效明確。生肌中藥通過清熱解毒、活血化瘀、祛腐生肌等方面發(fā)揮其多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調控作用促進創(chuàng)面愈合[5]。生肌中藥的劑型有很多，如膏劑、散劑、霜劑、栓劑、錠劑、湯劑、酒劑、酊劑等，但就其形態(tài)概括起來主要分液體、粉末、膏劑三類。這三種劑型各有什么優(yōu)缺點、其對失神經支配創(chuàng)面的療效如何、有哪些新劑型？這些目前問題暫無文獻系統(tǒng)整理報道，本文帶著以上的疑問進行詳細綜述，旨在明確三種生肌中藥劑型對失神經支配創(chuàng)面治療的優(yōu)勢及不足，為臨床制定治療方案提供借鑒，更為進一步開發(fā)新劑型提供理論依據(jù)。

1 創(chuàng)面神經支配缺失對愈合的影響

創(chuàng)面愈合實際上是一系列代謝過程和分子間相互作用的結果[6]。在創(chuàng)面愈合過程中，各種細胞(如成纖維細胞、角質細胞等)、生長因子(如神經生長因子、血管上皮生長因子、腫瘤破壞因子等)均參與了創(chuàng)面的修復。研究表明[7]，支配受損組織的周圍神經通過釋放神經肽為主的介質，參與傷口愈合過程中細胞增殖、分化和調節(jié)。組織損傷時如果失去神經支配，傷口愈合明顯延遲，皮膚的機械抗張性和膠原含量明顯下降。Smith等[8]研究發(fā)現(xiàn)，感覺神經障礙的大鼠創(chuàng)面的神經纖維較正常大鼠創(chuàng)面減少30%～40%，創(chuàng)面愈合所需時間比對照組明顯延長。董黎強等[9]通過去神經支配大鼠創(chuàng)面動物實驗研究，觀察其創(chuàng)面愈合率、創(chuàng)面血管和皮膚增殖的相關情況，結論是，失神經支配創(chuàng)面細胞增殖低下，愈合時間延長，血管再生現(xiàn)象受到抑制。通過以上兩個較為典型的實驗結果，不難發(fā)現(xiàn)神經支配在創(chuàng)面愈合過程中起著重要的調節(jié)作用。周圍神經分泌的速激肽、K物質、P物質均有刺激成纖維細胞增殖從而促進創(chuàng)面的愈合，創(chuàng)面神經支配缺失會造成愈合延遲甚至不愈合的惡果。

2 生肌中藥治療失神經支配創(chuàng)面的機制

近年來，生肌中藥應用于失神經支配創(chuàng)面的研究碩果累累，如瘡靈液[10]、自制大黃酊劑[11]、龍血生肌膏[12]、金瘡油膏[13]、內托生肌散[14]、龍血竭粉[15]等，通過動物實驗及臨床觀察發(fā)現(xiàn)，它們對失神經支配創(chuàng)面確實行之有效。然而，目前并未明確生肌中藥對促進失神經支配創(chuàng)面愈合的作用機制。影響創(chuàng)面愈合的相關因素[16-17]有患者全身因素如一般情況、基礎疾病、營養(yǎng)狀況、遺傳因素等，局部因素如炎癥細胞（如巨噬細胞等）、神經血管因素(各種生長因子、壞死因子等)、脂肪組織等，通過與以上各相關因素相聯(lián)系，可能有助于明確其作用機制的研究。董建勛等[18]研究發(fā)現(xiàn)，生肌中藥促進失神經支配創(chuàng)面愈合的機制可能與其促進創(chuàng)面細胞增殖、調動血管內皮生長因子參與血管再生、減輕機體炎癥反應等相關聯(lián)。創(chuàng)面愈合最重要的條件是肉芽組織增長及神經血管再生，在此過程中有細胞因素、神經因素及其他因素均會對其造成影響，而生肌中藥能促進創(chuàng)面愈合則必然與這些因素中的某一些或全部因素密切相關，要明確其確切的作用機制則需要更多相關研究。

3 生肌中藥的傳統(tǒng)劑型

傳統(tǒng)中醫(yī)藥物對慢性難愈性創(chuàng)面的療效得到學者的廣泛認可[19-20]，同時也認識到，中藥的劑型會對臨床療效有直接的影響。隋文林[21]回顧性分析120例患者采用不同中藥劑型治療，發(fā)現(xiàn)劑型對臨床療效有決定性的作用，直接影響藥物吸收及生效速度、作用持續(xù)時間、副作用發(fā)生率等。通過查閱文獻，歸納分析治療失神經支配創(chuàng)面常用的生肌中藥傳統(tǒng)劑型，發(fā)現(xiàn)它們各有優(yōu)缺點。

3.1 液體劑型生肌中藥液體制劑由單味中藥或中藥復方煎煮或提取有效成分制備而成,用于失神經支配創(chuàng)面局部的涂擦、洗滌、浸泡、沐浴、濕敷等，根據(jù)其有效成分的不同，發(fā)揮不同的功用。常用的中藥液體劑型又分為湯劑、酊劑及噴霧劑。生肌中藥液體制劑在臨床上應用十分廣泛，具備以下優(yōu)點：⑴流動性好[22]。液體流動性能非常突出，能載藥均勻分布于失神經支配創(chuàng)面的整個區(qū)域，不會“殘留死角”進而發(fā)揮最大的效用。⑵吸收迅速[23]，生物利用度高[24]。液體制劑涂擦創(chuàng)面時有效成分能被迅速吸收，分散于整個創(chuàng)面，能快速顯效而臨床療效立竿見影。⑶液體制劑的濃度可控[25]?；谝后w制劑的這個特性，臨床可根據(jù)不同部位、不同性質的創(chuàng)面制備不同濃度的藥物。液體制劑也存在一些不足：⑴液體制劑的皮膚滯留時間短[26]。液體的流動性佳，它很快從創(chuàng)面流失,或被創(chuàng)面的分泌物稀釋,隨之排出,達不到最大的療效。⑵液體制劑穩(wěn)定性不佳，不利于藥物儲存。徐莉等[27]對中藥液體制劑的穩(wěn)定性進行研究，發(fā)現(xiàn)液體存在澄明度差、色澤改變、沉淀、甚至結塊、絮凝以及分層、含量下降等穩(wěn)定性問題，造成藥物容易變質，嚴重影響臨床療效，對儲存有很大的挑戰(zhàn)。生肌中藥液體制劑在失神經創(chuàng)面的治療上有不可或缺的作用，其存在的主要矛盾有二，一方面在于其難溶性，另一方面為穩(wěn)定性。學者們通過深入研究分析其特性并借助現(xiàn)代先進的科技設備，改進制劑的制備工藝，增強其穩(wěn)定性。歐水平等[28]綜述了中藥液體制劑的增容方法，應用分子包舍技術、微?；蛭⒕Ъ夹g、增溶、助溶、潛溶或聯(lián)合增溶等，顯著提高了其溶解度，同時通過改善藥物的溶解度也大大增加了其穩(wěn)定性。

3.2 粉末劑粉末劑是將藥物經過“粉碎-篩析-混合”制備而成的粉末狀制劑，分為散劑及霜劑兩種。粉末制劑的優(yōu)勢：⑴制作工藝簡便，節(jié)省藥材[29]。⑵吸收較快，便于攜帶。李友山等[30]通過糖尿病潰瘍的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，中藥散劑能快速顯效，使局部微環(huán)境利于潰瘍愈合，加速創(chuàng)面修復。劉宏旭等[31]用生肌散治療50例下肢慢性潰瘍，也獲得良好的療效。他們分析認為，生肌散直接作用于創(chuàng)面，有利于機體對藥物的吸收而快速發(fā)揮作用，從而促進難愈性創(chuàng)面的愈合。且粉末劑穩(wěn)定性好，耐寒耐熱性強，容易保存其藥效，也方便攜帶。⑶藥物起效時間長，生物利用度高。韋海寧[32]通過納入60例患者探討中藥劑型與藥物吸收的關系，發(fā)現(xiàn)散劑起效時間較長，其生物利用度較高。粉末制劑存在的缺點：⑴粉末制劑黏附性差，易吸潮結塊[33]。粉末撒于創(chuàng)面會快速吸收表面的“水分”而結成塊狀，影響局部的濕潤環(huán)境，不利于創(chuàng)面愈合，且易脫落，臨床使用常需紗布覆蓋，多有不便之處。⑵粉末制劑顆粒較粗大，對創(chuàng)面的刺激反應較大[34]。主要影響粉末制劑療效的因素為藥物的直徑，故近年來，對粉末制劑的研究主要在于改善其直徑問題，因此研發(fā)出超細粉、超微粉，它們大大改善了臨床療效。范凌云等[35]比較了三黃細粉與三黃微粉的粉體學性質及體外溶出度，發(fā)現(xiàn)微粉比普通細粉的溶解性更好、吸附性更強和藥效穿透性更佳，從而大大提高原生藥材的生物利用度和治療效果。董希光等[36]對血竭超微細粉和普通細粉的體外透皮釋藥作用進行研究，發(fā)現(xiàn)超細粉比普通細粉末更優(yōu)。

3.3 膏劑劑型膏劑是將藥物用水或植物油熬，去渣而制成的劑型，分鉛硬膏劑、軟膏劑、油膏劑等。膏劑的優(yōu)點：⑴膏劑黏附力強，能輕易黏附于創(chuàng)面表面發(fā)揮作用。⑵具有良好的創(chuàng)面保護作用和保濕作用[37]，改善局部微環(huán)境利于創(chuàng)面愈合。于鋒[38]通過觀察艾油膏治療慢性淺表性創(chuàng)面的臨床療效，發(fā)現(xiàn)艾油膏涂于創(chuàng)面會形成一層脂質膜，它能隔離創(chuàng)面和空氣及表面分泌物，有效地抵抗細菌的侵入并使創(chuàng)面保持濕潤，又能包裹藥物起緩釋作用。⑶膏劑的潤滑作用非常出色，能減少換藥時因掀開紗布對新鮮肉芽組織造成的損害，患者易于接受。⑷膏劑穩(wěn)定性良好,有效期長。肖正國[39]設計實驗了解生肌膏劑穩(wěn)定性和有效期，他的研究針對溫度、光線、水分3個因素，發(fā)現(xiàn)5年以后膏劑性狀、均勻性、粒度均無改變，這充分說明膏劑的穩(wěn)定性甚佳，有效期長，易于保存。膏劑存在的不足：⑴使用過程中涂抹不均勻，創(chuàng)面易有殘留。⑵油膏易致細菌繁殖,造成創(chuàng)面延遲愈合或瘢痕愈合[40]。膏劑是臨床治療失神經支配創(chuàng)面最常用的劑型，通過對傳統(tǒng)的膏劑分析研究，結合藥物特性和先進設備，有學者開發(fā)出O/W型乳膏、水包油型乳膏等新劑型，經實驗研究發(fā)現(xiàn)，新劑型都有非常好的臨床療效。

4 小結

通過對三種傳統(tǒng)劑型的生肌中藥進行總結分析，它們有很多共性，如都直接作用于創(chuàng)面，能快速顯效；制備工藝簡便[29]，不會過多依賴于現(xiàn)代工藝設備；存儲條件不高，能長期保留其藥效等。不同劑型的生肌中藥也都具備自身不同的優(yōu)點，能相當程度上滿足臨床的各種要求，并通過借用現(xiàn)代設備優(yōu)化劑型，更好地發(fā)揮其功效。為了給臨床提供更優(yōu)的藥物劑型及治療效果，我們需要更多更深入的研究開發(fā)出更優(yōu)的劑型或新劑型。隨著近年來很多學者對溫敏凝膠[41-42]的研究，溫敏型凝膠載藥系統(tǒng)已成為當前藥劑學研究的一大亮點。溫敏型凝膠可以液體狀態(tài)自由加載各種性質不同分子質量的藥物，通過溫度觸發(fā)交聯(lián)形成凝膠的特性是其它聚合物凝膠無法比擬的[43-44]。溫敏型含藥凝膠具有流動性好、使用方便、滯留時間長、生物利用度高、有良好的控制釋藥性能等，具備液體制劑和膏劑兩種機型的優(yōu)點，目前是一個非常優(yōu)異的劑型。因此，生肌中藥的溫敏凝膠機型是一個非常值得我們深入研究的方向。

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R285.6

A

1007-6948(2017)05-0569-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.05.033

浙江省科技廳研究項目（2017C33087）；浙江省中醫(yī)藥管理局研究項目（2017ZA066）1.浙江中醫(yī)藥大學（杭州310053）2.浙江中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院（杭州310005）

董黎強，E-mail:dlq58@126.com

（收稿：2017-04-06 修回：2017-06-06）

（責任編輯 張庚揚）