李廷源 楊麗

·綜述·

孤立性肺結節(jié)的研究進展

李廷源 楊麗

肺結節(jié)； 孤立性； 良惡性

隨著CT技術的快速發(fā)展與廣泛應用，肺結節(jié)檢出率越來越高[1]。多項大型肺癌篩查試驗中，肺結節(jié)的檢出率已經升至8%～51%，而惡性肺結節(jié)的比例僅為1.1～12%[2]。肺結節(jié)是被充氣肺組織完全包圍，邊界清晰的單個不透X線陰影，直徑≤3 cm；孤立性肺結節(jié)是單發(fā)的肺結節(jié)，沒有肺不張、肺門淋巴結腫大或胸腔積液[3-5]。美國國家肺癌篩查試驗(National Lung Screening Trial, NLST)發(fā)現(xiàn)采用胸部低劑量CT篩查與胸部X線檢查相比，可降低20%肺癌死亡率[6-7]。然而，NLST還發(fā)現(xiàn)盡管肺結節(jié)篩查的陽性率為25%，但96%的肺結節(jié)為良性[6]。由于肺結節(jié)的高檢出率、低惡性率，以及它可能是早期肺癌的表現(xiàn)，因此，早期明確肺結節(jié)的診斷具有重要的臨床價值。

一、孤立性肺結節(jié)的影像檢查評估

孤立性肺結節(jié)(solitary pulmonary nodules, SPNs)的診斷早期依賴于影像研究，如胸部X線、胸部CT等。近年來肺結節(jié)體積的生長和功能成像，如：PET掃描、動態(tài)增強CT掃描、MRI和單光子發(fā)射計算機斷層成像術(single photon emission computed tomography, SPECT)在肺孤立性結節(jié)診斷中越來越受到重視。PET-CT對于不同大小、不同密度與不同疾病的肺結節(jié)，其敏感性和特異性不同。研究報道：PET-CT對于>8 mm實性肺結節(jié)的良惡性鑒別診斷有重要的價值，但在大部分感染或活化巨噬細胞的炎癥性疾病時，F(xiàn)DG-PET可得出假陽性結果(10%～25%)；類癌、肺泡細胞癌以及黏液性腫瘤由于結節(jié)小或代謝活性低，PET代謝值可正?；蜉p-中度增高，從而可得到假陰性結果[8]。在其他一些貼壁生長為主型的腺癌(細支氣管肺泡細胞癌)中，PET診斷惡性肺結節(jié)的敏感范圍從47%到60%至89%不等[9-11]。另有一些研究報道，F(xiàn)DG攝取與鱗狀上皮的成分的程度呈負相關，突出了PET對鱗狀上皮腫瘤的局限性。盡管PET的假陰性結果在亞實性結節(jié)中更為常見，但也有報道FDG無攝取預示手術切除后預后良好[12-13]。動態(tài)增強CT掃描對惡性肺結節(jié)的敏感性高[2]，缺少強化肺結節(jié)的通常強烈提示良性結節(jié)，敏感率為96.5%。但近來發(fā)現(xiàn)其特異性較低，且不易區(qū)分惡性結節(jié)和活動性炎癥和感染的結節(jié)。既往的多個研究發(fā)現(xiàn)動態(tài)增強CT、動態(tài)MRI、SPECT、PET的敏感性分別為93%、94%、95%和95%，特異性為76%、79%、82%，優(yōu)勢沒有統(tǒng)計學差異[14]。

二、SPNs的臨床、影像特征風險評估

SPNs的風險評估主要包括臨床及影像特征。通常認為，惡性肺結節(jié)的因素包括患者的年齡、吸煙史、既往癌癥病史以及惡性疾病的家族史。然而，目前多個研究并沒有得出完全一致的結論，這可能與不同的患者人群、惡性結節(jié)的發(fā)病率、地理位置，以及不同的肉芽腫疾病發(fā)病率有關。因此，肺結節(jié)的CT影像特征被廣泛應用于肺結節(jié)的風險評估。

SPNs的影像特征主要包括結節(jié)大小、邊緣、密度、位置及生長情況。通常認為結節(jié)越大，惡性的風險顯著性升高。分葉、毛刺通常與惡性病變高度相關；光滑邊緣更可能是良性病變，但需除外轉移癌。鈣化通常是良性病變的特征，主要分為分散型鈣化、中心型鈣化、疊層鈣化和爆米花鈣化。肉芽腫性疾病和錯構瘤通常出現(xiàn)上述表現(xiàn)，但不能完全除外腫瘤。如：骨肉瘤和軟骨肉瘤會出現(xiàn)分散型鈣化，胃腸道腫瘤和化療后腫瘤會出現(xiàn)中心性和爆米花鈣化。非鈣化實性結節(jié)均有惡性的可能。另外，與先前的影像學檢查結果對比，結節(jié)的生長情況是定性SPNs良惡性的最佳手段。若病灶大小穩(wěn)定2年以上，結節(jié)通常認為是良性病變。在SPNs的良惡性鑒別診斷中，新增了多個新的影像學特征，如：空氣支氣管征或空氣腔征、三維重建率。支氣管充氣征表現(xiàn)為呈單個線性透亮區(qū)和多個囊性透亮區(qū)，它在惡性肺結節(jié)中更為常見，如：支氣管肺泡細胞癌和腺癌。三維重建率=橫向緯度/垂體緯度。三維重建率越大說明病灶形狀相對扁平，這也是良性病變的標志。日本篩查研究發(fā)現(xiàn)，多角形的形狀和三維重建率>1.78是良性病變的標志。多邊形形狀是指病灶有多個切面。病灶處于外圍胸膜下位置也是良性病變的標志[2,15]。另一項篩查研究發(fā)現(xiàn)含毛玻璃樣成分的結節(jié)更可能是惡性病變。隨著低劑量CT廣泛應用，篩查出越來越多的肺部亞實性結節(jié)。在臨床的觀察中，有部分的結節(jié)為暫時性的，在經過抗炎治療或甚至沒有任何治療會自行消失的。而有些結節(jié)會持續(xù)存在，這些持續(xù)存在的結節(jié)被認為可能會進展為惡性腫瘤，需要密切管理。

三、肺結節(jié)的管理

研究顯示有效的管理肺結節(jié)依賴于通過肺結節(jié)臨床、影像特征的風險預測模型來預測結節(jié)良惡性風險的大小[16-17]，模型采用越多的診斷信息，評估的風險更準確[18]?，F(xiàn)有的幾個肺結節(jié)風險預測模型如：Mayo模型[19]、VA模型[20]和Brock[21]模型以及我國內的PKUPH模型[22]、Herder模型[23]等，得出的AUC值均較高。PLCO模型有助于確定誰需要一個肺癌篩查，TREAT模型指導外科醫(yī)師確定對哪些可疑病變患者需要進行手術活檢[18]。ALi Al-America的研究得出：上述模型中Mayo模型和Brock模型對他們研究人群的惡性評估較好。對于小結節(jié)，Brock模型的AUC值最高[24]。但多個報道提示不同人群驗證上述模型準確性時，模型的精確性都是不同的。

亞太肺結節(jié)評估指南指出：亞洲的肺結節(jié)評估指南大致遵循ACCP指南，但應該認識到室內和室外高濃度空氣污染帶來的肺癌的風險增加，以及非吸煙女性肺腺癌的高患病率。同時，在進行結節(jié)分析時應考慮到亞洲肉芽腫性疾病患病率較高，以及由其他感染性因素引起的肺結節(jié)。因此，在非亞洲人群中開發(fā)出的肺結節(jié)風險預測模型可能并不適用于亞洲人群。此外指南還指出應對肺結節(jié)進行長期監(jiān)測，比ACCP指南推薦的隨訪期限更長。在亞洲，肺結核的診斷傾向于更多地采用非手術活檢，而不是更多地使用手術活檢或隨訪，也較少使用PET掃描。此外，在中國共識和亞太指南中均增加了物聯(lián)網醫(yī)學技術協(xié)助早期診斷。物聯(lián)網醫(yī)學技術具有特有地聯(lián)網、信息挖掘、拓展功能，不但適合肺結節(jié)篩查、方便儲存和采集信息，還有利于聯(lián)合專家進行多學科會診和跟蹤隨訪，可從兩方面協(xié)助肺結節(jié)的診斷和鑒別診斷[25]。

最近Silvestri GA教授等進行的多中心研究發(fā)現(xiàn)44%的低危人群的良性結節(jié)經歷了1次以上的侵入性檢查，35%的良性結節(jié)行了外科手術，表明臨床上并不重視肺結節(jié)管理指南的應用[26-27]。Tanner等對中等風險的肺結節(jié)的管理研究有幾個重要的發(fā)現(xiàn)：四分之一的中度風險大小的肺結節(jié)是癌癥，強調了診斷評估的重要性；35%行外科手術的患者是良性結節(jié)；44%的低風險人群的良性結節(jié)經歷了一次或更多的侵入性檢查；對于不同惡性風險的肺結節(jié)外科手術切除率是相似的。因此指出：肺科醫(yī)師經常不考慮惡性肺結節(jié)的可能性，也沒有意識到肺結節(jié)管理指南的存在，或者不遵守指南的應用[27]。

ACCP指南指出[28]： 實性結節(jié)≤8 mm時：沒有肺癌的風險因素時，建議根據結節(jié)大小以及風險因素采用低劑量CT監(jiān)測隨訪；≤4 mm時不需要隨訪，但需要告訴患者不隨訪潛在的利弊；4～6 mm時，12個月時隨訪，如果沒有變化就不需要再隨訪；結節(jié)大小>6～8 mm時，在6、12個月時隨訪，如沒有變化，在18、24個月時再次隨訪。隨訪時采用低劑量CT，不需要增強。當有一個或多個肺癌的風險因素時，建議根據結節(jié)大小增加隨訪CT的次數；純磨玻璃的亞實性結節(jié)≤5 mm，不推薦進一步隨訪；5～8 mm時建議每年隨訪CT，至少3年。

實性結節(jié)>8 mm在以下情況時推薦CT隨訪：臨床評估惡性可能性非常低(<5%); 臨床評估惡性可能性低(<30%～40%),功能顯像檢查是陰性(例如：病變PET非高代謝，或者增強CT密度增加<15HU)表明惡性可能性極低；穿刺活檢結果為非診斷性結論，同時PET病變非高代謝；患者不愿意行積極的管理措施。CT隨訪時推薦用于3～6，9～12個月，以及18～24個月，采用低劑量、薄層、非增強技術。如有可能，可增加測量結節(jié)體積和/或增長率。隨訪的影像檢查明確的提示病灶惡性增長時，除有特殊禁忌癥外，推薦非手術活檢和/或外科切除。隨訪發(fā)現(xiàn)病灶縮小但沒有消失時應該隨訪不增長時間超過2年。

以下情況時推薦非手術活檢： 臨床預測惡性可能性與影像檢查結果不一致；低至中度惡性可能性(10%～60%);懷疑良性診斷但需要特異性治療；希望在手術前證明惡性的診斷，尤其是當手術并發(fā)癥的風險高。選擇活檢類型需根據結節(jié)的大小、位置，與氣道的關系，以及個體化并發(fā)癥的風險和現(xiàn)有的專長。

以下情況時推薦外科手術： 評估惡性風險高(>65%)；PET提示結節(jié)高代謝，或其他功能顯像陽性結果；非手術活檢懷疑惡性；充分告知利弊后要求明確診斷的患者。當患者選擇外科手術時，推薦胸腔鏡行診斷楔形切除術。當切除小的或者深部結節(jié)時，采用先進的定位技術或開胸手術是很必要的。亞實性結節(jié)的實性成分增加時經常是惡性結節(jié)，需立即進一步的評估或考慮外科切除；亞實性結節(jié)>10 mm時，推薦3個月隨訪，持續(xù)性結節(jié)推薦非手術活檢或外科手術切除。部分實性結節(jié)，結節(jié)大小≤8 mm時，在3、12、24個月時隨訪，隨訪1至3年。隨訪時采用低劑量CT，不需要增強。部分實性結節(jié)實性成分增大時通常為惡性結節(jié)，需立即進行評估和/或外科手術切除。結節(jié)大小>8 mm時，推薦3個月時復查CT結節(jié)持續(xù)存在時，或進一步行PET、非外科活檢和/或外科手術切除。PET不推薦用于實性成分≤8 mm的亞實性結節(jié)。非手術活檢可用于明確診斷，或配合放射性粒子植入，或染料定位后手術切除。非診斷性活檢結果不排除惡性腫瘤的可能性。實性成分>15 mm的亞實性結節(jié)，直接推薦進一步行PET、非手術活檢和/或外科切除。

另一方面，2017年2月Fleischner學會對于肺部偶發(fā)結節(jié)的管理指南提出以下建議：孤立性肺結節(jié)：(1)非鈣化實性結節(jié)：<6 mm的低危人群不推薦常規(guī)隨訪(1C等級；強烈推薦，非常低或低質量證據)，高危人群不建議常規(guī)隨訪；但對于一些形態(tài)可疑，上葉位置或兩者兼?zhèn)鋾r，12個月隨訪(2A等級；弱推薦，高質量證據)。6～8mm的低危人群，需根據體積、形態(tài)和患者偏好，可在6～12個月進行初始隨訪檢查(1C等級，強推薦，非常低或低質量證據)；高危人群建議在6～12個月時進行初始隨訪檢查，18～24個月時再次隨訪(1B等級，強推薦，中質量證據)。>8 mm時考慮3個月時進行隨訪，可結合PET-CT、組織樣本或其中一組；以上任何選擇可根據結節(jié)體積、形態(tài)、合并癥和其他因素(1A等級：強推薦，高質量證據)。(2)孤立性亞實性肺結節(jié)：孤立性純磨玻璃結節(jié)：<6 mm結節(jié)不建議常規(guī)隨訪(1B等級；強推薦，中質量證據)，≥6 mm結節(jié)建議6～12個月進行隨訪，之后每2年進行隨訪，直至5年(1B等級；強推薦，中質量證據)；孤立性部分實性結節(jié)：<6 mm結節(jié)不建議常規(guī)隨訪(1C等級；強推薦，非常低或低質量證據)，≥6 mm結節(jié)建議3～6個月進行短期評估，以評估結節(jié)的持續(xù)性。對于形態(tài)可疑的結節(jié)，如：分葉邊緣或囊性成分，實性成分增長，或實性成分>8 mm建議行PET-CT、活檢或切除(1B等級；強推薦，中質量證據)[29]。

目前最適宜評估和管理≤8 mm肺結節(jié)的措施仍然不太清楚。小結節(jié)不易活檢，但一些研究對此有爭議。相同的是，大家一致認為的不可靠的特點是PET掃描不適于小結節(jié)。由于小結節(jié)相對低的惡性發(fā)病率，外科手術的風險通常超過診斷的價值。一般來說，實性的亞厘米級的結節(jié)，通常采用CT隨訪。隨訪的時間間隔與次數需考慮多種因素，包括：臨床風險因素、結節(jié)大小、結節(jié)生長變化率、結節(jié)體積的變化、放射線劑量、外科手術并發(fā)癥的風險因素以及經濟負擔。

四、孤立性肺結節(jié)的診斷

SPN是肺科的診斷難題。目前診斷影像學的作用是盡可能無創(chuàng)性評估確定SPN的良惡性。CT讀片是其中的檢查方法之一，但敏感性和特異性均有限。要提高診斷準確率還需其他信息：如：患者病史、計算惡性概率、以及CT的海量信息深度挖掘。然而遺憾的是，盡管一些檢查有助于鑒別診斷，但肺結節(jié)經過完全的無創(chuàng)檢查評估后，仍有大量的結節(jié)都被描述為“不確定的肺結節(jié)”，往往也需要進一步的侵入性檢查。

外科手術對早期肺癌可起到根本性治療作用，可能得到最好的生存率，但并發(fā)癥不可完全避免，并且良性肺結節(jié)及晚期惡性病變并不需要行外科手術[2,28]。非手術活檢包括CT引導下經胸壁穿刺活檢(transthoracic needle biopsy, TTNB)和支氣管鏡下活檢、超聲支氣管鏡(endobronchial ultrasound, EBUS)、電磁導航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB)和虛擬支氣管鏡導航(virtual bronchoscopic navigation, VBN)。CT引導下穿刺肺活檢術對肺部惡性病變診斷的準確性、敏感性和特異性較高，是廣泛可接受的、不可缺少的活檢技術。一般來說，TTNB的敏感性依賴于結節(jié)的大小、穿刺針的大小(特別是針對有些淋巴瘤和良性疾病)、穿刺取數量以及組織細胞學檢查水平。之前在1998年至2003年的11個研究發(fā)現(xiàn)TTNB對于惡性結節(jié)的診斷價值較高，平均75%(范圍63%～85%)，非診斷性的結果比例在4%～41%，平均20.5%；特異性的良性和惡性結果幾乎完全正確[2]。最近的文獻報道，它對惡性結節(jié)的敏感性≥90%，但結節(jié)<15 mm時敏感性降低(72%～82%)[30]。有少數幾個探討亞實性結節(jié)的非手術活檢準確性的研究的報道。在一個28個亞實性肺結節(jié)的研究中，CT引導下穿刺活檢診斷惡性腫瘤的敏感性為67%，純磨玻璃結節(jié)的敏感性更低。同樣，CT引導的五針穿刺法對43例亞實性結節(jié)的診斷率僅51%，而53例惡性實性結節(jié)的診斷率為76%[31]。然而，在另一項50個亞實性肺結節(jié)患者的研究中，不考慮結節(jié)大小或磨玻璃成分，CT掃描引導下活檢的敏感性高達90%[32]。在另一個40個亞實性結節(jié)的小樣本研究中，CT引導下穿刺活檢的診斷率為84%(16/19)，但其中3個非診斷結果中的2個人隨后診斷為癌癥[33]。因此，盡管TNNB對亞實性結節(jié)的敏感性顯著性低于實性結節(jié)，但它仍然是有用的。尤其是對那些手術并發(fā)癥風險較高的人，以及對那些希望在術前明確診斷的患者。雖然在某些情況下，非手術活檢標本可以在術前明確惡性腫瘤的診斷，但鑒于其敏感性和陰性預計值的局限性，使其不能用于排除惡性的可能。纖維支氣管鏡對周圍型肺結節(jié)的診斷價值有限。既往的研究表明，<2厘米的肺結節(jié)行支氣管鏡肺活檢的敏感性從5%到76%(平均31%)。獲得特異性診斷的可能性較低。然而，纖維支氣管鏡對有空氣支氣管征存在的肺結節(jié)具有更高的診斷率，特別是如果能顯示出支氣管位置時。EBUS、ENB和VBN是近年來興起的新技術[2]。最近報道的13個研究關于ENUN-TBB診斷1090例惡性周圍型肺結節(jié)敏感性的研究提示，對于任何大小的病變，綜合敏感性為0.73(95%CI0.66～0.75)；結節(jié)<25 mm時，包含580例肺結節(jié)患者的7個研究報道的敏感性是相似的(0.71；95%CI0.66～0.75)。有兩個比較EBUS與普通纖維支氣管鏡的小樣本的隨機對照研究，其中一個研究得出：對于≤20 mm的惡性肺結節(jié)，EBUS-TBB顯著性高于傳統(tǒng)的支氣管鏡(71%比23%)[34]。然而，另外一個研究報道EBUS-TBB的敏感性僅11%，而傳統(tǒng)的支氣管鏡敏感性為31%，這可能與操作EBUS的醫(yī)師缺乏操作經驗有關[35]。兩個研究的并發(fā)癥率無顯著性差異。ENB是診斷周圍型肺結節(jié)的另一檢查手段。10個關于BNB引導的支氣管鏡診斷惡性周圍型肺結節(jié)的研究報道顯示(其中4個研究的肺結節(jié)直徑<20 mm)：ENB的診斷率為44%～75%(平均68.5%)，氣胸的風險為0%～7.5%(平均2.2%)。這些研究均為回顧性非對照小樣本研究，研究人群也不一樣，所以結果的價值是有限的[37-38]。一個小樣本(n=108)比較EBUS-TBB、ENB以及EBUS-TBB聯(lián)合ENB的隨機對照研究得出：對于任何大小的周圍型肺結節(jié)，聯(lián)合檢查的診斷率(88%)顯著性高于EBUS-TBB(69%)和ENB(59%)。對于<20 mm與20～30 mm的結節(jié)的陽性率是相似的[39]。最近的一項薈萃分析包含了39個研究，其中EBUS(20項研究)、ENB(11項研究)、超細支氣管鏡(11項研究)以及 VBN(10研究)。大多數研究是前瞻性的，但樣本量有限。在所有的研究中，平均診斷率為70%(95%CI67%～73%)。結節(jié)<20毫米的診斷率(61%；95%CI54%～68%)明顯低于結節(jié)直徑>20毫米(82%；95%CI78%～86%)。

對于具體的肺結節(jié)患者來說，非外科手術活檢是選擇TNNB、傳統(tǒng)纖維支氣管鏡、EBUS、還是選擇VBN的具體方式依賴于綜合因素。CT引導下經胸壁針吸活檢尤其適合于靠近胸壁或更深的位置，穿刺路徑不需要經過斜裂、患者沒有肺氣腫的肺結節(jié)患者。支氣管鏡適用于靠近支氣管腔和TNNB并發(fā)氣胸高風險的肺結節(jié)。在大多數其他情況下，操作者的經驗也影響著活檢方式的選擇。同時，許多特征影響了肺活檢方式的敏感性，比如：“支氣管征”、結節(jié)大小、病變位置。因此需要個體化的考慮活檢方法。事實上，診斷措施并不是單獨應用[40]。

非手術活檢可用于確定SPNs診斷，非手術活檢后仍不能確診者，也不能排除惡性腫瘤的可能性?，F(xiàn)有的影像學新技術、新的測試以及生物標志物有助于判斷結節(jié)的惡性程度。在篩查試驗中發(fā)現(xiàn)，用自動化測試體積的軟件可測量結節(jié)的尺寸、結節(jié)體積倍增時間，并有效的提高CT掃描的敏感性、特異性和陰性預測值[41]。將體積指標加入傳統(tǒng)的惡性結節(jié)預測模型后的預測惡性結節(jié)的效果更優(yōu)于傳統(tǒng)的模型[41]。識別氣道上皮細胞的畸變、循環(huán)腫瘤抗體、血漿蛋白質組學、呼出氣分析和microRNA現(xiàn)都被積極用于肺癌的診斷。這些創(chuàng)新的檢測方法將有助于進一步改善肺結節(jié)的管理、減少當前管理策略的疑惑[42-45]。

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400038 重慶，第三軍大學西南醫(yī)院介入治療病區(qū)

楊麗， Email: yangli_018@sina.com

R563

A

2017-09-05)

(本文編輯：黃紅稷)

李廷源，楊麗. 孤立性肺結節(jié)的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 608-612.