徐瑜 劉煜亮 李琦

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呼吸內(nèi)科專業(yè)學(xué)位研究生“大數(shù)據(jù)”臨床科研思維的培養(yǎng)

徐瑜1劉煜亮2李琦1

呼吸內(nèi)科； 大數(shù)據(jù)； 臨床科研； 專業(yè)學(xué)位研究生； 物聯(lián)網(wǎng)

21世紀(jì)，隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展，“云技術(shù)”對龐大數(shù)據(jù)的存儲、靈活調(diào)用以及“物聯(lián)網(wǎng)”概念的普及，各種電子數(shù)據(jù)增長速度不斷加快，呈現(xiàn)出前所未有的“數(shù)據(jù)爆炸”，包括醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域在內(nèi)的各個領(lǐng)域都被推到了一個“大數(shù)據(jù)(big data)” 時代[1]。在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域，對于患者的診療策略更加需要基于“數(shù)據(jù)分析”而得出，而非傳統(tǒng)的經(jīng)驗和直覺，臨床決策也逐漸過度到基于臨床研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的循證醫(yī)學(xué)(evidence based medicine, EBM)時代[2]。利用“大數(shù)據(jù)”進(jìn)行臨床科研并指導(dǎo)臨床診療將是目前發(fā)展的趨勢。醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的“大數(shù)據(jù)”是指包括因為臨床或者科研需要收集起來的有關(guān)健康或者診療的所有信息，其中的數(shù)據(jù)都是未加修飾的“純天然”數(shù)據(jù)，沒有任何的排除納入標(biāo)準(zhǔn)，反應(yīng)的是群體，意味著不僅僅是患者，還有健康人群的醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)，具有數(shù)據(jù)量大、數(shù)據(jù)種類多、價值高、價值密度低、產(chǎn)生快、處理快的特點[3]。在大數(shù)據(jù)背景下，如何充分利用這些紛繁復(fù)雜的“大數(shù)據(jù)”進(jìn)行臨床決策及科學(xué)研究是每個臨床工作者的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

呼吸內(nèi)科專業(yè)學(xué)位研究生是針對呼吸內(nèi)科工作實際需要培養(yǎng)的，具備呼吸內(nèi)科臨床、科研工作技能的高素質(zhì)臨床工作者，偏重臨床科研是呼吸內(nèi)科專業(yè)學(xué)位研究生有別于科研型研究生的重要特點，亦是專業(yè)學(xué)位研究生通過臨床科研提高臨床實踐能力的重要途徑。將“大數(shù)據(jù)”思維與呼吸內(nèi)科專業(yè)學(xué)位研究生培養(yǎng)相結(jié)合，有利于提高專業(yè)學(xué)位研究生臨床科研能力及呼吸內(nèi)科專業(yè)素養(yǎng)。導(dǎo)師和研究生應(yīng)快速面對這種改變和挑戰(zhàn)，更新教和學(xué)的理念，推動專業(yè)學(xué)位研究生科研能力培養(yǎng)的改革和發(fā)展。

一、利用 “大數(shù)據(jù)” 進(jìn)行臨床研究的必要性

在信息時代以前，由于采樣的困難、計算機(jī)技術(shù)或者分析手段的限制，通常無法收集每個個體的數(shù)據(jù)，只能在總體(population)里進(jìn)行抽樣(sampling)，通過分析這些樣本，進(jìn)而推測總體的特征。這種思維模式產(chǎn)生了目前公認(rèn)的臨床研究方法—隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trail, RCT)，RCT的實質(zhì)是通過隨機(jī)采樣，在一定的樣本量針對特定影響因素進(jìn)行分析，以獲得支撐研究結(jié)論的證據(jù)。但由于受技術(shù)和經(jīng)費限制，RCT采用的樣本量有一定局限，在樣本采集階段易受人為因素的干擾，同時，RCT過于強(qiáng)調(diào)“因果關(guān)系”，只對既定影響因素進(jìn)行分析，容易忽視或掩蓋其他相關(guān)因素對結(jié)果的影響。在大數(shù)據(jù)時代，我們往往通過各種醫(yī)療相關(guān)信息系統(tǒng)把所有個體的各方面的信息都進(jìn)行收集整合，逐漸形成了基于大數(shù)據(jù)的臨床研究(big-data clinical trail, BCT)[4]。BCT方法可以避免RCT方法各環(huán)節(jié)產(chǎn)生的各種偏倚，同時提高臨床研究效率，也有助于找到原來未能發(fā)現(xiàn)的與疾病相關(guān)的其他因素，得出意想不到的結(jié)論，甚至顛覆以往很多觀念，得到在“真實世界”中的研究結(jié)果(real world study, RWS)。2014年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(European Society for Medical Oncology, ESMO)大會上，吳一龍教授報告ICAN臨床研究結(jié)果，ICAN研究是一項在真實世界進(jìn)行的有關(guān)肺腺癌全肺切除術(shù)后患者的前瞻性非干預(yù)性研究，結(jié)果表明根治切除后的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)不能從術(shù)后輔助化療中獲益，這一結(jié)果與之前的IALT、JBR10、GALGB9633、ANITA臨床研究結(jié)果截然相反[5]。爭議集中在IB、高齡并合并癥患者，這部分患者可能不能從術(shù)后輔助化療中獲益。ANITA等研究對納入人群的控制嚴(yán)格，導(dǎo)致研究結(jié)果內(nèi)部真實性高，外部真實性差。由此可見，采用BCT的研究方法，利用紛繁復(fù)雜的數(shù)據(jù)，通過合適的數(shù)據(jù)處理方法，去揭示一種或多種因素與疾病的內(nèi)在相關(guān)性、模式及發(fā)展趨勢，能夠補(bǔ)充RCT臨床研究的不足，從而推動更合理的診斷依據(jù)和治療方法。

二、呼吸系統(tǒng)臨床科研在“大數(shù)據(jù)”時代面臨機(jī)遇與挑戰(zhàn)

整個醫(yī)療系統(tǒng)疾病的監(jiān)測、診療、隨訪和預(yù)后判斷已經(jīng)“大數(shù)據(jù)化”，通過電子病歷、數(shù)據(jù)庫、云存儲終端產(chǎn)生的各種類型的數(shù)據(jù)可作為進(jìn)行臨床科學(xué)研究的原始素材。已經(jīng)有一系列的平臺和技術(shù)用于存儲、分析醫(yī)療相關(guān)的大數(shù)據(jù)，使基于大數(shù)據(jù)的臨床科研成為可能[6]。呼吸系統(tǒng)與外界相通，隨著環(huán)境污染、煙草暴露、大氣有毒有害物質(zhì)增加，呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率逐年增高，致殘率、致死率均位居前列?！按髷?shù)據(jù)”的臨床研究方法為呼吸系統(tǒng)臨床科研帶來了機(jī)遇。

利用“大數(shù)據(jù)”方法進(jìn)行呼吸系統(tǒng)慢性疾病研究具有以下優(yōu)勢：①反映真實世界的研究。呼吸慢性疾病患者具有基礎(chǔ)疾病多，個體間基線差異大，用藥復(fù)雜，多次住院治療，干擾因素多等特點。在設(shè)計RCT試驗時，一般選擇某個階段的患者，通過嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)，并排除具有合并癥的人群，限定在很小的人群進(jìn)行臨床實驗。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者肺功能減低是一個動態(tài)變化并逐漸加重的過程，很多COPD的RCT臨床實驗只限定在中、重度或者急性加重的患者，很多早期、輕度肺功能沒有嚴(yán)重?fù)p害的COPD患者被多數(shù)的臨床RCT試驗排除在外，此外具有合并癥COPD患者往往亦被排除在某些RCT試驗以外。我國呼吸病學(xué)專家鐘南山院士在2016年歐洲呼吸學(xué)會年會(European Respiratory Society, ERS)上呼吁COPD的治療戰(zhàn)略要提前，對于早期無癥狀的患者使用支氣管舒張劑，提示COPD作為一個慢性氣流受限疾病，從起病初即應(yīng)該受到重視。采取大數(shù)據(jù)的研究方法，還原真實世界的研究對于呼吸系統(tǒng)慢性疾病非常重要；②強(qiáng)調(diào)主動采集、上傳數(shù)據(jù)?；凇拔锫?lián)網(wǎng)”的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)為BCT研究帶來可能性。BCT數(shù)據(jù)的采集是主動行為和被動行為的結(jié)合，且“主動”行為占主導(dǎo)地位?！氨粍有袨椤奔囱芯空甙囱芯坑媱澏ㄆ诨虿欢ㄆ谌ゲ杉臄?shù)據(jù)，時效性有限。而“主動行為”通過一些穿戴設(shè)備，源源不斷地向數(shù)據(jù)庫中心傳送數(shù)據(jù)。在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)研究中，目前通過經(jīng)皮血樣飽和度儀，采集患者睡眠期間實時氧飽和數(shù)據(jù)上傳至數(shù)據(jù)中心，方便研究人員根據(jù)數(shù)據(jù)來監(jiān)測某種治療措施，例如采用無創(chuàng)呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置是否合適，患者配合是否滿意來判斷臨床療效[7]。

成熟的臨床數(shù)據(jù)庫也為呼吸系統(tǒng)疾病，特別是呼吸危重癥研究帶來了契機(jī)。MIMIC-II數(shù)據(jù)庫全稱為重癥監(jiān)護(hù)多參數(shù)智能監(jiān)測數(shù)據(jù)庫Ⅱ(multiparameter intelligent monitoring in intensive care Ⅱ database)。該數(shù)據(jù)庫是對公眾開放的免費數(shù)據(jù)庫，主要用于重癥醫(yī)學(xué)的各種臨床研究。MIMIC-Ⅱ包含的信息有人口學(xué)特征、實驗室檢查、液體及藥物醫(yī)囑、病歷信息和護(hù)理記錄。另外一大塊內(nèi)容包括高精度的波形記錄，如心電監(jiān)護(hù)、呼吸波形監(jiān)護(hù)、血壓、指測血氧飽和度等。通過注冊申請成功后就可以對全部數(shù)據(jù)下載，根據(jù)自己感興趣的研究內(nèi)容展開研究分析[8]。在肺癌研究方面，美國癌癥研究所建立的SEER數(shù)據(jù)庫，美國國立癌癥數(shù)據(jù)庫(national cancer database, NCDB)儲存了大量的肺癌患者數(shù)據(jù)，包括患者的注冊編號、個人信息、原發(fā)病灶部位、腫瘤尺寸、治療方案、死亡原因等信息，隨著數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)量增大、信息量豐富，利用這些數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的大數(shù)據(jù)分析越來越多[9]。除了這種開放的成熟數(shù)據(jù)庫，嘗試?yán)冕t(yī)院自身的病歷系統(tǒng)進(jìn)行大數(shù)據(jù)研究亦是未來發(fā)展趨勢。

然而，目前絕大多數(shù)醫(yī)院尚未建立起有效的信息化支撐體系，未能利用好醫(yī)院臨床信息系統(tǒng)已存在的大量臨床數(shù)據(jù)。臨床研究的數(shù)據(jù)采集與醫(yī)院臨床信息系統(tǒng)割裂，特別是不同醫(yī)院之間臨床信息系統(tǒng)錄入格式?jīng)]有統(tǒng)一化，尚難以共享多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)資源來滿足臨床研究需求。此外，臨床數(shù)據(jù)整合不夠，多種類型的臨床數(shù)據(jù)分散在多個應(yīng)用系統(tǒng)中，缺少一個直接的以患者或疾病為索引的數(shù)據(jù)整合展示，因此，在目前信息化水平上進(jìn)行大數(shù)據(jù)研究仍存在較大挑戰(zhàn)。

三、培養(yǎng)具備“大數(shù)據(jù)”思維能力的呼吸內(nèi)科專業(yè)學(xué)位研究生

專業(yè)學(xué)位研究生是與學(xué)術(shù)型學(xué)位相對而言的，旨在為培養(yǎng)專業(yè)技術(shù)人才，目的是讓他們在具有扎實理論基礎(chǔ)的同時，還能更好地適應(yīng)特定行業(yè)或職業(yè)的實際工作需要，使其成為應(yīng)用型高層次專門人才。呼吸內(nèi)科專業(yè)學(xué)位，培養(yǎng)目標(biāo)是掌握醫(yī)學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)理論和專業(yè)知識、具有較強(qiáng)的解決呼吸內(nèi)科臨床實際問題的能力，同時具有跟蹤呼吸病學(xué)科前沿，將呼吸病學(xué)基礎(chǔ)科研與臨床緊密結(jié)合，具有轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)頭腦的復(fù)合型醫(yī)療科技人才。然而，目前呼吸專業(yè)學(xué)位研究生培養(yǎng)仍存在較多問題，不是“重臨床，輕科研”就是“重科研、輕臨床”，難以在基礎(chǔ)科研和臨床工作兩者之間找到“平衡點”。大數(shù)據(jù)臨床研究解決了呼吸專業(yè)學(xué)位研究生臨床和科研孰重孰輕的問題，并可將兩者結(jié)合起來，使呼吸專業(yè)學(xué)位研究生的研究課題立足于臨床，通過大數(shù)據(jù)挖掘，解決臨床問題，滿足了呼吸專業(yè)學(xué)位研究生的培養(yǎng)目標(biāo)。因此，研究生導(dǎo)師樹立并引導(dǎo)專業(yè)學(xué)位研究生大數(shù)據(jù)臨床科研的思維能力，對于專業(yè)學(xué)位研究生的培養(yǎng)過程至關(guān)重要。

1. 樹立重視全局的科研思維方式： 重視全局的思維方式一方面體現(xiàn)在關(guān)注單個個體的全程數(shù)據(jù)，例如儲存COPD單個患者自診斷以來所有數(shù)據(jù)，包括初次及后續(xù)肺功能檢查結(jié)果，用藥情況，急性加重次數(shù)，因為一些看似不相關(guān)，不被關(guān)注的指標(biāo)最終可能會被納入BCT的研究中。另外一方面關(guān)注個體的人群，追求全集，這里提及的是“個體”，而不是“患者”，例如在進(jìn)行大氣污染如霧霾、PM2.5和有毒有害氣體與呼吸道疾病相關(guān)性的研究中，針對的就是某個地區(qū)的所有人群，隨訪采集多年，使用大數(shù)據(jù)的研究方法，從大量的數(shù)據(jù)中挖掘、尋找大氣污染與呼吸系統(tǒng)發(fā)病的相關(guān)因素。

2. 改變由因到果推導(dǎo)的科研思維模式： 在大數(shù)據(jù)時代，不必非得知道現(xiàn)象背后的原因，而是要讓數(shù)據(jù)自己“發(fā)聲”。在小數(shù)據(jù)世界中，相關(guān)關(guān)系也是有的，但在大數(shù)據(jù)的背景下，相關(guān)關(guān)系大放異彩。通過應(yīng)用相關(guān)關(guān)系，可以比以前更容易、更快捷、更清楚地分析事物。結(jié)合臨床研究具體來說，在以往的RCT臨床研究中，我們一般先假設(shè)一種想法，然后才設(shè)計臨床實驗，收集相關(guān)數(shù)據(jù)來測試這個想法的可行性。這就意味著我們最初的設(shè)計“因”影響甚至決定“果”。 舉一個肺癌領(lǐng)域研究中非常有名的靶向藥物“吉非替尼”的臨床研究，“吉非替尼”在2003年獲得用于含鉑兩藥和多西他賽化療后疾病進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者治療的快速審批資格，但此后因臨床試驗未證實其療效而被撤，實際上當(dāng)時并不知道該藥只對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變患者有效，在研究設(shè)計之初未納入的患者沒有檢測EGFR基因是否存在突變，最終導(dǎo)致藥物被撤[10]。但隨后的IPASS研究、INFORM研究均選擇EGFR基因激活突變患者入組并證實“吉非替尼”有效[11]。2015年“吉非替尼”最終被美國FDA批準(zhǔn)為具有EGFR基因激活突變非小細(xì)胞肺癌患者的一線用藥[12]。由此可見，RCT這種“先入為主”式的假設(shè)可以干預(yù)甚至決定臨床實驗的成敗。

在大數(shù)據(jù)時代，建立在人的主觀判斷基礎(chǔ)上的預(yù)設(shè)關(guān)聯(lián)已經(jīng)不再可行，因為數(shù)據(jù)庫太大而且需要考慮的領(lǐng)域太復(fù)雜，而且隨著數(shù)據(jù)庫的擴(kuò)大及人工智能系統(tǒng)成熟，不再需要人工設(shè)定一個關(guān)聯(lián)，不再需要建立在假設(shè)的基礎(chǔ)上，由事物的相關(guān)性分析取代事物的因果分析，在BCT文章中，不會再出現(xiàn)A和B方案的比較或限定小部分人群，而是把所有的可能性都納入，找出相關(guān)性最強(qiáng)的，希望得到哪種方案對哪些人群有效。例如上述“吉非替尼”治療肺癌的臨床研究，如果樣本量夠大，計算機(jī)數(shù)據(jù)分析能力足夠，亞組分析合理，很有可能在早期的臨床研究中就發(fā)現(xiàn)“吉非替尼”對EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者有效，避免假陰性結(jié)果的發(fā)布。

3. 兼顧BCT和RCT的思維模式： 如前所述，是不是BCT就可以取代RCT了呢？從本質(zhì)上來說，BCT屬于觀察性研究，因此必然存在觀察性研究的缺陷，比如存在較多偏倚、基線資料難以均衡以及混雜因素難以控制等。我們必須承認(rèn)，并不是所有的臨床問題都需要并且能夠通過大數(shù)據(jù)的方法得到正確的結(jié)論，主要是因為：①并非所有研究都需要BCT的方法驗證，RCT在部分研究中通過抽樣已經(jīng)能給出很好的答案，沒有必要再去進(jìn)行BCT研究；② 雖然數(shù)據(jù)量目前已經(jīng)飛速發(fā)展，但樣本量還不足夠大，BCT研究也只能部分還原真實世界，仍然面臨存在偏倚甚至錯誤；③大數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)解決方案還不夠完善，對于某些復(fù)雜數(shù)據(jù)仍不能合理分析并給出解決方案。因此，目前的臨床研究還離不開RCT，兼顧RCT和BCT進(jìn)行臨床研究，各取所長，在具體情況下具體分析，才能選擇到合適的研究方法。

總之，大數(shù)據(jù)時代的來臨，必將對臨床研究的理念和方法產(chǎn)生重要的影響，基于大數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)收集、分析方法適用于呼吸內(nèi)科相關(guān)疾病的臨床研究。呼吸內(nèi)科研究生導(dǎo)師在指導(dǎo)專業(yè)學(xué)位研究生科研選題中，應(yīng)該充分利用大數(shù)據(jù)時代帶來的機(jī)遇，改變臨床科研理念，與時俱進(jìn)，充分利用電子病歷、各類數(shù)據(jù)庫、網(wǎng)絡(luò)資源等“大數(shù)據(jù)”，培養(yǎng)呼吸內(nèi)科專業(yè)學(xué)位研究生臨床科研思維，提高本專業(yè)臨床科研質(zhì)量。

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400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科1400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2

李琦，Email：liqioliver@sina.com

R37，R563

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2017-07-05)

(本文編輯：張大春)

徐瑜，劉煜亮，李琦. 呼吸內(nèi)科專業(yè)學(xué)位研究生“大數(shù)據(jù)”臨床科研思維的培養(yǎng)[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 634-636.