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利福平治療結(jié)核病的最佳劑量探索臨床研究

Boeree MJ,Diacon AH,Dawson R,et al. A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med,2015, 191(9):1058-1065.

背景 基于藥物代謝動力學(xué)、毒性和成本考慮，人們在1971年推薦的利福平給藥劑為量10 mg/kg。然而小鼠和人類的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，增加利福平給藥劑量可能會縮短結(jié)核病患者治療的療程，并減少耐藥性的出現(xiàn)。本實(shí)驗(yàn)旨在評估利福平增加劑量后的安全性、耐受性及其藥物代謝動力學(xué)和早期殺菌活性的特點(diǎn)。

方法 本實(shí)驗(yàn)是多劑量給藥非盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)，于2011年6月至2012年4月間南非開普敦住院患者中選擇18～65歲對抗結(jié)核藥物敏感的初治涂陽肺結(jié)核患者，對于HIV檢測陽性的入選者CD4細(xì)胞數(shù)均≥350個/μl。所有患者均接受為期2周的治療，對照組8例患者按利福平標(biāo)準(zhǔn)治療濃度10 mg/kg給藥14 d；試驗(yàn)組分為4組，每組各15例患者，分別按20、25、30和35 mg/kg給藥14 d。第1周均為利福平單藥給藥，第2周起所有患者加用標(biāo)準(zhǔn)劑量的異煙肼(5 mg/kg)、吡嗪酰胺(25～30 mg/kg)、乙胺丁醇(15～20 mg/kg)，14 d后所有患者利福平改為標(biāo)準(zhǔn)劑量(10 mg/kg)繼續(xù)治療，在治療的第3周、第12周進(jìn)行臨床評價及痰培養(yǎng)藥物敏感性試驗(yàn)檢測。

結(jié)果 一共發(fā)生了163起不良事件。53起不良事件與利福平無關(guān)，102起與利福平可能有關(guān)，8起確定與利福平有關(guān)。利福平單藥治療期間最常見的不良反應(yīng)事件為：腹痛、嘔吐、頭痛、皮膚瘙癢。聯(lián)合用藥期間最常見的不良反應(yīng)事件為：嘔吐、頭痛、尿酸升高、四肢疼痛、皮膚瘙癢。5組患者的1級和2級不良反應(yīng)事件分布均勻，3件5級不良反應(yīng)事件中有1件可能與利福平所致肝臟毒性相關(guān)。利福平的時間-濃度曲線下面積和血清濃度峰值與給藥劑量呈超比例增加。治療14 d后，在利福平給藥劑量分別為10、20、25、30和35 mg/kg的5組患者的痰液中，細(xì)菌負(fù)荷量分別下降0.176、0.168、0.167、0.265和0.261 log10CFU/ml。

結(jié)論 按利福平35 mg/kg劑量給藥2周是安全的并且耐受性良好。利福平的暴露濃度與給藥劑量存在非線性的正相關(guān)，且沒有明顯的上限效應(yīng)。同時，在給藥劑量較高組患者中細(xì)菌負(fù)荷量下降程度大于預(yù)期。增加利福平給藥劑量可能縮短對藥物敏感的結(jié)核病患者的治療療程，下一步將開展深層次臨床試驗(yàn)，以確定利福平的最佳給藥劑量(臨床試驗(yàn)號：NCT01392911)。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心

上海市結(jié)核(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

沈彥恒 編譯 孫勤 校審

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.028

2017-04-04)