王天嬌，周琳，劉一航，沈靜，張靜

· 綜述 ·

評(píng)估心力衰竭預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的研究進(jìn)展

王天嬌1，周琳1，劉一航1，沈靜1，張靜1

心力衰竭（心衰）是器質(zhì)性心臟病的終末階段，預(yù)后不良。準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后，及時(shí)采取治療是延緩心衰進(jìn)展的有效措施。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)心衰病理生理機(jī)制的研究不斷深入，許多評(píng)估心衰預(yù)后的指標(biāo)被提出。目前，主要集中在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)方面，如腦鈉肽（BNP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等。此外，無創(chuàng)檢查相關(guān)指標(biāo)也被提出，如：二氧化碳斜率（VE/VCO2slope）等。本文就目前心衰預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的研究進(jìn)展做一綜述。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)

1.1 腦鈉肽、N末端腦鈉肽前體 目前，BNP和NT-proBNP作為心衰預(yù)后評(píng)估的獨(dú)立指標(biāo)，其價(jià)值已得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛認(rèn)可。BNP和NT-proBNP主要由心室肌細(xì)胞分泌，當(dāng)心室容量負(fù)荷和（或）壓力負(fù)荷增加時(shí)，前體蛋白（proBNP）釋放，裂解成有活性的BNP和無活性的NT-proBNP。BNP具有強(qiáng)大的利鈉、利尿、擴(kuò)血管、抗心肌纖維化作用，抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)。研究顯示[1,2]，BNP水平是未來6～12個(gè)月死亡或再住院強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)。NT-proBNP和BNP等摩爾量同源釋放，NT-proBNP雖無生理活性，但半衰期（60～120 min）較BNP（15～20 min）長，在體內(nèi)更穩(wěn)定。有研究也證實(shí)了NT-proBNP升高對(duì)急慢性心衰患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值[3]。此外，NT-proBNP下降速率也是發(fā)生不良事件的預(yù)測指標(biāo)，患者經(jīng)治療后NT-proBNP下降速率越高，預(yù)后越好[4]，故入院即檢測NT-proBNP有助于遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。由于NT-proBNP的濃度不受外源性腦鈉肽的影響，反映的是新合成BNP的釋放，因此能更精確反映腦鈉肽通路的激活和心臟功能受損的情況，故NT-proBNP比BNP特異性及敏感性更高。但需要注意的是，NT-proBNP的濃度比BNP更易受到腎功能的影響。

目前的研究認(rèn)為BNP或NT-proBNP濃度越高，患者的預(yù)后越差，其預(yù)測的準(zhǔn)確性高于年齡、性別、左室射血分?jǐn)?shù)和NYHA分級(jí)。但其易受非心源性因素（年齡、性別、腎功能等）的影響，因而在應(yīng)用BNP或NT-proBNP對(duì)心衰患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估時(shí)，要同時(shí)考慮到非心源性的因素。

1.2 肌鈣蛋白 在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中也伴有心肌細(xì)胞的損傷和凋亡，此時(shí)肌鈣蛋白作為心肌損傷的標(biāo)志物即從變性的心肌細(xì)胞中釋放入血，并隨心肌損傷程度的加重而升高。研究表明[5]，部分心衰患者血漿肌鈣蛋白升高，可作為心衰患者預(yù)后不良的重要預(yù)測指標(biāo)。此外，治療后肌鈣蛋白水平下降，發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之下降。肌鈣蛋白I（cTnI）與肌鈣蛋白T（cTnT）的預(yù)測價(jià)值相似，均與BNP相當(dāng)，但敏感性低于NT-proBNP。有研究發(fā)現(xiàn)[6]，慢性心衰患者血清高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）水平的升高有別于急性心肌梗死時(shí)hs-cTnT的大幅度升高，其特點(diǎn)是升高幅度小、維持時(shí)間長?？紤]可能與慢性心衰心肌細(xì)胞微量損傷有關(guān)。故利用hs-cTnT評(píng)估慢性心衰患者的預(yù)后時(shí)，中低水平的濃度變化意義較大。但慢性心衰患者心肌損傷的機(jī)制尚未完全明確，有待進(jìn)一步研究。

1.3 血漿可溶性致癌抑制因子（sST2） ST2是白介素-1受體家族成員之一，有膜結(jié)合受體（ST2L）和可溶型受體（sST2）兩種，二者可與共同的配體白介素-33（IL-33）結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。IL-33/ST2L信號(hào)通路可抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑。當(dāng)心臟受到機(jī)械性牽張刺激時(shí)，心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞ST2表達(dá)水平增高，但以sST2升高為主。增多的sST2以“誘餌受體”的形式與ST2L競爭IL-33的結(jié)合位點(diǎn)，從而促進(jìn)心肌纖維化及心室重塑。因此，sST2可作為心衰預(yù)后評(píng)估可靠的候選指標(biāo)。有研究顯示[7]，嚴(yán)重慢性心衰患者sST2水平升高為1年內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。甚至有學(xué)者認(rèn)為，sST2在慢性心衰的遠(yuǎn)期預(yù)后觀察中，其獨(dú)立預(yù)測價(jià)值超過了多種傳統(tǒng)因子。與BNP或NT-proBNP相比，sST2不受年齡、腎功能或體質(zhì)指數(shù)的影響，特異性更高。但也有學(xué)者指出，在校正了NT-proBNP等其他影響因素后，sST2的全因性死亡預(yù)測價(jià)值明顯下降。且sST2在體內(nèi)的生物代謝過程及半衰期尚不清楚，同時(shí)sST2也可在多種全身系統(tǒng)性炎癥或免疫性疾病中表達(dá)。所以，sST2是否是心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子，存在爭議。但2013年美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC/ AHA）將sST2列為評(píng)價(jià)慢性心衰的II級(jí)證據(jù)[8]。

1.4 半乳糖凝集素-3（galectin-3） galectin-3是一種鈣非依賴性的糖結(jié)合蛋白，廣泛存在于多種細(xì)胞，主要在活化的巨噬細(xì)胞中表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)和致心肌纖維化等。急性或慢性心衰患者，無論射血分?jǐn)?shù)降低或保留，galectin-3表達(dá)均增加。研究顯示[9]，對(duì)于短期預(yù)后（60 d）的評(píng)估，galectin-3是最有力的指標(biāo)，其預(yù)測準(zhǔn)確性大于BNP，尤其是對(duì)于伴腎功能不全的患者，galectin-3的評(píng)估價(jià)值高于BNP。而對(duì)于長期預(yù)后，尤其是左室射血分?jǐn)?shù)正常的心衰患者，在左室射血分?jǐn)?shù)正常時(shí)即可出現(xiàn)galectin-3水平的增高[10]，提示患者預(yù)后不良。galectin-3對(duì)心衰的預(yù)測可獨(dú)立于高齡、低體質(zhì)指數(shù)、腎功能不全等，且多數(shù)情況下，galectin-3水平不受醫(yī)療處理的影響，故而能更準(zhǔn)確地反映心肌纖維化的程度，是評(píng)估心衰預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。但目前galectin-3的具體作用機(jī)制尚不明確。

1.5 同型半胱氨酸（Hcy） Hcy是人體內(nèi)的含硫氨基酸，其含量與遺傳、營養(yǎng)、雌激素水平、年齡等因素有關(guān)。近年來，Hcy被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化和卒中的危險(xiǎn)指標(biāo)。有研究顯示[11]，高水平Hcy可有效預(yù)測心衰患者1年內(nèi)的病死率。但Hcy與心衰相關(guān)的具體機(jī)制尚不明確，且Hcy與心衰預(yù)后評(píng)估的研究尚少，故其預(yù)測價(jià)值仍有待進(jìn)一步明確。

1.6 胱抑素C（CysC） 心衰可導(dǎo)致腎臟等多臟器的繼發(fā)性損害，故腎功能的早期改變可間接評(píng)價(jià)心衰患者的預(yù)后。CysC由真核細(xì)胞恒定產(chǎn)生，在腎臟唯一清除，且不受性別、年齡、肌肉量的影響，是評(píng)價(jià)腎功能敏感的內(nèi)源性指標(biāo)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，高水平CysC是預(yù)測心衰患者心源性不良事件的有效指標(biāo)[12]，其預(yù)測的敏感性和特異性均優(yōu)于血肌酐、尿素氮、NT-proBNP。有學(xué)者把血清CysC＞0.8 mg/L作為心衰患者發(fā)生心血管事件的界值[13]。有學(xué)者認(rèn)為高水平CysC除了作為間接指標(biāo)，也可能直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，影響心室重塑，但確切的機(jī)制尚不明確。也有學(xué)者認(rèn)為，CysC與心衰患者的癥狀和體征聯(lián)系甚微，將其作為評(píng)價(jià)心衰預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)證據(jù)不足。盡管CysC的預(yù)測價(jià)值尚未達(dá)成共識(shí)，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）仍推薦將CysC作為評(píng)價(jià)心衰患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期預(yù)后的指標(biāo)之一[14]。

1.7 和肽素（copeptin） 和肽素是抗利尿激素（AVP）同源多肽，其血漿濃度與AVP的濃度顯著相關(guān)，但和肽素更穩(wěn)定，更易檢測。AVP升高可導(dǎo)致心臟前后負(fù)荷增加并引起冠狀動(dòng)脈收縮，從而促進(jìn)心衰進(jìn)程，故和肽素通過反映AVP水平與心衰預(yù)后間接相關(guān)。有研究表明[15]，急性或慢性心衰患者，和肽素水平越高，預(yù)后越差，尤其是NYHAⅡ～Ⅲ級(jí)患者，和肽素是病死率的最強(qiáng)預(yù)測因子，預(yù)測價(jià)值大于BNP和NT-proBNP。但是，人體內(nèi)和肽素水平會(huì)受到性別、腎小球率過濾、其他疾病等多種因素的影響，所以對(duì)伴腎功能不全、急性胰腺炎、腦出血等疾病的男性患者要注意鑒別。

除上述指標(biāo)外，大內(nèi)皮素-1（big ET-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、兒茶酚胺抑素（CST）、生長因子-15（GDF-15）、血尿酸等指標(biāo)升高也提示心衰患者預(yù)后不良。而游離三碘甲腺原氨酸（FT-3）、硫化氫（H2S）、血鈉等指標(biāo)降低提示心衰患者預(yù)后不良。近年來T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞及炎癥因子在左室重構(gòu)和心衰進(jìn)展中的作用也逐漸被重視，可在一定程度上反映心衰患者的預(yù)后，建議用于患者預(yù)后評(píng)估。

2 無創(chuàng)性檢查相關(guān)指標(biāo)

2.1 二氧化碳斜率（VE/VCO2slope） VE/VCO2slope是心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的重要檢測指標(biāo)，由每次呼吸相對(duì)應(yīng)的潮氣量（VE）和呼出二氧化碳量（VCO2）通過線性回歸分析計(jì)算得出，可有效評(píng)價(jià)心衰患者的通氣功能。此外，心衰患者VE/VCO2slope與右心導(dǎo)管測量肺動(dòng)脈收縮壓（sPAP）呈顯著正相關(guān)。且對(duì)于左室射血分?jǐn)?shù)保留或降低的心衰患者，是否合并肺動(dòng)脈高壓以及嚴(yán)重程度是心衰預(yù)后評(píng)估的良好指標(biāo)，合并肺動(dòng)脈高壓者生存率顯著降低[16]。故VE/VCO2slope對(duì)心衰預(yù)后的評(píng)估價(jià)值被學(xué)界廣泛認(rèn)可。

2.2 峰值攝氧量（peakVO2） peakVO2是受試者在心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)運(yùn)動(dòng)過程中竭盡全力，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生最大作用時(shí)每分鐘所能攝取的氧量，可有效衡量心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量和心肺儲(chǔ)備功能。有研究證實(shí)[17]，peakVO2在沒有合并呼吸系統(tǒng)疾病的情況下，是心衰患者生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。甚至有學(xué)者指出[18]，在反映慢性心衰患者病情加重方面peakVO2比NT-proBNP更敏感。

2.3 心率減速力（DC） DC是近年提出的一種檢測迷走神經(jīng)張力的無創(chuàng)性技術(shù)，通過對(duì)24 h動(dòng)態(tài)心率的整體分析和減速能力的測定，定量評(píng)估患者迷走神經(jīng)張力的高低，進(jìn)而篩選和預(yù)警猝死高?；颊?。迷走神經(jīng)是心臟的減速神經(jīng)，其興奮性增加時(shí)心率變慢，DC增強(qiáng)。而心衰患者迷走神經(jīng)的保護(hù)機(jī)制遭到破壞，可誘發(fā)惡性心律失常，導(dǎo)致猝死。國內(nèi)外學(xué)者研究均發(fā)現(xiàn)[19]，低DC值是慢性心衰患者發(fā)生心臟不良事件的較強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)。

3 其他指標(biāo)

3.1 紅細(xì)胞分布寬度（RDW） 近年來，RDW在心血管疾病預(yù)后方面的預(yù)測價(jià)值受到關(guān)注。研究顯示[20]，RDW對(duì)心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有極高的預(yù)測價(jià)值，與心衰預(yù)后密切相關(guān)，RDW升高提示心衰患者預(yù)后不良。有學(xué)者指出[21]，RDW作為預(yù)測慢性心衰預(yù)后的指標(biāo)較左室射血分?jǐn)?shù)、NYHA分級(jí)更佳。但是心衰患者RDW增高的確切機(jī)制尚不明確。

3.2 腫瘤標(biāo)志物CA125 近期研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者血清CA125水平顯著升高，且高水平CA125與心衰患者的住院率及短期、長期病死率呈正相關(guān)。即使對(duì)已接受最佳治療的輕中度心衰患者，CA125也可有效預(yù)測心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并能對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行評(píng)估[22]。臨床癥狀得到改善的心衰患者CA125水平會(huì)隨之下降。但是，CA125作為腫瘤標(biāo)志物，其特異性不高，伴隨其他疾病也可能引起CA125水平的異常，因此CA125水平并不是心衰預(yù)后評(píng)估的獨(dú)立指標(biāo)。

3.3 內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因多態(tài)性 人類eNOS基因是一個(gè)復(fù)雜的基因位點(diǎn)，該基因894位點(diǎn)的鳥嘌呤（G）易突變成胸腺嘧啶（T），導(dǎo)致密碼子298位的谷氨酸變?yōu)樘於彼幔M成GG、GT和TT 3種基因型。有研究證明，該突變會(huì)影響eNOS的表達(dá)與功能，進(jìn)而影響內(nèi)源性NO的含量和活性。而NO具有舒張平滑肌，調(diào)節(jié)外周血管張力和血流，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，抗血小板聚集及白細(xì)胞黏附，抗低密度脂蛋白氧化等多種生物學(xué)作用。所以，eNOs基因G894T多態(tài)性可作為篩選射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的易感基因[23]。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)疾病預(yù)防重視程度的不斷提高，心衰預(yù)后相關(guān)指標(biāo)也越來越被關(guān)注。雖然每個(gè)指標(biāo)都提供了一定的預(yù)后信息，但由于檢測手段和指標(biāo)本身的限制，目前國際公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”依舊是BNP和NT-proBNP。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，聯(lián)合檢測有利于提高預(yù)測的準(zhǔn)確性，例如NT-proBNP與hs-cTnT聯(lián)合檢測或NT-proBNP與sST2聯(lián)合檢測。是否存在優(yōu)于BNP/NT-proBNP的指標(biāo)，仍需國內(nèi)外學(xué)者的進(jìn)一步研究。

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本文編輯：姚雪莉

R541.61

A

1674-4055(2017)03-0374-03

1130000 長春,吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科

張靜,E-mail:zhj_yuan@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.35