氫氣對腦損傷保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展

詹紀(jì)春，趙明一，李 柳，Idris Ahmed Sheikh，趙玲玲

（1新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆烏魯木齊830000；2中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，湖南長沙410013）

·專家述評·

氫氣對腦損傷保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展

詹紀(jì)春1，2，趙明一2，李 柳2，Idris Ahmed Sheikh2，趙玲玲2

（1新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆烏魯木齊830000；2中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，湖南長沙410013）

氫氣是一種治療腦損傷的醫(yī)用氣體，因其具有易制備、成本低、起效快、強(qiáng)滲透力、無毒、無殘留等特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中有很大的前景．腦損傷是指由自身腦血管因素、外部力量直接或間接作用所造成的顱內(nèi)組織結(jié)構(gòu)、功能被破壞的一類疾病的總稱，其發(fā)病機(jī)制與許多因素有關(guān)．本文綜述了氫氣對腦損傷保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展，主要包括了氫氣對炎癥、凋亡、自噬、線粒體能量變化、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用．

氫氣；腦損傷；保護(hù)機(jī)制

0 引言

Ohsawa等［1］指出，吸入2%氫氣（hydrogen，H2）可以顯著改善急性大鼠模型中局灶性腦缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，這與其選擇性清除羥自由基（?OH）和過氧亞硝基陰離子（ONOO?）作用有關(guān)．氫氣的醫(yī)學(xué)價(jià)值自此即引起了廣泛關(guān)注．在我國，腦損傷疾病已成為繼心血管疾病、惡性腫瘤之后的第三位死亡原因．由于氫氣具有易制備、成本低、起效快、強(qiáng)滲透力、無毒、無殘留等特點(diǎn)，因此在腦損傷的臨床應(yīng)用中具有很大的前景［2］．

1 氫氣

氫氣在空氣中的濃度為0．00006%，是最小的氣體分子，易擴(kuò)散，4%～75%濃度的氫氣還具有易燃性．人類和大多數(shù)哺乳動(dòng)物沒有產(chǎn)生氫氣的內(nèi)源性細(xì)胞，而大腸中大量的厭氧細(xì)菌可以通過分解植物纖維和碳水化合物從多糖片段產(chǎn)生氫氣．目前，氫氣的應(yīng)用主要包括以下幾種方式：氫氣吸入、口服富氫鹽、氫氣浴、富氫鹽注射等．

氫氣作為一種治療腦損傷的醫(yī)用氣體，其抗氧化作用與NO和CO等氣體及其他藥物相比，起效較快，可轉(zhuǎn)化為水（H2＋·OH→H2O＋·H）；其產(chǎn)物對機(jī)體無毒副作用；且可以通過其他多種保護(hù)機(jī)制發(fā)揮作用．由于氫氣是電中性的小分子，因此可以很容易地進(jìn)入細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)膜，而水溶性抗氧化劑進(jìn)入細(xì)胞和細(xì)胞器則通常會(huì)被阻止，如活性氧的主要來源線粒體［3］．Cai等［4］首次提出含有0．2～1．0 mmol／L氫氣的含氫注射液是一種新型的治療腦損傷的抗氧化劑．氫氣通過選擇性抗氧化作用治療腦缺血再灌注損傷的效果較依達(dá)拉奉和他克莫司（FK506）更為明顯［1］．

2 腦損傷

腦損傷（brain injury，BI）是指由于自身腦血管因素、外部力量直接或間接作用所造成的顱內(nèi)組織結(jié)構(gòu)、功能被破壞的一類疾病的總稱．

外傷性腦損傷的病理改變?yōu)槟X水腫等，這些病理改變的關(guān)鍵因素是氧化應(yīng)激［5］．神經(jīng)膜與血管富含不飽和脂肪酸，腦損傷后產(chǎn)生的大量自由基會(huì)廣泛攻擊這些結(jié)構(gòu)，引發(fā)脂質(zhì)過氧化瀑布效應(yīng)（oxygenburst），使蛋白質(zhì)變性，多核苷酸鏈斷裂，堿基重新修飾，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性、膜通透性、離子轉(zhuǎn)運(yùn)及膜屏障功能，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡［6］．可見，氧化應(yīng)激在腦損傷過程中發(fā)揮了重要的作用［7－8］．

腦損傷與炎癥的發(fā)生有關(guān)．有研究［9］指出，星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte cells，AC）及小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia cells，MC）在急性腦出血數(shù)分鐘內(nèi)即可被激活，激活后的AC及MC分泌大量IL?6．IL?6可直接誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，加重腦組織損傷程度．同時(shí)，IL?6可增加白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血腦屏障通透性增加，并且釋放大量氧自由基，加重腦水腫形成及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［10－11］．

急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACMP）主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，且可經(jīng)過“假愈期”再次出現(xiàn)嚴(yán)重的遲發(fā)性腦病．3%～30%的患者可發(fā)生這種情況．ACMP及遲發(fā)性腦病與免疫損傷、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)［12］．

3 氫氣對腦損傷的保護(hù)作用及機(jī)制

氫氣可以降低海馬區(qū)神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）及人嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（human neutrophil elastase，HNE）水平，抑制氧化應(yīng)激水平及膠質(zhì)細(xì)胞的活化［13］，還可以使過氧化脂質(zhì)水平降低，超氧化物歧化酶活性增加，促炎因子水平降低［14］．氫氣可減少神經(jīng)元死亡，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)［15］．氫氣還能改善多巴胺能細(xì)胞功能，防止黑質(zhì)紋狀體變性［16］．可見，氫氣對腦損傷的保護(hù)機(jī)制涉及多個(gè)方面，主要包括氫氣對炎癥、凋亡、自噬、線粒體能量變化、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用．

3.1 抗炎作用氫氣具有抗炎作用［17］．氫氣可減少促炎性細(xì)胞因子的mRNA的表達(dá)，包括脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)成年小鼠炎癥因子IL?6 mRNA的增加［18］．氫氣還可通過在大鼠阿爾茨海默病模型腦組織中IL?6表達(dá)的抑制作用提高記憶力［19］．

炎性細(xì)胞因子包括早期炎性細(xì)胞因子如促炎細(xì)胞因子TNF?a、IL?6和抗炎細(xì)胞因子IL?10，以及晚期炎性細(xì)胞因子如高遷移率族蛋白1（high mobility group box?1 protein，HMGB1）．缺血細(xì)胞釋放的HMGB1可以激活炎癥通路［20－21］．早期和晚期促炎細(xì)胞因子還可相互作用加重腦損傷．在腦卒中早期，肥大細(xì)胞的浸潤和激活促進(jìn)了炎癥反應(yīng)．腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）促進(jìn)了肥大細(xì)胞（如肥大細(xì)胞脫顆粒、類胰蛋白酶等）激活，而氫氣可以抑制肥大細(xì)胞激活，減輕炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫［22］．

在大鼠一過性大腦中動(dòng)脈阻塞模型中，氫氣可使炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子α活性降低，說明氫氣可以通過緩解炎性反應(yīng)而減少細(xì)胞凋亡［23］．

核轉(zhuǎn)錄因子?κB（nuclear factor?κB，NF?κB）可通過誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子表達(dá)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腦缺血后細(xì)胞死亡．研究［24］表明，氫氣可抑制c?Jun氨基末端蛋白激酶及NF?κB而發(fā)揮抗炎癥作用．

T淋巴細(xì)胞是缺血性腦損傷的重要介質(zhì)，但不同的T細(xì)胞亞群的貢獻(xiàn)尚不明確，Li等［25］證實(shí)富氫鹽可能是通過上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）影響腦復(fù)蘇．

3.2 抗凋亡作用PI3K／Akt信號通路參與了腦缺血再灌注損傷后的損傷過程，腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡，氫氣可通過激活PI3K／Akt信號通路使Akt活化，p?Akt水平增加，抑制下游caspase?3蛋白的表達(dá)，從而減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)缺血腦組織［26］．

Wang C等［24］研究發(fā)現(xiàn)在β?淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激模型中，腹腔注射氫鹽水后可明顯降低腦組織中IL?1β、8?OHdG水平，減少細(xì)胞凋亡．

miRNA與細(xì)胞低氧應(yīng)答以及缺血、低氧預(yù)適應(yīng)的發(fā)生發(fā)展過程有關(guān)，如miR?21和miR?210．miR?210是低氧應(yīng)答的主要miRNA，可降低缺血性細(xì)胞死亡［27］．目前發(fā)現(xiàn)在所有細(xì)胞和組織中，低氧均會(huì)使miR?210上調(diào)．在缺氧情況下，HIF?1α降解受阻，表達(dá)水平上升，轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，miR?210同樣會(huì)上調(diào)．Lei等［28］發(fā)現(xiàn)HIF?1α在外傷性腦損傷中可發(fā)生反應(yīng)性上調(diào)．HIF?1α活化后可誘導(dǎo)miR?210表達(dá)，miR?210通過靶向作用于Bcl?2，介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)的神經(jīng)元調(diào)亡［29］．腦缺血再灌注損傷后低氧相關(guān)的miR?210和凋亡相關(guān)的miR?21的表達(dá)上調(diào)，富氫液可使miR?210和miR?21表達(dá)下調(diào)，說明富氫液可能對腦缺血再灌注損傷的治療具有抗凋亡作用．

3.3 調(diào)節(jié)自噬很多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程中均會(huì)出現(xiàn)變性蛋白質(zhì)的聚集．自噬可以在蛋白質(zhì)聚集體發(fā)揮毒性作用前將其清除而發(fā)揮有利的作用，同時(shí)也可因自噬?溶酶體的過度激活而損傷正常的細(xì)胞器，導(dǎo)致神經(jīng)元的功能異?；蜃罱K導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的死亡．Bai等［30］證實(shí)氫氣可以通過增加LC3B和Bec?lin?1的表達(dá)，降低mTOR、STAT3及ERK的磷酸化水平誘導(dǎo)自噬．Nagatani等［31］證實(shí)氫氣可以通過阻斷細(xì)胞自噬減少細(xì)胞凋亡．

富氫鹽可減少神經(jīng)元壞死［32］．研究［33］表明，在早期階段，一氧化碳中毒可增加自噬而保護(hù)神經(jīng)元．但隨著自噬程度的逐漸加重，其對神經(jīng)元?jiǎng)t有相反的影響．而在后期，富氫鹽可降低一氧化碳中毒后期階段的自噬水平，從而維持體內(nèi)平衡、提高神經(jīng)元的存活率．

3.4 線粒體能量變化活性氧是線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔的主要激活物［34］，該通道開放引起線粒體膜電位的損失、線粒體腫脹及膜破裂、細(xì)胞色素C的釋放和凋亡細(xì)胞死亡．線粒體電子傳遞鏈缺血性損傷后可激活超氧化物酶，如黃嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶，使缺血再灌注損傷后產(chǎn)生更高水平的過氧化物．活性氧在再灌注損傷的核心作用表明，線粒呼吸配合物Ⅰ和Ⅲ的抑制劑可阻止缺血再灌注損傷后活性氧的生成、提高細(xì)胞生存能力．

Ohta［35］開始觀察氫氣是否可以通過線粒體抗氧化改善缺血再灌注損傷后的氧化應(yīng)激，發(fā)現(xiàn)氧化損傷后，細(xì)胞發(fā)生病理線粒體去極化、ATP耗竭、DNA氧化、脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞壞死及細(xì)胞凋亡．在媒介中溶解時(shí)，氫氣劑量依賴性阻止這些事件和提高細(xì)胞的生存能力．

miR?210可影響電子轉(zhuǎn)移鏈、鐵硫簇裝配蛋白（iron?sulfur cluster assembly protein，ISCU）的活性及三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）過程，從而有效抑制線粒體代謝和線粒體能量生成，減少氧耗量，改變線粒體膜電位及破壞線粒體結(jié)構(gòu)．而富氫液可使miR?210表達(dá)下調(diào)，改善氧化應(yīng)激從而保護(hù)細(xì)胞．

3.5 選擇性抗氧化作用氫氣可以有效地中和羥自由基．富氫鹽能抑制膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)終產(chǎn)物丙二醛（MDA）的生成．蛋白質(zhì)羰基是蛋白質(zhì)氧化的指標(biāo)，富氫鹽水可降低蛋白質(zhì)羰基水平［36］．在深低溫停循環(huán)（deep hypothermia circulatory arrest，DHCA）模型中，富氫鹽可顯著降低IL?1β，TNF?α，8?OHdG和MDA產(chǎn)物水平抑制NOS活性，同時(shí)增加了最重要的抗氧化酶之一——超氧化物歧化酶（superoxide dis?mutase，SOD）的活性．說明富氫鹽可以通過改善氧化應(yīng)激減輕腦損傷［37］．還有研究［38］表明，水電解產(chǎn)生的高濃度（66．7%）氫氣吸入在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型中可通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)改善腦缺血再灌注損傷．

核因子NF?E2相關(guān)因子（nuclear factor erythroid 2?related factor 2，Nrf2）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種基因轉(zhuǎn)錄因子，對氧化應(yīng)激非常敏感．Nrf2通路主要通過調(diào)節(jié)血紅素氧合酶?1（heme oxygenase?1，HO?1）在內(nèi)的一系列抗氧化酶基因的表達(dá)，從而發(fā)揮抗氧化作用．氫鹽水和氫氣吸入可能是通過激活Nrf2／ARE信號，使HO?1的抗氧化酶基因表達(dá)上調(diào)，從而發(fā)揮抗氧化作用，減輕腦缺血再灌注損傷．

3.6 抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用Bai等［30］研究富氫鹽是否可以減輕新生小鼠缺血缺氧性腦損傷以及觀察到的保護(hù)作用是否和減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)時(shí)發(fā)現(xiàn)，富氫鹽治療可顯著改善腦水腫，降低梗死體積．此外，富氫鹽可以通過減少葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和C／EBP同源蛋白表達(dá)水平以及下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子，明顯減輕缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)．

4 展望

氫氣作為一種醫(yī)用氣體在預(yù)防和治療中的應(yīng)用研究很有前景［39］．氫氣對腦損傷的保護(hù)機(jī)制包括抗炎、抗凋亡、調(diào)節(jié)自噬、調(diào)控線粒體能量變化、選擇性抗氧化、抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，在腦損傷保護(hù)中起重要作用．目前，國際上在氫氣對腦損傷保護(hù)機(jī)制的研究方面已開展了臨床實(shí)驗(yàn)，但臨床效果尚不確切，并且氫氣分子機(jī)制及最佳應(yīng)用濃度尚不十分清楚．雖然氫氣作為一種易燃易爆的氣體，在儲(chǔ)存和運(yùn)輸方面有一定的困難，且其安全性也在一定程度上限制了臨床應(yīng)用，但已有學(xué)者應(yīng)用66．7%的氫氣吸入成功改善了大鼠腦缺血再灌注損傷［38］．這為氫氣的深入研究和臨床應(yīng)用提供了進(jìn)一步的可能．

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Research progress of protective mechanism of hydrogen on brain injury

ZHAN Ji?Chun1，2，ZHAO Ming?Yi2，LI Liu2，Idris Ahmed Sheikh2，ZHAO Ling?Ling2

1Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，China；2The Third Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410013，China

Hydrogen is a medical gas for treatment of brain injury．Easy preparation，low cost，rapid onset，powerful permeability，non?toxicity，absence of residue，which are characteristics that make hydrogen become a promising application for clinical appli?cation．Brain injury is a kind of disease that structure and function of the brain were destroyed because of the vascular factors and the direct or indirect effects of external forces．The pathogenesis is related to many factors．This paper reviews the research progress of protective mechanism of hydrogen on brain injury through regu?lating inflammation，apoptosis，autophagy，mitochondrial energy changes，oxidative stress and endoplasmic reticulum stress．

hydrogen；brain injury；protective mechanism

R741

A

2095?6894（2017）03?22?04

2016－12－19；接受日期：2017－01－06

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目；國家自然科學(xué)基金（81500231）；湖南省自然科學(xué)基金（2015JJ6118）；中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院“新湘雅人才工程”（JY201524）

詹紀(jì)春．研究方向：兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾?。瓻?mail：707259742＠qq．com

趙玲玲．主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師．E?mail：llzhao2011＠qq．com