王 洋 （第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院病理科，上海200433）

·專家述評·

幾個臨床常用腫瘤標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展概述

王 洋 （第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院病理科，上海200433）

隨著腫瘤發(fā)病率的增高，醫(yī)療消耗和負(fù)擔(dān)愈來愈重，早期診斷、早期治療越來越受到重視．腫瘤標(biāo)志物在腫瘤篩查、輔助診斷、預(yù)后判斷和治療中起著關(guān)鍵作用．轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念被提出后，受到了世界各國的重視．腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、研究和臨床應(yīng)用體現(xiàn)和實(shí)踐著從基礎(chǔ)向臨床的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念．

腫瘤標(biāo)志物；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)；靶向治療

0 引言

隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，如抗生素、疫苗、人工胰島素的廣泛應(yīng)用，以往的許多“不治之癥”在21世紀(jì)的今天已不足為懼，但當(dāng)人類面對癌癥的挑戰(zhàn)時卻舉步維艱．我國癌癥的發(fā)病率和死亡率均在迅速上升，據(jù)2008年第三次全國居民死亡原因抽樣調(diào)查，2005年我國居民癌癥死亡率為136／10萬，居居民死亡原因的第二位，占死亡總數(shù)的22．3%．而2010年國家衛(wèi)生部公布的城鄉(xiāng)居民主要死亡原因調(diào)查顯示，惡性腫瘤已居死亡原因的首位．《2012年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析》的報告數(shù)據(jù)顯示：全國2012年新發(fā)惡性腫瘤病例約358．6萬例，死亡病例218．7萬例．早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療仍是目前防治癌癥的重要手段，同時需要充分利用基礎(chǔ)研究的成果，轉(zhuǎn)化為臨床治療的新技術(shù)、新藥物等．腫瘤標(biāo)志物的研究是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究和應(yīng)用的重點(diǎn)，對腫瘤篩查、輔助診斷、預(yù)后判斷、療效觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測，甚至對部分腫瘤的診斷和治療起著關(guān)鍵作用．

1 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念和意義

Bioscience雜志［1］在1966年首次出現(xiàn)“從實(shí)驗臺到病床”的理念；在1968年的The New England Journal of Medicine雜志上刊登的一篇編輯部社論［2］中，提到“從實(shí)驗臺到病床”的轉(zhuǎn)化模式；而轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translational medicine）則是在2003年由美國的埃利亞斯·澤魯尼博士（Dr．EA．Zerhouni）在國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）路線圖計劃（NIH Roadmap）中提出來的．轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念一經(jīng)提出，立即受到世界范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注，成為世界醫(yī)學(xué)研究和教育的一個新的起步點(diǎn)和著力點(diǎn)．轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是臨床實(shí)踐與醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究之間雙向的、開放的、連續(xù)互動的過程，它打破了臨床醫(yī)學(xué)與基礎(chǔ)研究之間的屏障，并起到橋梁和紐帶作用，即首先把在臨床工作中發(fā)現(xiàn)的問題帶到實(shí)驗室進(jìn)行針對性的研究，然后將研究所獲得的成果及時有效地轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，為疾病的診治和預(yù)防提供實(shí)用的新理論、新技術(shù)、新方法以及新的器械、藥物和標(biāo)志物等，實(shí)現(xiàn)從病房到實(shí)驗室（bedside to bench），再從實(shí)驗室到病房（bench to bedside）的不斷反饋、循環(huán)向前的過程．

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)并非一個全新的理念，其本質(zhì)就是要將理論與實(shí)踐相結(jié)合．在人類與疾病作斗爭的歷史長河中，不難發(fā)現(xiàn)其身影．從兩千年前華佗從植物麻黃中提煉出麻沸散用于臨床治療，到19世紀(jì)初青霉素、鏈霉素的發(fā)現(xiàn)挽救了無數(shù)人的生命，其均堪稱轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的典范．然而隨著遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究與臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐之間的共同語言越來越少，溝通交流也越來越貧乏．以癌癥為例，雖然基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的文章和成果很多，但癌癥患者的遠(yuǎn)期預(yù)后并未得到顯著改善，生存率的提高主要還是依靠“三早”，即早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療．美國國家腫瘤研究院在過去40年間共耗資2000億美元，用于腫瘤的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)其中80%的經(jīng)費(fèi)用于涉及小鼠、果蠅與蠕蟲在內(nèi)的基礎(chǔ)性研究，總共發(fā)表了約156萬篇學(xué)術(shù)研究論文，但適用于實(shí)驗動物的藥物、技術(shù)卻鮮有適用于人的，而與腫瘤有關(guān)的死亡率并沒有得到明顯改善，且腫瘤的發(fā)病率仍在不斷攀升．2004年的一項統(tǒng)計［3］顯示，1979～1983年在6種權(quán)威學(xué)術(shù)刊物上共有101篇明確聲稱其發(fā)現(xiàn)具有廣闊臨床應(yīng)用前景的研究報告，但20年后，被獲準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的只有5項，僅1項真正在臨床實(shí)踐中顯示了重要價值，約有3／4的基礎(chǔ)研究甚至沒有進(jìn)入臨床前實(shí)驗就被棄之一旁．在我國，類似的問題可能尤為嚴(yán)重，臨床醫(yī)生由于工作忙、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)進(jìn)展快、受專業(yè)知識局限、不善于基礎(chǔ)研究等原因，對臨床發(fā)生的問題缺乏敏感性，往往容易憑經(jīng)驗解決問題；而基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究人員往往以發(fā)表論文作為主要的研究成果和成就．臨床醫(yī)生與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究人員之間的合作缺少有效的溝通與整合，形式多于實(shí)際．理念上的偏差制約了醫(yī)學(xué)的發(fā)展和人類健康事業(yè)的改善，使人們在癌癥研究上幾乎迷失了方向．因此，要以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念為指導(dǎo)，重視從臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)和提煉課題，合理有效地整合臨床與基礎(chǔ)研究的資源，加強(qiáng)合作與溝通，這樣才能真正實(shí)現(xiàn)科研成果的實(shí)際應(yīng)用價值，使醫(yī)學(xué)發(fā)展模式重新回歸以人為本的初衷．

2 腫瘤標(biāo)志物及其發(fā)展

尋找可靠的腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物，從而為腫瘤的早期診斷及預(yù)后判斷提供依據(jù)一直是臨床工作者努力的方向［4］．1978年，Herberman在美國腫瘤免疫診斷會上第1次提出了腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM）的概念．TM是指在惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成、分泌，或是由機(jī)體對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生和／或升高的，可預(yù)示腫瘤有無和進(jìn)展的一類物質(zhì)［5］，其存在于血液、體液、細(xì)胞或組織中，而且能夠鑒別特定腫瘤的高危人群、原發(fā)灶以及腫瘤細(xì)胞的種類，進(jìn)而能夠預(yù)測腫瘤的治療及預(yù)后，是臨床重要的檢查項目．TM包括胚胎抗原、同工酶、激素、組織特異性抗原、糖蛋白、癌基因及其產(chǎn)物、血清鐵蛋白、腫瘤壞死因子、某些與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的SNP、miRNA等，它們或者僅存在于胚胎組織而不存在于發(fā)育成熟的組織，或者是在腫瘤組織中的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過在正常組織中的含量．

TM的發(fā)展歷史可分為4個階段．第1階段為1846～1928年，多發(fā)性骨髓瘤患者的尿液和體液中發(fā)現(xiàn)本周蛋白（Bence?Jones proteins，BJP），可作為該瘤的診斷標(biāo)志物．第2階段為1929～1962年，發(fā)現(xiàn)了一些激素、酶、同功酶和蛋白質(zhì)等在腫瘤中的異常，其中一些至今仍然在臨床中應(yīng)用，如l 930年Zondek發(fā)現(xiàn)人絨毛膜促性腺激素（hCG）與絨毛膜癌等生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之間存在一定聯(lián)系．第3階段為1963～1975年，發(fā)現(xiàn)了胚胎蛋白標(biāo)志，如1963年Abelev證實(shí)并發(fā)現(xiàn)了原發(fā)性肝癌標(biāo)志物甲胎蛋白（alpha?fetoprotein，AFP），l965年Gold和Freedman發(fā)現(xiàn)了直腸癌標(biāo)志物癌胚抗原（carcinoma embryonic antigen，CEA），腫瘤標(biāo)志物開始用于腫瘤的輔助診斷和治療監(jiān)測．第4階段為1976年至今，隨著單克隆抗體技術(shù)的誕生，大量的腫瘤標(biāo)志物開始涌現(xiàn)，如PSA、CA 19?9、CA 125、CA 153等．目前人類發(fā)現(xiàn)的有較強(qiáng)特異度和較高敏感度及一定臨床價值的TM已達(dá)100多種．但這些TM由于特異度、敏感度、可重復(fù)性或費(fèi)用等原因，實(shí)際上可在臨床常規(guī)應(yīng)用的極為有限．

3 幾個常用腫瘤標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展及診斷意義

3.1 前列腺特異抗原20世紀(jì)60年代，F(xiàn)locks首次在實(shí)驗中運(yùn)用前列腺中的某種抗原．10年后，Ablin報道了這種抗原沉淀的存在．1971年，Hara發(fā)現(xiàn)精液中存在某種特異性蛋白．1973年，Li和Beling分離出這種蛋白，并證實(shí)它來自于前列腺．1979年，Wang等［6］首次從前列腺中純化出組織特異性抗原，并命名為前列腺特異性抗原（prostate?specific antigen，PSA）．1980年，Kuriyama等［7］首次從血清中測量出PSA的含量，并由Stamey將其運(yùn)用于前列腺癌的臨床檢測．在此后的30年里，血清PSA檢測被廣泛運(yùn)用于前列腺癌的早期診斷、監(jiān)測治療及預(yù)測復(fù)發(fā)．盡管前列腺癌的新興TM日益增多，PSA仍是目前最理想的用于前列腺癌患者診斷和療效觀察的TM．雖然PSA在某些前列腺良性疾病，如良性前列腺增生、前列腺炎、尿路感染，以及某些臨床操作，如導(dǎo)尿、膀胱鏡檢查、前列腺按摩時也可出現(xiàn)升高，但PSA仍然在前列腺癌患者的篩查、治療、療效判斷及監(jiān)測復(fù)發(fā)等過程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用．

3．2 AFPAFP是1924年Abeler在生長肝癌的小鼠血清中發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白，因其電泳位置相當(dāng)于α球蛋白，又存在于胎兒血清中，故名αFP．AFP是目前原發(fā)性肝細(xì)胞癌篩檢中最常用的一個指標(biāo)．在AFP糖鏈上有較多的巖藻糖苷酶與植物凝集素，如刀豆素和小扁豆素（LCA）有較強(qiáng)的親和性．根據(jù)AFP與LCA的親和性不同，總AFP被分成3種不同的糖鏈結(jié)構(gòu)：AFP?L1來自良性肝病，是AFP的主要組成部分；AFP?L2來自孕婦；而AFP?L3為肝癌細(xì)胞特有，其占總AFP的比例具有特異性，正常值為10%～15%，＞15%提示肝癌，可以作為診斷早期原發(fā)性HCC的指標(biāo)．

3．3 CEACEA首先由Gold等［8］在1965年從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的．CEA是一種酸性糖蛋白，屬于免疫球蛋白IG超基因家族的成員，廣泛存在于內(nèi)胚層起源的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，濃度高于5 ng／mL時應(yīng)高度懷疑結(jié)直腸惡性腫瘤．CEA是一個廣譜TM，對大腸癌、乳腺癌和肺癌的療效判斷、病情發(fā)展、監(jiān)測和預(yù)后估計是一個較好的腫瘤標(biāo)志物，Chen等［9］研究認(rèn)為，CEA水平與腫瘤分期明顯相關(guān)，但其特異性不強(qiáng)，靈敏度不高．

3．4 糖類抗原（carbonate antigen，CA） 由于癌細(xì)胞的糖基化酶被激活，使腫瘤細(xì)胞表面的糖類抗原能夠分離出來，而在正常組織中則不存在．CA 19?9的抗原決定簇是唾液酸化的Ⅱ型乳酸巖藻糖，最先由Koprowski等［10］于1979年在免疫小鼠中獲得，因其能被雜交瘤細(xì)胞分泌的單克隆抗體1116NS19?9所識別，故命名為CA 19?9．其在正常人血清中含量甚低，但在胰腺癌和膽管癌中的陽性檢出率較高．CA 125是1981年由Bast等［11］發(fā)現(xiàn)的一種大分子量糖蛋白，由鼠抗人卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞株OVCA433制備的單克隆抗體OC125，并將它所識別的抗原表位命名為CA 125．CA 125是胚胎發(fā)育過程中體腔上皮細(xì)胞表達(dá)的一種糖蛋白抗原，其出生后消失，在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌中有較高的檢出率．CA 153是一種由腺體分泌的多形上皮粘蛋白，最先發(fā)現(xiàn)于乳腺癌細(xì)胞中，是乳腺上皮表面糖蛋白的變異體，檢測乳腺癌患者血清中CA 153的含量對乳腺癌的療效以及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移均有一定意義．

4 腫瘤標(biāo)志物在腫瘤靶向治療中的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展

隨著分子生物學(xué)、蛋白組學(xué)、基因組學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，分子靶向治療時代已經(jīng)到來．基于分子靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的研發(fā)成為腫瘤治療的新趨勢，基于分子靶點(diǎn)的患者篩選和治療也已獲得成功，其顯著延長了患者的生存時間，改善了生活質(zhì)量．TM除了在腫瘤早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷中發(fā)揮了巨大作用外，作為分子靶點(diǎn)，在腫瘤靶向治療領(lǐng)域也有著舉足輕重的地位．

最為成功的例子當(dāng)屬對胃腸道間質(zhì)瘤（gastroin?testinal stromal tumor，GIST）的靶向治療．1998年Hirota等［12］發(fā)現(xiàn)了GIST的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制——c?kit基因突變而導(dǎo)致受體酪氨酸激酶持續(xù)活化，使腫瘤增殖．當(dāng)時，這種對于放化療不敏感的惡性腫瘤，進(jìn)展期患者中位生存期還只有10～20個月．2000年左右以c?kit為標(biāo)靶的選擇性酪氨酸激酶受體抑制劑STI571，后命名為伊馬替尼（imatinib）開始進(jìn)入臨床，通過競爭性抑制ATP的結(jié)合，從而抑制酪氨酸激酶及其受體磷酸化，中斷下游信號的傳導(dǎo)而抑制細(xì)胞增殖［13］．伊馬替尼的療效在美國和歐洲的臨床試驗得到證實(shí)，使晚期GIST患者的中位生存期延長近4倍，達(dá)到57個月［14］．在分子靶向藥物問世之前，手術(shù)完整切除GIST患者的5年生存率僅有35%～65%，且約有50%的患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)［15］，而使用伊馬替尼治療后，有關(guān)研究對原發(fā)高危的GIST患者進(jìn)行術(shù)后隨訪顯示5年總生存率為74．4%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為37．8%［16］．2003年，Heinrich等［17］在沒有c?kit突變的GIST中發(fā)現(xiàn)了血小板源性生長因子受體α基因（platelet derived growth factor receptor alpha，PDG?FRA）突變，占GIST的8%左右．甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate）是一種PDGFR抑制劑，它目前已被FDA批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血病和轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤的治療．蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate）是另一種PDGFR抑制劑，它已被FDA批準(zhǔn)用于胃腸道間質(zhì)瘤和腎癌等的治療．近來，瑞格非尼（Rego?rafenib）、索拉非尼（Sorafenib）已被列為治療晚期GIST的三線用藥，有報道稱在經(jīng)歷伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后，病情加重伴轉(zhuǎn)移的GIST患者換用瑞格非尼仍能取得良好療效［18］．

學(xué)者們在20世紀(jì)90年代開始關(guān)注表皮生長因子受體?酪氨酸激酶（EGFR?TK）及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常在腫瘤發(fā)病機(jī)制中的重要作用．EGFR突變或過表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移．非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的病死率高．1995年，Salomon等［19］報道，40%～80%的NSCLC患者存在EGFR的過表達(dá)，且過表達(dá)EGFR與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)．因此，阻斷EGFR?TK信號通路有望抑制NSCLC的生長和轉(zhuǎn)移．小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼對突變型NSCLC的有效率高達(dá)80%以上，而對無突變的野生型NSCLC則基本無效．吉非替尼是首個應(yīng)用于臨床治療NSCLC分子靶向藥物，可通過與ATP競爭結(jié)合于細(xì)胞膜表皮生長因子受體的酪氨酸區(qū)域，阻止酪氨酸磷酸化，抑制細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的活性，阻斷腫瘤生長和浸潤過程中的信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖［20］．IDEAL研究中，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)亞裔、腺癌、不吸煙的患者對EGFR?TKIs有更好的近期有效率［21－22］．2005年2月我國批準(zhǔn)吉非替尼進(jìn)入臨床，使患者的癥狀緩解，病灶縮小，生活質(zhì)量提高，生存期延長，成為“上帝”送給東方肺癌患者的禮物．

2015年第一代程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD?1）阻斷抗體pembrolizumab和nivolumab獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，可以用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療［23］，為非小細(xì)胞肺癌患者帶來了新的福音．

5 結(jié)語

21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)是以“4P”為特征的新醫(yī)學(xué)模式，即醫(yī)學(xué)的預(yù)測性（predictive）、預(yù)防性（preventive）、個體化（personalized）、參與性（participatory），是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，特別強(qiáng)調(diào)個體化治療在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義，更加重視整體醫(yī)學(xué)觀的研究．轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為醫(yī)學(xué)發(fā)展的前沿，涉及眾多領(lǐng)域，對醫(yī)學(xué)的發(fā)展起著重要的支撐和引領(lǐng)作用，必將顯示其強(qiáng)大的生命力，成為21世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的新動力，推動科研理念的轉(zhuǎn)變，強(qiáng)調(diào)以患者為中心來指導(dǎo)整個研究過程．隨著科學(xué)理論和技術(shù)的進(jìn)步，如基于DNA甲基化對新一代測序在癌癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究［24］、循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)腫瘤DNA的應(yīng)用［25］，一定會有更多的TM逐漸進(jìn)入臨床，以適應(yīng)腫瘤的早期診斷、靶向治療和個體化新時代的到來．

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R73

A

2095?6894（2017）03?26?04

2016－11－22；接受日期：2016－12－08

中國博士后科學(xué)基金面上項目（2013M532124）；上海市衛(wèi)計委科研課題面上項目（2013356）

王 洋．博士，主治醫(yī)師，講師．研究方向：腫瘤病理學(xué)．Tel：021?31162260 E?mail：docwy＠sina．com