張 聘，楊 超，趙建寧，張 雷［南京醫(yī)科大學(xué)金陵臨床醫(yī)學(xué)院（解放軍南京總醫(yī)院）骨科，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院（解放軍南京總醫(yī)院）骨科，解放軍南京總醫(yī)院骨科，江蘇南京000］

·綜述·

長鏈非編碼RNA DANCR在關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張 聘1，楊 超2，趙建寧3，張 雷3［1南京醫(yī)科大學(xué)金陵臨床醫(yī)學(xué)院（解放軍南京總醫(yī)院）骨科，2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院（解放軍南京總醫(yī)院）骨科，3解放軍南京總醫(yī)院骨科，江蘇南京210002］

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200個核苷酸但缺乏蛋白質(zhì)編碼功能的RNA，在許多細(xì)胞生物過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用．關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)一直是關(guān)節(jié)外科的熱點(diǎn)與難點(diǎn)．最近研究表明lncRNA DANCR在間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）向軟骨細(xì)胞分化和增殖過程中發(fā)揮重要作用．lncRNA DANCR可能通過斷裂為miRNA、結(jié)合或競爭mR?NA／miRNA、增加胞質(zhì)內(nèi)β?catenin等途徑發(fā)揮促軟骨損傷修復(fù)作用．本文就lncRNA DANCR的結(jié)構(gòu)、功能及在關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)過程中的可能作用機(jī)制作一綜述．

DANCR；miRNA；間充質(zhì)干細(xì)胞；軟骨修復(fù)

0 引言

關(guān)節(jié)軟骨在膝關(guān)節(jié)傳導(dǎo)分布運(yùn)動載荷、維持和承受接觸應(yīng)力方面起著重要的生理作用．由于關(guān)節(jié)軟骨缺乏神經(jīng)分布和血管供應(yīng)的自身特點(diǎn)，一旦損傷，其自我修復(fù)往往有限［1－2］．正因?yàn)殛P(guān)節(jié)軟骨具有重要的生理功能和獨(dú)特的營養(yǎng)供應(yīng)模式，關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)一直是關(guān)節(jié)外科的研究熱點(diǎn)．長鏈非編碼RNA（Long non?coding RNA，lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄本長度大于200 nt，由基因組中非編碼序列轉(zhuǎn)錄生成的，不具有翻譯成蛋白質(zhì)能力的RNA．既往被認(rèn)為是基因組中的“暗物質(zhì)”［3］．但近年來，大量實(shí)驗(yàn)證明部分lncRNA在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平、翻譯水平、蛋白修飾過程中均可發(fā)揮重要的調(diào)控作用．目前已發(fā)現(xiàn)多種lncRNA在軟骨分化增殖中出現(xiàn)異常表達(dá)［4］，其中l(wèi)ncRNADANCR（differentiationantagonizing non?protein coding RNA）在調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨分化過程發(fā)揮重要作用．

1 軟骨損傷修復(fù)的策略

臨床上根據(jù)國際軟骨修復(fù)協(xié)會（International Cartilage Repair Society，ICRS）分級法對關(guān)節(jié)軟骨損傷進(jìn)行分級．學(xué)者和臨床醫(yī)師普遍認(rèn)為關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)程度與損傷類型有關(guān)，直徑1．0～2．0 mm的損傷常產(chǎn)生外觀與正常透明軟骨相似的修復(fù)組織；直徑3 mm以上的損傷又稱關(guān)節(jié)軟骨缺損（articular cartilage defects，ACD），大多不能完全修復(fù)，而由纖維軟骨填充；而當(dāng)ACD直徑＞6 mm，其不但不能修復(fù)，還會進(jìn)一步損傷周圍骨壁以及周圍關(guān)節(jié)軟骨，形成更大的缺損空洞，進(jìn)而引起損傷周圍的軟骨下滑和關(guān)節(jié)軟骨的塌陷，造成膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎．因此研究ACD的治療，對于阻斷膝關(guān)節(jié)損傷→ACD→骨關(guān)節(jié)炎這一疾病模式等具有重要意義．

目前主要的治療方案是減輕疼痛和控制炎癥改善功能．非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti?inflamma?tory drugs，NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素注射多年來廣泛應(yīng)用，但目前的治療策略對于關(guān)節(jié)組織退行性變沒有影響［6］．不同的手術(shù)方法也已被嘗試修復(fù)受損軟骨、改善關(guān)節(jié)功能，如微骨折、軟骨下鉆孔和關(guān)節(jié)成形術(shù)．這些技術(shù)的目的是促進(jìn)內(nèi)在的愈合、促進(jìn)血管的侵入、纖維蛋白凝塊的形成和招募干細(xì)胞［7］．然而，微骨折組織生物力學(xué)特性較差以及并發(fā)癥，細(xì)胞少與周圍軟骨損傷限制了它們的使用，此外，長期療效尚不清楚．當(dāng)藥物和手術(shù)管理策略失敗，疾病進(jìn)展到終末期關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)置換術(shù)可能成為唯一的和不可避免的選擇．

干細(xì)胞治療有望成為替代關(guān)節(jié)置換治療骨關(guān)節(jié)炎的突破點(diǎn)．間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）主要來源于骨髓、滑膜、脂肪組織、牙髓等，具有自我更新能力，并能分化為軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)元．它們是骨和軟骨組織工程中的細(xì)胞來源［8－9］，其中滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞（synovial?derived MSCs，SMSCs）相比于其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（如骨髓、脂肪等），SMSCs的成軟骨能力和組織分化能力更強(qiáng)，目前已成為最理想的軟骨修復(fù)的種子細(xì)胞．成軟骨分化過程涉及復(fù)雜的途徑，包括轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)，但它們在軟骨分化中的準(zhǔn)確機(jī)制尚未明確．

2 lncRNA DANCR的結(jié)構(gòu)與功能

人類基因組中只有1%～2%可以轉(zhuǎn)錄翻譯為蛋白質(zhì)，約為2萬條，70%被轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA（non?coding RNA，ncRNA）［10］．ncRNA依據(jù)轉(zhuǎn)錄本長度分為長鏈非編碼RNA（200 nt～100 kb）和不同類型的小RNA（＜200 nt）．在過去幾年中，基因測序發(fā)現(xiàn)成千上萬種lncRNA，這些lncRNA盡管表達(dá)水平很低，但比編碼基因有更高的組織特異性［11］，而且參與許多細(xì)胞生物進(jìn)程，包括X染色體失活，調(diào)控基因在蛋白質(zhì)合成、印記，細(xì)胞周期、分化的調(diào)控，轉(zhuǎn)錄和翻譯［12－16］．lncRNA DANCR是由Kretz等［17］于2012年首先發(fā)現(xiàn)，它在表皮細(xì)胞中發(fā)揮去分化作用，維持表皮細(xì)胞處于未分化狀態(tài)．對lncRNA最常用的分類方法是根據(jù)他們在基因組中相對于mRNA的位置，DANCR距離最近的蛋白編碼基因是上游的USP46和下游的ERVMER34．DANCR轉(zhuǎn)錄本長度為855 bp，定位于人類4號染色體上，成熟的DANCR不包含外顯子和內(nèi)含子．DANCR正義鏈引物序列為：5’?GCGCCACTATGTAGCGGGTT?3’，反義鏈引物序列為：5’?TCAATGGCTTGTGCCTGTAGTT?3’．到目前為止，只有少數(shù)RNA的結(jié)構(gòu)通過化學(xué)分析測定，然而這種方法只能揭示二級結(jié)構(gòu)，不能顯示三級結(jié)構(gòu)［18］，因此DANCR的高級結(jié)構(gòu)尚不清楚．通過細(xì)胞分級分離和亞細(xì)胞RNA?seq數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)DANCR在細(xì)胞內(nèi)主要定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，少部分定位于細(xì)胞核內(nèi)［19］．DANCR已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的功能主要有通過組蛋白修飾調(diào)控表皮細(xì)胞分化［5］

3 lncRNA DANCR調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)的機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨與正常軟骨相比，有3007條lncRNA上調(diào)和1707條lncRNA下調(diào)［24］．Wang等［4］進(jìn)行人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞軟骨分化與未分化的lncRNA芯片檢測及生物信息學(xué)分析，與未分化組相比，成軟骨分組高表達(dá)lncRNA有2166條，低表達(dá)lncRNA有1472條．最近研究發(fā)現(xiàn)lncRNA DANCR在關(guān)節(jié)軟骨的損傷修復(fù)中異常高表達(dá)［5］，其可能通過多種途徑調(diào)控軟骨損傷修復(fù)．

3．1 DANCR可能斷裂為某種miRNA發(fā)揮調(diào)控作用lncRNA是體內(nèi)某些microRNA的前體，部分lncRNA含有包含miRNA的發(fā)夾結(jié)構(gòu)，可以通過拼接或酶切等方式產(chǎn)生miRNA，如H19可以通過經(jīng)典的Drosha?Dicer拼接方式產(chǎn)生miRNA?675．Huang等［25］進(jìn)行BMSC向脂肪細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在BMSC分化為脂肪細(xì)胞過程中，lncRNA H19和來自于lncRNA H19的microRNA?675（miR?675）表達(dá)顯著下調(diào)．過表達(dá)H19和miR?675抑制脂肪形成，敲除他們的內(nèi)源性表達(dá)可以加速BMSC向脂肪細(xì)胞分化．miR?675作用于組蛋白去乙酰化酶3’非翻譯區(qū)（HDAC）4，5，6轉(zhuǎn)錄本，導(dǎo)致HDACs 4，5，6放松管制，后者是脂肪細(xì)胞分化的重要分子．反過來，曲古抑菌素A（一種HDAC抑制劑）顯著降低CCCTC結(jié)合因子（CTCF）在印記控制區(qū)域的H19基因上游和隨后下調(diào)H19的表達(dá)率．這些結(jié)果表明CTCF／H19／miR?675／HDAC調(diào)控通路在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞發(fā)揮重要作用．已經(jīng)證實(shí)在干細(xì)胞成軟骨分化過程中存在著多條異常表達(dá)的miRNA，如miR?92a、miR?199a、miR?210、miR?145、miR?194等［26－28］，而在滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化過程中DANCR顯著高表達(dá)，DANCR轉(zhuǎn)錄本含有855 bp，其三級結(jié)構(gòu)未知，很有可能其中某種異常表達(dá)的miRNA就來自于DANCR．

3．2 DANCR通過mRNAs／miRNA調(diào)控軟骨的分化Zhang等［5］進(jìn)行的人滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨分化的研究表明Sox4可以通過上調(diào)DANCR的表達(dá)促進(jìn)SMSCs增殖和向軟骨細(xì)胞分化．DANCR啟動子包含一個Sox4結(jié)合基序（CAATGG），DANCR敲除能夠降低Sox4基因高表達(dá)誘導(dǎo)的MSCs增殖、分化效果，所以DANCR很可能就是Sox4的靶基因．而在軟骨分化過程中Sox基因家族與多種miRNA及mRNA存在著密切的聯(lián)系，如Sox9的調(diào)控miR?29結(jié)合靶基因Col2a1的3’UTR的過程［29］

lncRNA可以作為miRNA的競爭性內(nèi)源性RNA（competing endogenous，ceRNA），調(diào)控軟骨細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展過程．Liu等［30］研究了lncRNAs在機(jī)械應(yīng)力引起關(guān)節(jié)軟骨退變過程中的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)在軟骨退變區(qū)lncRNA MSR明顯上調(diào)．MSR作為miRNA?152的競爭性內(nèi)源RNA，抑制TMSB4的表達(dá)，增加基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)，參與ECM的降解，導(dǎo)致細(xì)胞骨架的破壞．

DANCR也有著類似MSR的作用機(jī)制．Yuan等［19］發(fā)現(xiàn)DANCR可以競爭性地結(jié)合CTNNB1的3’UTR來阻斷下游相關(guān)miRNA（miR?214、miR?320a和miR?199a）對CTNNB1的抑制作用．體內(nèi)的這一發(fā)現(xiàn)表明了一種新的涉及l(fā)ncRNA、mRNA和miRNA的調(diào)控機(jī)制．lncRNAs的調(diào)控機(jī)制很大程度上依賴于特定的細(xì)胞內(nèi)定位，通過核漿RNA分離和rtPCR檢測發(fā)現(xiàn)DANCR主要存在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，而胞質(zhì)內(nèi)豐富的lncRNA通常參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的miRNA或基因相互作用［31－32］．

3．3 DANCR能夠增加胞質(zhì)內(nèi)β?catenin調(diào)控軟骨的分化Wnt／β?catenin通路是MSCs向軟骨細(xì)胞增殖分化過程中的重要通路［33］．在經(jīng)典的Wnt／β?catenin信號通路中，無Wnt蛋白結(jié)合時，酪氨酸激酶Iα和糖原合酶?3β使β?catenin磷酸化，再經(jīng)泛素化和蛋白酶體降解，維持胞質(zhì)內(nèi)β?catenin處于較低水平．當(dāng)Wnt通路激活時，Wnt蛋白結(jié)合Fzd和LRP5／6，通過酪蛋白激酶使散亂蛋白磷酸化，抑制糖原合酶?3β活性，使得β?catenin在胞質(zhì)內(nèi)穩(wěn)定、聚集，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合Tcf?Lef調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄．在Zhang的實(shí)驗(yàn)中，Sox4過表達(dá)引起DANCR高表達(dá)，促進(jìn)SMSCs成軟骨分化，他認(rèn)為可能的一種機(jī)制為Sox4通過上調(diào)β?catenin激活Wnt信號通路．而Yuan聲稱DANCR可以調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定，表明DANCR對于β?catenin的作用可能是獨(dú)立于Wnt信號通路．或許DANCR能夠直接通過某種途徑維持β?catenin在胞質(zhì)內(nèi)的穩(wěn)定．這種調(diào)控途徑可能是通過DANCR作用于糖原合酶?3β減弱其磷酸化功能；也可能DANCR直接結(jié)合于β?catenin，競爭或改變蛋白酶的結(jié)合位點(diǎn)，使得β?catenin不被蛋白酶識別降解．目前的研究表明DANCR能夠通過增加細(xì)胞質(zhì)內(nèi)β?catenin含量，從而促進(jìn)β?catenin進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮軟骨分化作用，具體DANCR通過何種方式增加β?catenin含量目前尚不清楚．

上述研究表明DANCR可能通過多種途徑、多種機(jī)制在促M(fèi)SCs成軟骨分化與增殖過程中發(fā)揮著重要作用，具體哪種途徑最主要，哪些是最關(guān)鍵的作用位點(diǎn)，哪種干預(yù)方法最有希望轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，這些都還有待進(jìn)一步的研究．

4 展望

軟骨損傷與修復(fù)是一個復(fù)雜的調(diào)控過程，目前臨床上對于骨關(guān)節(jié)炎等原因引起的軟骨缺損尚無較好的處理方法．近年來，lncRNA在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中的作用逐漸成為研究熱點(diǎn)，lncRNA DANCR被發(fā)現(xiàn)在促M(fèi)SCs成軟骨分化與增殖過程中發(fā)揮重要作用．然而現(xiàn)階段對于DANCR在軟骨損傷修復(fù)中的作用機(jī)制研究非常少，尚有更多的未知機(jī)制等待研究．DANCR作為調(diào)控軟骨形成、分化的重要調(diào)控物質(zhì)，有望成為臨床治療骨關(guān)節(jié)炎或軟骨損傷的一個突破點(diǎn)．

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Research progress on functional mechanisms of lncRNA DNACR on articular cartilage injury and repair

ZHANG Pin1，YANG Chao2，ZHAO Jiang?Ning3，ZHANG Lei3

1Department of Orthopedics，Jinling Clinical Medical College of NanjingMedicalUniversity（NanjingGeneralHospital），
2Department of Orthopedics，Clinical College of Medical School of Nanjing University（Nanjing General Hospital），3Department of Orthopedics，Nanjing General Hospital，Nanjing 210002，China

Long non?coding RNA（lncRNA）is an RNA molecule that is longer than 200 nucleotides and is not translated into a protein．LncRNAs participate in various biological processes．The repair of articular cartilage damage is always a hot and difficult point in joint surgery．Recent studies show that long non?coding RNA DANCR plays a key role in chondrogenic differentitation of human mesenchymal stem cells（MSCs）by interaction with miRNAs／mRNA and increasing the content of β?catenin in the cytoplasm．This article reviews the mechanism of DANCR in enhancing chondrogenhic differentiation and proliferation of human MSCs．

DANCR；miRNA；mesenchymal stem cells；carti?lage repair

R329．2

A

2095?6894（2017）03?62?04

2016－11－03；接受日期：2016－11－21

江蘇省博士后基金（1501168b）；中國博士后基金（2016M592956）；南京總醫(yī)院院管課題（2016003）

張 聘．碩士．研究方向：關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)．E?mail：1430640566＠qq．com

張 雷．博士，主治醫(yī)師．E?mail：ra_eagle＠hotmail．com