劉 琦，周 星，周 聯(lián)，陳 揚(yáng) （廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州51006）

·綜述·

NLRP3炎癥小體在慢性疾病中的研究進(jìn)展

劉 琦，周 星，周 聯(lián)，陳 揚(yáng) （廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州51006）

NLRP3炎癥小體因受多種內(nèi)源性和外源性的危險(xiǎn)信號(hào)刺激而聚集及活化，其在各種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著非常重要的作用．研究認(rèn)為，慢性疾病的發(fā)生發(fā)展均有炎性介質(zhì)的參與，如NLRP3炎癥小體活化后產(chǎn)生的IL?1β及IL?18等炎性介質(zhì)，尤其是在慢性疾病的早期病理變化過(guò)程尤為突出．同時(shí)隨著研究的深入，研究者認(rèn)為NLRP3炎癥小體的聚集及活化過(guò)程發(fā)生在早期的病理性變化機(jī)制過(guò)程中，因此有效調(diào)控NLRP3炎癥小體的活化通路有利并有助于預(yù)防、治療慢性相關(guān)性疾病的早期病理性損傷．

慢性疾病；炎癥小體；NLRP3；病理期

0 引言

炎癥是有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的復(fù)雜防御反應(yīng)．炎癥反應(yīng)是機(jī)體先天免疫系統(tǒng)為清除有害刺激并促進(jìn)組織修復(fù)的一種保護(hù)措施．然而，不可控的慢性炎癥會(huì)對(duì)機(jī)體造成再次損傷［1］．機(jī)體炎癥的啟動(dòng)主要通過(guò)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）識(shí)別相關(guān)分子模式進(jìn)而啟動(dòng)防御機(jī)制，同時(shí)釋放炎性介質(zhì)．哺乳動(dòng)物的PRRs主要有兩類：一類是膜結(jié)合受體，如Toll樣受體（toll like receptors，TLRs），其主要功能是病原相關(guān)危險(xiǎn)因子介導(dǎo)的分子通路（pathogen?associated molec?ular patterns，PAMPs），危險(xiǎn)因子主要包括不同微生物所具有的某些高度保守結(jié)構(gòu)，包括肽聚糖（pepti?doglycan，PGN）、細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、病毒雙鏈DNA、真菌和鞭毛蛋白等［2］．另一類主要是細(xì)胞內(nèi)NOD樣受體（nucleotide?binding oligo?merzation domain?like receptors，NLRs），其分子激活機(jī)制更加廣泛，除了多種外源性危險(xiǎn)刺激以外，還可以通過(guò)內(nèi)源性因素刺激，包括損傷細(xì)胞釋放的ATP、晶體顆粒、細(xì)菌及病原體等［3－8］的刺激．隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)NOD樣受體在慢性相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到非常重要的作用，其中NLRP3作為NOD家族中最重要的一員，在各領(lǐng)域研究中尤為突出．

1 NLRP3炎癥小體的概述

NLRP3炎癥小體是細(xì)胞內(nèi)NLRs家族中最典型的家族成員，是NOD樣受體蛋白3（nucleotide?bind?ing domain，leucine?rich?repeat?containing family，pyrin domain?containing 3，NLRP3）、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis?associated speck?like protein，ASC）以及半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶?1（cysteinyl aspartate?specific protease，Caspase?1）共同組成的高分子量蛋白復(fù)合物．NLRP3炎癥小體不僅是細(xì)胞溶質(zhì)蛋白復(fù)合物的一部分，同時(shí)也是一種很重要的宿主介質(zhì)，負(fù)責(zé)PAMPs的識(shí)別和誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡．NLRP3的活化是由于其蛋白結(jié)構(gòu)依次打開，暴露熱蛋白結(jié)構(gòu)域（pyrin domain，PYD），結(jié)合ASC的PYD結(jié)構(gòu)域，通過(guò)PYD?PYD之間的相互作用，再由ASC與Caspase共有募集結(jié)構(gòu)域—胱天蛋白酶招募結(jié)構(gòu)域（caspase recruit?ment domain，CARD），其招募無(wú)活性的Caspase?1酶原形式（pro?caspase?1），最后導(dǎo)致炎癥小體生成．

目前普遍認(rèn)為NLRP3有3種激活途徑：①溶酶體酶激活途徑．當(dāng)巨噬細(xì)胞內(nèi)吞膽固醇晶體或者顆粒狀的硅等后，可導(dǎo)致溶酶體損傷或破裂，溶酶體內(nèi)的蛋白酶釋放到胞漿后活化NLRP3炎癥小體［9］；②活性氧（reactive oxygen species，ROS）激活途徑．ROS誘導(dǎo)硫氧還蛋白（thioredoxin，TRX）解離出硫氧還蛋白作用蛋白（thioredoxin?interacting protein，TX?NIP），TXNIP活化NLRP3炎癥小體［10－11］；③K＋外流激活途徑．ATP活化嘌呤P2X7受體，活化的P2X7刺激細(xì)胞內(nèi)K＋釋放，使銜接P2X7受體的pannexin?1膜孔開放，細(xì)胞外的NLRP3激動(dòng)劑進(jìn)入細(xì)胞活化NLRP3炎性體［12］．當(dāng)NLRP3被上述三種激活途徑作用時(shí)，NLRP3低聚化后通過(guò)PYD募集ASC，進(jìn)而激活Caspase?1前體，活化的Caspase?1剪切和加工白介素?1β（interleukin?1β，IL?1β）和白介素?18（inter?leukin?18，IL?18）前體，促進(jìn)其成熟、活化及分泌，進(jìn)而引起機(jī)體炎癥反應(yīng)［13］．機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)強(qiáng)則會(huì)造成細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致慢性炎癥、組織損傷和細(xì)胞死亡，從而引起多種疾病的發(fā)生．

NLRP3炎癥小體的異常激活與各種疾病的發(fā)病機(jī)理相關(guān)，其中包括自身炎癥、慢性炎癥和代謝疾病等．比如，痛風(fēng)患者體內(nèi)的尿酸晶體和焦磷酸鈣脫水物晶體（CPPD）會(huì)引起NLRP3炎癥小體的激活；關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的糖胺聚糖透明質(zhì)酸和阿爾默海茨綜合征患者體內(nèi)的β?淀粉樣蛋白也與NLRP3炎癥小體的異常激活相關(guān)［14］；飲食攝入的脂肪酸和細(xì)胞脂質(zhì)代謝也與NLRP3炎癥小體的調(diào)節(jié)相關(guān)［15］．

2 NLRP3炎癥小體與慢性相關(guān)性疾病

2．1 NLRP3炎癥小體與炎癥性腸病炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是由免疫反應(yīng)失調(diào)所致的以持續(xù)腸道炎癥為特征的一類疾?。甆LR在粘膜免疫中發(fā)揮著重要作用，其中，近年研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體參與IBD小鼠的發(fā)病過(guò)程［16－17］．據(jù)研究報(bào)道，IBD患者中腸道上皮屏障破壞嚴(yán)重，維護(hù)腸道黏膜的完整性至關(guān)重要．近來(lái)，Zaki等［18］研究發(fā)現(xiàn)NLRP3?／?小鼠對(duì)口服DSS所誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的易感性明顯增加，并伴隨有體重減輕和死亡率增加等現(xiàn)象．除此之外，研究發(fā)現(xiàn)Caspase?1?／?小鼠在DSS的刺激下，較野生型小鼠有更嚴(yán)重的組織損傷，提示Caspase?1具有限制黏膜損傷、促進(jìn)隱窩內(nèi)的干細(xì)胞分化為腸上皮細(xì)胞、控制腸道共生菌進(jìn)入結(jié)腸損傷部位的功能［19］．同時(shí)研究也指出，NLRP3炎癥小體通路效應(yīng)分子IL?18也具有促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞再生功能．不僅如此，IL?18還可以調(diào)節(jié)抗菌肽的分泌進(jìn)而影響腸道菌群和招募中性粒細(xì)胞聚集到炎癥部位．但Bauer等研究證明，NLRP3?／?小鼠和野生型小鼠同時(shí)口服DSS之后，NLRP3?／?小鼠表現(xiàn)出更好的狀態(tài)．這些相反的結(jié)論，可能由于小鼠體內(nèi)不同的腸道菌群所導(dǎo)致的［20］．無(wú)論如何，均可以說(shuō)明NLRP3在炎癥性腸病中扮演著重要的角色．

NLRP3炎癥小體在炎癥性腸病中具體的活化機(jī)制尚未完全闡明，但有學(xué)者認(rèn)為可能與細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流、氧自由基生成、溶酶體破壞、組織蛋白酶B釋放、P2X7受體活化和Pannexin?1半通道等有關(guān)［21－22］．其中，細(xì)菌激活NLRP3炎癥小體是由于細(xì)菌分泌成孔毒素引起細(xì)胞內(nèi)K＋外流，細(xì)胞外的ATP能結(jié)合細(xì)胞表面的P2X7受體，引起新型縫隙連接蛋白Pannexin?1形成孔道，導(dǎo)致K＋外流［12，23］．同時(shí)研究［8］發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在吞噬外來(lái)異物時(shí)引起溶酶體破裂引起組織蛋白酶Cathepsin?B和溶酶體蛋白的釋放，激活NLRP3炎癥小體．

由此可見，NLRP3炎癥小體參與炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，與Caspase?1、IL?1β和IL?18等均相關(guān)．

2．2 NLRP3炎癥小體與心血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）目前被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病的病理性變化過(guò)程，主要發(fā)生在動(dòng)脈血管．由于大多數(shù)AS相關(guān)病變中并不存在微生物感染，所以AS相關(guān)炎癥實(shí)屬內(nèi)源性危險(xiǎn)因子刺激引起的相關(guān)炎癥［24］．研究［25］證明，內(nèi)源性炎癥發(fā)生主要源于炎癥小體活化，最終誘導(dǎo)細(xì)胞分泌IL?1β，IL?18，HMGB1等促炎因子．早已證明，AS早期，低密度脂蛋白會(huì)促膽固醇結(jié)晶沉積于血管壁，巨噬細(xì)胞將其吞噬后，會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞溶酶體破壞以及線粒體ROS的釋放，進(jìn)而引起NLRP3激活釋放TNF?α、IL?1β、IL?18等炎癥因子，最終導(dǎo)致AS疾病的發(fā)生及發(fā)展［26］．通過(guò)前期實(shí)驗(yàn)研究證明，單純運(yùn)用TNF?α、IL?1β、IL?18等炎癥因子的抑制劑來(lái)抑制炎癥的發(fā)生效果并不是很顯著［27］，但更有趣的是如果抑制炎癥因子的上游機(jī)制，即抑制NLRP3的活化，可以明顯抑制巨噬細(xì)胞引起的AS疾病的發(fā)生過(guò)程，其作用機(jī)制主要涉及通過(guò)活化蛋白激酶（AMP?activated protein kinase，AMPK）通路抑制NLRP3炎癥小體，從而降低巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)以及線粒體的氧化磷酸化過(guò)程［28］．Karunakaran等［29］研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體與細(xì)胞壞死有很大的關(guān)系，而巨噬細(xì)胞的非正常死亡與AS又有著不可分割的關(guān)系．AS惡化的標(biāo)志是斑塊破裂，而斑塊破裂的關(guān)鍵即在于它的壞死核心，遏制壞死核心的破損就要保持板塊的穩(wěn)定，也就是遏止巨噬細(xì)胞的壞死，抑制NLRP3的活化．

高血壓（hypertension）是一種常見慢性疾病，通常不會(huì)單獨(dú)發(fā)生，而是伴有其它心腦血管疾病一起產(chǎn)生．已知的高血壓發(fā)病機(jī)制有：腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)失衡；交感過(guò)度興奮；鈣離子超載以及水鈉儲(chǔ)留［30］等，除此之外，有研究也證明，高血壓的發(fā)生與氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)也有著密不可分的關(guān)系．有研究顯示，Ang?Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓動(dòng)物模型與對(duì)照組動(dòng)物進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者血壓明顯高于后者，且血壓指數(shù)隨時(shí)間依賴性變化而變化，巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生釋放的IL?1β、IL?6、TNF?α等炎癥因子表達(dá)增加，浸潤(rùn)增加，炎癥小體NLRP3表達(dá)增多，以及心臟中的間質(zhì)膠原沉積增加，肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志α?SMA表達(dá)增加，然而當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物給予NLRP3抑制劑后，發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象明顯有所緩解［31］．也就是說(shuō)高血壓的產(chǎn)生可能是由于巨噬細(xì)胞內(nèi)炎癥小體NLRP3的激活表達(dá)引起炎癥因子的釋放增多，從而促進(jìn)心臟組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致心臟組織損傷和纖維化加重．Qi等［32］用高鹽飲食體外誘導(dǎo)鹽敏感型高血壓動(dòng)物模型，在飼養(yǎng)6周后將實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組所產(chǎn)生的超氧化物產(chǎn)物、NLRP3炎癥小體和促炎細(xì)胞因子（proinflammatory cytokines，PIC）進(jìn)行比較，結(jié)果前者含量明顯高于后者，再給予實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物模型NLRP3上游調(diào)控因子NF?κB抑制劑，以相同的飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)6周后，再檢測(cè)其所產(chǎn)生的超氧化物產(chǎn)物、NLRP3炎癥小體、PIC以及血管血壓時(shí)，發(fā)現(xiàn)上述物質(zhì)含量有所下降，血管血壓也有所改善．上述實(shí)驗(yàn)提示，鹽敏感型高血壓與NLRP3的激活有一定關(guān)聯(lián)．Tang等［33］將NLRP3抑制劑作用于高血壓大鼠，得出的結(jié)論是NLRP3抑制劑能顯著降低由于NLRP3活化產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)與各種炎癥因子的釋放．因此不難看出，在高血壓相關(guān)病例的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，NLRP3炎性小體均充當(dāng)著十分重要的角色．

缺血性心臟病是另外一個(gè)重要的因血管病變引發(fā)的疾病，其發(fā)病機(jī)制主要為血管病變后導(dǎo)致血管輸血量減少、輸氧能力變?nèi)?，從而影響心臟泵血功能，最終導(dǎo)致缺血性心臟病的發(fā)生，其中缺血再灌注（ische?mia／reperfusion，I／R）是引起心肌損傷的重要原因，同時(shí)研究指出，I／R損傷是血液循環(huán)重建誘發(fā)的內(nèi)源性炎癥反應(yīng)過(guò)程，它能在一定程度上造成缺血組織梗死面積的進(jìn)一步擴(kuò)大．Sandanger等［34］首先通過(guò)研究體外誘導(dǎo)小鼠心臟I／R損傷模型，發(fā)現(xiàn)I／R損傷后小鼠的NLRP3、IL?1β、IL?18的mRNA表達(dá)量明顯增強(qiáng)，在進(jìn)行細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)NLRP3?／?小鼠的細(xì)胞凋亡程度顯著低于野生型小鼠，這表明NLRP3炎性小體的激活參與了心臟I／R損傷過(guò)程中心肌細(xì)胞的凋亡過(guò)程，同時(shí)在進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，受到外源刺激的心肌纖維原細(xì)胞能顯著釋放IL?1β和IL?18等炎癥因子，而在I／R損傷模型中發(fā)現(xiàn)NLRP3?／?小鼠的心肌纖維原細(xì)胞功能明顯比野生型小鼠正常，這說(shuō)明NLRP3炎癥小體對(duì)心肌纖維原細(xì)胞釋放炎癥因子具有誘導(dǎo)作用．Gerardus等［35］用30只雌性長(zhǎng)白豬體外誘導(dǎo)MI（myocardial infaction）動(dòng)物模型，經(jīng)腔內(nèi)注射NLRP3抑制劑MCC950和無(wú)效對(duì)照劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，作用7 d后用三維超聲心電圖查看長(zhǎng)白豬的組織梗死面積并進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，使用NLRP3抑制劑實(shí)驗(yàn)組的梗死面積明顯小于對(duì)照組，進(jìn)一步證明了NLRP3炎性小體在心肌梗死中的作用．同時(shí)，也有研究［36］指出，MCC950能選擇性的抑制NLRP3的形成以及由其誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，同時(shí)也能抑制NLRP3對(duì)IL?1β和IL?18等炎癥因子的激活釋放．這為我們?cè)谂R床上治療缺血性心臟病提供了一個(gè)科學(xué)性的方案．已有研究人員提出，可以將NLRP3與IL?1β的含量作為預(yù)防心血管疾病，尤其是心肌梗塞疾病的檢驗(yàn)指標(biāo)［37］．

2．3 NLRP3炎癥小體與呼吸疾病硅肺（silicosis）是因長(zhǎng)期吸入含大量游離二氧化硅（SiO2）粉塵微粒而引起的以硅結(jié)節(jié)形成和肺廣泛纖維化為病變特征的塵肺．其中中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞均參與這個(gè)過(guò)程，導(dǎo)致肺間質(zhì)性纖維化．SiO2粉塵微粒主要通過(guò)以下兩種機(jī)制激活NLRP3炎癥小體：①巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬SiO2顆粒后，溶酶體損傷或破裂，溶酶體內(nèi)的蛋白酶釋放到胞漿后活化NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致IL?1β的大量釋放；②SiO2可誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，激活NLRP3炎癥小體．Cassel等［38］研究表明NLRP3?／?和ASC?／?的小鼠吸入二氧化硅后，與野生型相比，肺組織病理變化減輕．此項(xiàng)研究還表明小鼠硅肺病造模出現(xiàn)慢性纖維化病變?nèi)Q于在小鼠體內(nèi)存在的ASC和NLRP3蛋白．當(dāng)肺泡巨噬細(xì)胞暴露于二氧化硅或石棉后，其產(chǎn)生的炎癥因子IL?1β在慢性炎癥早期中發(fā)揮著重要的作用．所以，通過(guò)靶向NLRP3炎癥小體的效應(yīng)分子IL?1β的手段可能對(duì)硅肺有治療作用．

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者肺功能減退，以全身或局部炎癥為特征．研究［39］顯示，COPD患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞NLRP3的表達(dá)量明顯增加．通過(guò)觀察臨床病人的痰液和血漿發(fā)現(xiàn)，在疾病處于穩(wěn)定期的COPD患者的肺組織樣品中，NLRP3炎癥小體和IL?1β mRNA上調(diào)，但大部分Caspase?1和ASC是無(wú)活性形式；在疾病發(fā)作期間，Caspase?1、ASC、IL?1β和IL?18在痰中的含量顯著增加．NLRP3炎癥小體在病情穩(wěn)定的COPD患者的肺中被引發(fā)，但不被激活．炎癥小體激活發(fā)生在ECOPD期間．這項(xiàng)研究［40］的結(jié)果表明炎癥小體參與傳染性ECOPD的炎癥性爆發(fā)．

哮喘是一種慢性炎癥性疾病，受遺傳和環(huán)境因素影響，其特征是氣道炎癥，支氣管收縮和氣道高反應(yīng)性．在哮喘和慢性阻塞性肺病的發(fā)病過(guò)程中，通氣不足和灌注不足導(dǎo)致肺部酸中毒，引起DAMP釋放，IL?1β分泌和嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)［41］．人類遺傳學(xué)研究［42］揭示由阿司匹林引起的哮喘與NLRP3基因多態(tài)性有關(guān)．Bogefors等［43］研究顯示，哮喘患者的鼻粘膜上皮細(xì)胞NLRP3炎癥小體的表達(dá)量顯著升高．

2．4 NLRP3炎癥小體與關(guān)節(jié)疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫病，以滑膜炎，自身抗體產(chǎn)生、軟骨和骨組織破壞、并伴有全身性的炎癥為特征．NLRP3炎癥小體在關(guān)節(jié)滑膜中廣泛表達(dá)，并且主要存在于髓樣細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和B細(xì)胞內(nèi)［44］．RA患者NLRP3炎癥小體的表達(dá)量升高，其效應(yīng)分子IL?1β的分泌量也增加．RA患者中性粒細(xì)胞內(nèi)的Caspase?1的過(guò)度激活，導(dǎo)致其產(chǎn)生大量的IL?18，從而引起RA疾病的發(fā)展惡化［45］．靶向抑制NLRP3炎癥小體或下游半胱氨酸蛋白酶可能在治療RA中發(fā)揮作用［46］．

痛風(fēng)（gout）是一種特殊的關(guān)節(jié)炎，由大量嘌呤代謝的終產(chǎn)物尿酸在局部組織積累而引起．尿酸主要通過(guò)以下兩種機(jī)制激活NLRP3炎癥小體：①大量的尿酸晶體可致ROS大量產(chǎn)生，其可使TXNIP從TRX上解離下來(lái)，從而使得NLRP3炎癥小體組裝形成；②當(dāng)局部組織中的單鈉尿鹽（monosodium urate，MSU）過(guò)多，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)其吞噬，激活NLRP3炎癥小體，IL?1β釋放，刺激非造血細(xì)胞產(chǎn)生IL?6和趨化因子（CXCL1和CXCL8）招募嗜中性粒細(xì)胞聚集，引起炎癥及組織損傷．Martinon等［47］研究也發(fā)現(xiàn)NLRP3?／?小鼠與正常小鼠相比，中性粒細(xì)胞引起的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯改善．基于這些基礎(chǔ)研究，臨床上使用IL?1β靶向藥物對(duì)治療慢性關(guān)節(jié)炎有明顯的效果［48］．

2．5 NLRP3炎癥小體與代謝性疾病糖尿病是由于體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足，或靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，或胰島素本身存在結(jié)構(gòu)上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種慢性疾?。蛐吞悄虿∮址Q成年型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病，主要特點(diǎn)是成年發(fā)病，起病緩慢，發(fā)展較慢．其發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為有以下兩種：①高血糖可以促使β細(xì)胞釋放大量的ROS，其可使TXNIP從TRX上解離下來(lái)，促使NLRP3的活化；②高糖往往和胰島淀粉多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）沉積量聯(lián)系在一起，通過(guò)在小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)入人IAPP基因，可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞分泌更多的IL?1β［49］．高血糖可導(dǎo)致IL?1β分泌增加，胰島素分泌紊亂和誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡，有大量研究［50］表明，采用IL?1β靶向治療的方法能使血糖降低、改善β細(xì)胞的功能和減輕炎癥癥狀．有研究［51］表明，格列本脲不僅是促進(jìn)胰島素分泌的藥物，還顯示出抑制NLRP3炎癥小體效應(yīng)分子IL?1β的作用．

2．6 NLRP3炎癥小體與泌尿疾病泌尿系統(tǒng)是人體進(jìn)行能量代換過(guò)程的最后一步，在此過(guò)程中需要將許多對(duì)人體無(wú)用或有害的代謝產(chǎn)物排出體外，以維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，保證細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，以及組織和器官的正常運(yùn)轉(zhuǎn)．由于腎臟的功能主要是清除人體內(nèi)產(chǎn)生的代謝廢物及毒物，所以腎臟是整個(gè)泌尿系統(tǒng)里最易受到損傷的器官．根據(jù)已有的研究，我們了解到腎病的發(fā)生與炎癥因子有著密不可分的關(guān)系［52－53］．在研究IgA腎病的資料中發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體和IL?18的表達(dá)與腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及腎間質(zhì)纖維化程度呈正相關(guān)［54］．Vilaysane等［55］用雌性NLRP3?／?小鼠與雌性野生型小鼠進(jìn)行單側(cè)輸卵管結(jié)扎（UUO）模擬腎病模型，然后對(duì)比兩者之間Caspase?1、IL?18、IL?1β等的含量，確定了NLRP3炎癥小體在腎病里扮演的角色，成為促進(jìn)腎病的進(jìn)一步惡化的推動(dòng)者．而Shigeoka等［56］采用腎缺血再灌注動(dòng)物腎病模型進(jìn)一步佐證了NLRP3炎癥小體對(duì)腎病的影響．狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN），是一種由免疫復(fù)合物引起的腎炎與腎臟纖維化疾病，多為紅斑狼瘡綜合癥的并發(fā)癥．在研究LN的過(guò)程中，許多研究人員發(fā)現(xiàn)了NLRP3炎性小體在LN中的重要性．Ka等［57］在研究LN時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NLRP3與ROS的表達(dá)量增加以及單核細(xì)胞浸潤(rùn)程度加深時(shí)，LN造成的腎臟損傷會(huì)得到進(jìn)一步惡化，他們使用檸檬醛作為抑制LN惡化的治療藥，證實(shí)了其在治療LN的過(guò)程中是通過(guò)抑制IL?1β的分泌和巨噬細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體的活化達(dá)到治療疾病的目的．Yuan等［58］在研究LN時(shí)，用LN疾病動(dòng)物模型分組治療進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物服用了抗炎藥物后，腎臟損傷得到了一定程度上的緩解，并證明了給予抗炎藥物組腎臟內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的NLRP3、ASC、Caspase?1以及IL?1β等炎癥因子的含量偏低于其他組別，這說(shuō)明抑制NLRP3炎癥小體的活化對(duì)治療LN具有藥理性意義．Zhao等［59］通過(guò)活化NLRP3／IL?1β途徑促進(jìn)了LN的發(fā)生與發(fā)展，進(jìn)一步證明了LN與NLRP3等炎癥小體的關(guān)聯(lián)，說(shuō)明了NLRP3炎癥小體在腎炎的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中起到了非常重要的作用，不過(guò)雖然已能證明NLRP3炎癥小體對(duì)腎病有著非常大的影響，但是具體的機(jī)制如何，還有待于探索．

2．7 NLRP3炎癥小體與自身炎癥性疾病自身炎癥性疾病是一種遺傳性復(fù)發(fā)性非侵襲性炎癥性疾?。渲校易逍缘刂泻幔╢amilial mediterranean fever，F(xiàn)MF）是由地中海熱（mediterranean fever，MEFV）基因突變引起［60］，其作用機(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)ASC，使得pyrin蛋白表達(dá)減少，進(jìn)而導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的活化因子Caspase?1前體蛋白的活化增強(qiáng)［61］．因此不難看出，家族式的遺傳病變也屬于一種非常重要的內(nèi)源性慢性損傷疾病，其病理學(xué)病變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程與NLRP3炎癥小體的激活密切相關(guān)．

同時(shí)，另外研究也指出幾種自發(fā)性炎癥綜合癥如化膿性關(guān)節(jié)炎，壞疽性皮癬和痤瘡（pyogenic arthritis，pyoderma gangrenosum and acne，PAPA）綜合癥與NLRP3炎癥小體的活化和IL?1β的過(guò)度分泌有關(guān)．Shoham等［62］研究顯示這些疾病是由脯氨酸?絲氨酸?蘇氨酸磷酸酶相互作用蛋白1（proline?serine?threo?nine phosphatase interacting protein 1，PSTPIP1）的基因突變引起．他們不僅證明了這些突變體和IL?1β的過(guò)度分泌有關(guān)，而且從PAPA綜合癥患者體內(nèi)分離出單核細(xì)胞，經(jīng)LPS刺激1 h后，與正常人相比，IL?1β的含量明顯增加．此外，PAPA綜合癥的發(fā)病機(jī)制與pyrin蛋白密切相關(guān)，主要由于PAPA相關(guān)的PST?PIP1突變體被認(rèn)為具有抑制pyrin的作用，而pyrin具有抑制NLRP3的作用．當(dāng)患有PAPA時(shí)，pyrin減少，則NLRP3炎癥小體活化增加，導(dǎo)致IL?1β的產(chǎn)生也增加．因此不難看出，此種疾病也屬于一種非常重要的內(nèi)源性慢性損傷疾病，其病理學(xué)病變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程與NLRP3炎癥小體的激活密切相關(guān)．

腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征（TRAPS），由于編碼腫瘤壞死因子受體超家族成員1A（TNFRSF1A）基因的突變引起．值得注意的是，TRAPS似乎也與NLRP3炎癥小體的活性相關(guān)．álvarez等［63］用20 ng／mL的TNF?α處理人神經(jīng)瘤母細(xì)胞系，與未處理的細(xì)胞相比，細(xì)胞內(nèi)Caspase?1活化增加了兩倍．因?yàn)門RAPS與TNF?α引起Caspase?1的活化有關(guān)，所以NLRP3炎癥小體可能在TRAPS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用．這些自身炎癥性疾病在臨床上用IL?1β拮抗劑治療已顯示出成效，表明NLRP3炎癥小體在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用．

3 展望

通過(guò)抗炎藥物治療炎癥方面的疾病，可能會(huì)導(dǎo)致宿主防御能力下降，或者由于代償性反應(yīng)而進(jìn)一步放大炎癥過(guò)程，此時(shí)如果特異性的針對(duì)炎癥信號(hào)通路，如NLRP3活化，可能會(huì)提供一種更為精確的降低炎癥損害的方法．然而，從近十年關(guān)于炎癥小體的研究成果來(lái)看，其主要集中在臨床期機(jī)制的研究．通過(guò)改變炎癥小體的功能，發(fā)揮其治療復(fù)雜慢性疾病的作用會(huì)逐漸引起科研工作者們的關(guān)注．并且，我們希望發(fā)現(xiàn)和開發(fā)小分子藥物發(fā)揮靶向治療炎癥性疾?。?/p>

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Research progress of the NLRP3 inflamma?some in the pathogenesis of related chronic disease

LIU Qi，ZHOU Xing，ZHOU Lian，CHEN Yang
School of Chinese Meteria Medica，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 51006，China

NLRP3 inflammasome could be activated by different kinds of endogenous and exogenous danger factor stimulation and could induce aggregation and activation．NLRP3 inflammasome plays an important role at the process of chronic disease．At the early stage of pathological process，the study suggests that chronic disease development are close relationship with inflammatory factor，such as IL?1β，IL?18 or others inflammatory factor．At the same time，the researchers show that the aggregation and activa?tion of NLRP3 inflammasome also is happen．Thus，the activation pathway of NLRP3 inflammasome is need to be effectively regula?ted，which is beneficial for preventing and treating pathological injury of related chronic disease at the early stage．

chronic disease；inflammasome；NLRP3；patholog?ical stage

R392

A

2095?6894（2017）03?66?07

2016－12－30；接受日期：2017－01－20

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81603587，30271651）；廣東省中醫(yī)藥管理局（20161076）

劉 琦．研究方向：中藥免疫藥理．E?mail：2515921344＠qq．com

陳 揚(yáng)．博士．正研究員．研究方向：心腦血管藥理．E?mail：ychen8＠gzucm．edu．cn