李達學，厲紅元，張 翔 （重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌乳腺外科，重慶400016）

·綜述·

遺傳性乳腺癌及其相關易感基因的研究進展

李達學，厲紅元，張 翔 （重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌乳腺外科，重慶400016）

乳腺癌已成為全球女性健康的嚴重威脅，隨著人們對乳腺癌研究的深入，遺傳性乳腺癌及其易感因素也被越來越多的人關注．BRCA1／2基因在遺傳性乳腺癌中的作用被深入的研究，在單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性、miRNA與乳腺癌的易感性、表觀遺傳學與乳腺癌的易感性等領域也都取得了一些重要的進展．本文旨在對近年來遺傳性乳腺癌及乳腺癌易感性的研究進行綜述．

遺傳性乳腺癌；乳腺癌易感性；BRCA1／2；miRNA；表觀遺傳學

0 引言

進入21世紀，在西方發(fā)達國家和我國的一些發(fā)達地區(qū)，乳腺癌已占據婦女惡性腫瘤死亡的首位，成為女性健康最嚴重的威脅之一．隨著乳腺癌發(fā)病率逐年增高，人們對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的認識也在不斷改變．細胞生物學和分子生物技術的不斷發(fā)展使得人們對乳腺癌發(fā)病機理的研究取得了長足的進展，特別是在分子遺傳學的層面上，對乳腺癌發(fā)生機理的研究已逐漸深入．對經典的乳腺癌易感基因BRCA1／2的研究已更加深入和透徹，對于BRCA1／2以外的乳腺癌遺傳易感基因的研究也取得了一些重要的進展．除此之外，在miRNA、遺傳多態(tài)性及表觀遺傳學等領域的研究也不斷取得突破．

1 BRCA1／2基因與遺傳性乳腺癌

乳腺癌的發(fā)生常與遺傳相關，特別是與乳腺癌相關易感基因有著密切的聯系．BRCA1和BRCA2是被國內外學者公認的乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene）．研究認為，BRCA1／2基因是作為抑癌基因發(fā)揮作用的，它們結構和功能的異常與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展密切相關［1］．對于BRCA基因突變攜帶者而言，一生中罹患乳腺癌的風險為40%～85%，而普通人群中患乳腺癌的危險度僅為13%［2］．雖然BRCA基因突變可以增加乳腺癌的發(fā)病風險，但是這種突變對遺傳性乳腺癌患者的預后卻沒有影響［3］．一般來講，可將乳腺癌分為散發(fā)性乳腺癌和遺傳性乳腺癌兩種，絕大多數為散發(fā)性乳腺癌（約90%），只有5%～10%為遺傳性乳腺癌［4］．而在遺傳性乳腺癌中，只有40%～50%的病例是由BRCA1突變引起的，仍有約50%的遺傳性乳腺癌患者的病因無法解釋．

自從1994年BRCA1和BRCA2先后被發(fā)現以來［5－6］，研究人員對它們的探索就從未停止過．Scully等［7］的研究發(fā)現，在BRCA突變基因攜帶者的家族中，不僅乳腺癌的發(fā)病風險增高，而且卵巢癌的發(fā)病風險也相應增高．在乳腺癌和卵巢癌均高發(fā)的家族中，與BRCA1突變相關的患者可達80%以上．而Ford［8］的研究則發(fā)現，在遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征（hereditary breastovarian cancer syndrome，HBOCS）的患者中，BRCA1和BRCA2的突變率高達80%～90%．還有許多研究發(fā)現，早發(fā)性乳腺癌及雙側乳腺癌與BRCA1／2的突變密切相關，而BRCA2基因突變是男性乳腺癌發(fā)生的重要原因之一，并且相比于西方人群，中國人群BRCA2的攜帶者更多［6，9－10］．

雖然對BRCA1／2的研究已取得許多重要的進展，但是如何提高基因突變的檢出率，更好地指導臨床上乳腺癌的診斷、治療是科研人員面對的重大課題．國內學者通過對以早發(fā)性和家族聚集性為特點的115例遺傳性乳腺癌患者進行分析，檢測BRCA1／2的突變率．結果發(fā)現，在家族性乳腺癌患者中，年齡越小，BRCA1／2的檢出率越高．而且，具有家族史的早期乳腺癌患者的BRCA1／2的檢出率明顯高于無家族史的早期乳腺癌患者．這說明，患者年齡和家族史可以作為預測BRCA1／2基因突變的重要因素．在此基礎上，有學者提出可以根據突變相關性乳腺癌獨特的病理學特點來預測BRCA1／2基因突變，以彌補僅僅依靠年齡和家族史進行篩選的不足．近年來，BRCA1／2基因突變預測模型的建立使得對突變的預測變得更加科學，目前已經成功建立了以BRCAPRO為代表的多個針對西方人群的基因突變預測模型，使得對BRCA1／2基因突變的預測成為可能．此外，Rao等［11］根據中國實際，針對中國漢族人群的家族性乳腺癌及卵巢癌的發(fā)病特點，建立了適合中國人群的BRCA1／2基因突變預測模型，從而進一步提高了BRCA1／2基因突變的檢出率．

遺傳性乳腺癌，特別是BRCA基因突變相關性乳腺癌對化療、放療有其自身的特殊性，如何將乳腺癌的治療和BRCA基因突變聯系起來是當前研究面臨的重要挑戰(zhàn)．當前許多研究認為，BRCA1相關性乳腺癌對DNA損傷類化療藥物敏感，特別是鉑類藥物［12］．有相關研究對比了順鉑單藥方案、含鉑類多藥方案及非鉑類化療方案對BRCA1相關性乳腺癌的敏感性，結果發(fā)現，順鉑單藥組的pCR率明顯高于其他方案［13－14］．而Delaloge等［15］通過研究BRCA1基因突變乳腺癌患者對蒽環(huán)類藥物的臨床緩解率時發(fā)現，與對照組相比，BRCA1基因突變患者對蒽環(huán)類藥物的敏感性顯著增高．這些科研成果的獲得，在一定程度上為BRCA1相關性乳腺癌臨床化療方案的制定提供了新思路．放療也是乳腺癌治療的重要手段之一，BRCA相關乳腺癌患者是否也具有更高的放療敏感性呢？國內外學者在此方面也做了大量的研究．Sharan［16］的團隊通過對鼠胚胎細胞進行照射發(fā)現，BRCA2不表達的鼠胚胎細胞比BRCA2野生型和雜合型的細胞對放射線具有更高的敏感性，進而證實BRCA1／2突變可以增加細胞的放療敏感性．Buchholz等［17］的研究發(fā)現，BRCA1／2突變的皮膚成纖維細胞對反射線的敏感性也顯著高于對照組，其最終結果與Sharan的研究結果一致．無論是對化療藥物還是對反射治療，BRCA相關乳腺癌都表現出對治療的敏感性增加，這對指導乳腺癌的治療，特別是BRCA相關性乳腺癌的治療具有極其重要的價值．

2 BRCA1／2之外的乳腺癌易感基因

雖然有近一半的遺傳性乳腺癌都是BRCA1／2基因突變引起的，但是仍然有超過50%的遺傳性乳腺癌其發(fā)病原因尚不明確．因此探討除BRCA1／2基因以外的遺傳性乳腺癌易感因素尤為重要．目前在該領域的研究已取得了一些新的進展和發(fā)現，除BRCA1／2之外，研究人員已經發(fā)現了十余種家族性乳腺癌易感基因，包括CHEK2、PTEN、Rb、P16、P21、c?Myc、ATM、COX、Bcl2／Bax、NBS1、TP53、BRIP1a、PALB2等［18－24］．而這些乳腺癌易感基因的發(fā)現對預測乳腺癌的發(fā)病風險具有重要的價值，并且為找到新的乳腺癌腫瘤標記物，提高乳腺癌的早期診斷提供了重要的證據．

細胞周期檢驗點激酶2（CHEK2）是繼BRCA之后最重要的乳腺癌易感基因［25－26］．CHEK2作為一種抑癌基因和重要的信號轉導蛋白可以在DNA雙鏈斷裂后迅速作出反應．正常情況下，CHEK2對細胞周期進行負向調控，當其表達異?；蛘吖δ墚惓r，無法正常檢測DNA損傷及復制阻滯，從而失去對細胞周期的正常調控，引起腫瘤易感性的增加，并導致腫瘤的發(fā)生．目前，已在乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌等多種遺傳性腫瘤中檢測到了CHEK2的突變［27－29］．有學者針對CHEK2基因突變和乳腺癌發(fā)病風險進行了一項Meta分析，結果顯示攜帶CHEK2基因突變的人群乳腺癌的發(fā)病風險增加了2．7倍［30］．另一項研究則發(fā)現，在無BRCA1／2基因突變的婦女人群中，CHEK2基因突變攜帶者的婦女罹患乳腺癌的風險是非攜帶者的2倍，而在BRCA1／2基因突變的人群中，CHEK2基因的突變率可達5．1%～5．5%．van der Groep等［31］的研究認為，CHEK2蛋白活性的改變能促進遺傳的不穩(wěn)定性，并增加乳腺癌的易感性，CHEK2基因突變可使女性罹患乳腺癌的風險升高2倍，使男性患乳腺癌的風險升高10倍．因此，CHEK2基因是BRCA1／2基因之外的另一遺傳性乳腺癌易感因素，增加了乳腺癌的發(fā)病風險．而這種發(fā)病風險的增加在一定程度上取決于CHEK2和BRCA1／2的相互協同．

毛細血管擴張性共濟失調突變基因（ataxia telan?giectasia mutated，ATM）和CHEK2、BRCA1／2一樣，在DNA損傷時激活，通過磷酸化的方式激活下游的靶基因，調節(jié)細胞周期，促進DNA的修復，參與了DNA修復通路的信號轉導，在維持基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮了重要的作用．ATM基因突變已被證實可以增加乳腺癌的發(fā)病風險．相關研究表明，ATM基因突變的女性攜帶者罹患乳腺癌的風險可增加2～5倍［34］．ATM和CHEK2基因突變被認為是除BRCA1／2基因突變之外引起遺傳性乳腺癌的另一重要原因，當DNA發(fā)生損傷時，ATM可以通過磷酸化激活CHEK2并進一步激活P53，從而實現DNA損傷的信號轉導［35］．不僅如此，在其他多個研究中也發(fā)現了數個乳腺癌易感基因．早期的研究發(fā)現，Rb基因（視網膜母細胞瘤隱性基因）在約25%的乳腺癌中存在雜合性的丟失和基因結構的異常；皮膚惡性黑色素瘤易感基因P16被證明與家族性乳腺癌相關．P16基因突變可以增加家族性乳腺癌的發(fā)病風險［36］．對其他乳腺癌易感基因的研究也日趨成熟，例如，P53、P21、C?erbB?2、CCND1、Bcl?2等，其中某些基因已經成為或者即將成為乳腺癌基因治療的靶點，在乳腺癌早期診斷及治療中具有重要的意義．

3 SNP與乳腺癌易感性

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因組水平上由單個核苷酸變異而引起的DNA序列的多態(tài)性，包括轉位、顛倒、缺失和重排．SNP是研究腫瘤易感性，確定腫瘤高危人群及尋找腫瘤分子標記物的重要工具和理論依據．SNP與乳腺癌的發(fā)病密切相關［37－38］，因此，篩選乳腺癌易感性SNP位點成為當前研究的熱點．目前已經通過乳腺癌全基因關聯的分析研究發(fā)現了數百個與乳腺癌相關的SNP位點，也取得了一些重要的研究進展．

隨著人類基因測序和相關研究的不斷深入，越來越多的乳腺癌易感基因的突變位點被發(fā)現．Metcalfe等［39］的研究發(fā)現BRCA1最常見的3個突變位點為BRCA1?185delAG、BRCA1?5382insC及BRCA1?6174delT，這些突變會導致乳腺癌的發(fā)病風險增高．Heikkinen等［40］的研究證實PALB2存在一個突變位點PALB2?1592 delT，該位點的突變可以導致乳腺癌易感性的增加，使乳腺癌的發(fā)病風險升高2～6倍．近年來，GSTM基因與乳腺癌發(fā)病風險的關系逐漸受到重視，盡管對GSTM基因多態(tài)性是否可以增加乳腺癌的分析存在爭議，但是目前絕大多數的研究都認為，GSTM基因的多態(tài)性與乳腺癌風險存在關聯，并且這種關聯可能與地域和種族等因素有關［41－42］．還有學者通過研究SNP位點的個數來預測乳腺癌的易感性，在一項納入了25個SNP位點的研究中，研究者發(fā)現乳腺癌的發(fā)病風險與檢測到的突變位點個數相關，突變位點的個數越多，發(fā)生乳腺癌的風險也相應增加［43］．SNP與乳腺癌易感性存在一定的關系，已被國內外學者所認可，因此，努力尋找與乳腺癌相關的SNP位點對乳腺癌的早期診斷具有重要意義．隨著相關研究的不斷深入，人類對SNP與乳腺癌遺傳易感性關系的認識也將更加全面．

4 遺傳性乳腺癌的其他易感因素

雖然對乳腺癌易感基因和乳腺癌相關SNP位點的研究已取得了許多重要的進展，但仍然只能解釋一部分遺傳性乳腺癌的發(fā)病原因．因此，肯定還存在除此之外的其他遺傳性乳腺癌易感因素參與了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展．目前對microRNA（又稱miRNA）和表觀遺傳學在乳腺癌發(fā)病作用中的研究已越來越廣泛，并逐漸被國內外學者所重視，而這些研究可能為發(fā)現遺傳性乳腺癌的發(fā)病機制找到新的突破口．

miRNA是一類非編碼的小分子單鏈RNA，能通過與目標mRNA的特異性堿基配對引起目標mRNA的降解并抑制翻譯過程，進而調控基因轉錄后表達．目前很多研究都已經證明，miRNA在多種腫瘤中（包括肺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌等）存在異常表達，提示miRNA與腫瘤的發(fā)生有著密切的聯系［44－46］．而探討miRNA異常表達在遺傳性乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用也成為近年來的研究熱點．隨著研究的不斷深入，越來越多的乳腺癌相關miRNA被發(fā)現，并且這些miRNA在不同類型的乳腺癌中具有不同的特點，它們結構和功能的異常直接或間接導致了乳腺癌的發(fā)生及乳腺癌生物學功能的改變［44，47－48］．Calin等［49］的研究發(fā)現，位于染色體11q24位點的miR?125b?1在很多乳腺癌中是缺失的［49］；而Iorio等［47］則從乳腺癌組織中篩選出了多個異常表達的miRNA，包括miR?125b、miR?145、miR?21及miR?155等．因為miRNA的序列短小且高度保守，因此在正常人群中miRNA的遺傳變異并不常見，但是，在像家族性乳腺癌這樣的遺傳易感性疾病中，卻存在相當數量的miRNA的遺傳變異．在國內學者的一項研究中，發(fā)現了存在于pre?miRNA中的2個突變位點（has?miR?196a2和has?miR?499），而這兩個突變位點與乳腺癌的發(fā)病風險密切相關［50］．另一項研究則在家族性乳腺癌患者中發(fā)現了7個miRNA中的7個突變位點，并且這些突變位點使乳腺癌的發(fā)病風險顯著增高［51］．不可否認，miRNA在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中扮演非常重要的角色，今后對miRNA的研究必將更加深入，其應用前景也更加令人期待．

在對miRNA的研究不斷取得新進展的同時，在表觀遺傳學領域，特別是啟動子甲基化的相關研究正吸引著越來越多國內外學者的關注．表觀遺傳學是指由染色體因修飾作用而非DNA序列的改變引起的基因表達改變，并且可以在細胞增殖過程中穩(wěn)定傳遞，是一個可遺傳和可逆的過程．惡性腫瘤的形成與表觀遺傳之間的密切聯系已毋庸置疑，而在乳腺癌中，一些重要基因的表達在表觀遺傳作用的調節(jié)下發(fā)生變化，最終導致了乳腺癌的發(fā)生［52］．國外有學者通過對臨床組織樣本進行監(jiān)測發(fā)現，RASSF1A、TWIST、HIN1及CCND四個基因在原發(fā)性浸潤性乳腺癌中的甲基化程度要高于健康組織［53］．Lewis等［54］發(fā)現RASSF1A和APC兩個基因的甲基化率在未患乳腺癌的高危女性中比低危和中危女性要高．而在另一項研究中，研究者通過對正常對照人群，原發(fā)乳腺癌患者和繼發(fā)性乳腺癌患者血清DNA中的39個基因進行篩查，結果發(fā)現RASSF1A和APC基因的甲基化與乳腺癌的不良預后相關［55］．這些研究成果表明，啟動子的甲基化與乳腺癌的危險度密切相關，并且對預測乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，預后的評估及治療的指導產生著深遠的影響．

5 結語

近年來，關于遺傳性乳腺癌及乳腺癌易感性的研究取得了很大的進展，越來越多的遺傳性乳腺癌易感因素被發(fā)現，并被國內外學者所認識．但是目前仍然有一部分遺傳性乳腺癌的發(fā)病原因無法解釋．因此，肯定還存在其他尚未發(fā)現的乳腺癌易感因素，而如何去發(fā)現這些易感因素并及時應用于臨床實踐，成為當前國內外科研人員所面臨的巨大挑戰(zhàn)．當然，隨著相關研究的不斷深入及科學技術的不斷進步，人們對遺傳性乳腺癌的提前預警、早期診斷及個體化治療必將進入一個嶄新的階段．

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R737．9

A

2095?6894（2017）03?76?05

2016－12－25；接受日期：2017－01－12

李達學．研究方向：遺傳性乳腺癌．Tel：023?89011022 E?mail：ldx_8793＠hotmail．com

張 翔．E?mail：xiangxiangtc520＠sina．com