方勝林

內(nèi)蒙古自治區(qū)海拉爾鐵路疾病預防控制中心，呼倫貝爾 021000

·綜 述·

交感神經(jīng)在原發(fā)性高血壓發(fā)病機制中的作用

方勝林

內(nèi)蒙古自治區(qū)海拉爾鐵路疾病預防控制中心，呼倫貝爾 021000

原發(fā)性高血壓發(fā)病機制復雜，既有遺傳因素也有環(huán)境因素。大量研究表明，大多數(shù)原發(fā)性高血壓是調(diào)控功能紊亂的結(jié)果，主要為升壓效應(yīng)過強，并大于機體平衡血壓的能力。交感神經(jīng)的緊張性活動、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、腎水鈉潴留是主要的升壓途徑。交感神經(jīng)的活動是三者聯(lián)系的紐帶。目前普遍認為交感神經(jīng)的異常激活和醛固酮釋放增多是原發(fā)性高血壓主要的始動因素。交感神經(jīng)的異常激活可能部分歸因于交感神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變伴功能加強、交感神經(jīng)之間固有的相互抑制能力降低等。

原發(fā)性高血壓；發(fā)病機制；交感神經(jīng)；醛固酮；異常激活

高血壓是卒中和冠心病發(fā)病及死亡的主要危險因素。高血壓患者是慢性病健康維護的重點人群。高血壓防治是世界性公共衛(wèi)生問題。然而，原發(fā)性高血壓(essential hypertension, EH)初發(fā)的具體機制目前仍不清晰，這為高血壓的防治工作帶來了困擾。血壓受到神經(jīng)體液和心血管自主機制的精細調(diào)控，正常生理狀態(tài)下只能在一定范圍內(nèi)波動。高血壓的發(fā)生是調(diào)控功能紊亂的結(jié)果，主要歸因于升壓效應(yīng)過強，強過了機體平衡血壓的能力。交感神經(jīng)的緊張性活動、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、腎水鈉潴留是主要的升壓途徑。而交感神經(jīng)的活動是三者聯(lián)系的紐帶，其異常激活是EH發(fā)病的主要始動因素之一[1]。但交感神經(jīng)異常激活的機制及發(fā)生過程目前仍無從知曉。本文主要提出幾個環(huán)境因素相關(guān)的交感神經(jīng)病理生理活動及EH發(fā)病的假設(shè)。

1 交感神經(jīng)活性亢進

阻力血管特別是內(nèi)臟血管的平滑肌的緊張性活動主要依賴交感縮血管神經(jīng)沖動。腎小管全長包括腎小球旁器都有去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維分布，交感傳出纖維在不改變腎血流動力學的情況下即可增加腎素分泌和腎鈉潴留[2]。已有研究[3]證實，腎交感神經(jīng)活動在EH發(fā)病機制中有關(guān)鍵作用。其對高血壓患者實施經(jīng)導管腎動脈射頻消融腎交感神經(jīng)3個月后，血壓平均降幅達24/10 mmHg (1 mmHg=0.133 kpa)、12個月后達29/16 mmHg。無論是正常體質(zhì)量還是肥胖EH患者，腎臟去甲腎上腺素溢出平均升高2～3倍。進一步研究[4]顯示，神經(jīng)源性高血壓患者去甲腎上腺素高溢出部分緣于交感神經(jīng)放電頻率增加，部分緣于遞質(zhì)再攝取障礙，致使突觸間隙去甲腎上腺素濃度升高，放大了刺激效應(yīng)。

交感神經(jīng)緊張性增強是大多數(shù)EH發(fā)病的基礎(chǔ)。但是除了強烈應(yīng)激反應(yīng)外，正常生理狀態(tài)下交感神經(jīng)不容易出現(xiàn)過度激活。單純交感神經(jīng)緊張性增強不足以引發(fā)高血壓，必須有其他協(xié)同因素存在，如動脈壓力感受器鈍化、交感神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變伴功能加強、交感神經(jīng)之間固有的相互抑制能力降低、靶器官病變等。EH有一定的遺傳素質(zhì)，但易感基因變異不是大多數(shù)EH的病因，不過血管交感神經(jīng)纖維支配密度的個體差異可以成為其影響因素，這在一些自發(fā)性高血壓大鼠中得到證實[5]。有高血壓家族史的一些年輕患者在早期發(fā)展階段表現(xiàn)為血壓溫和升高、交感活性亢進、血漿腎素增多，血流動力學特征類似于防御反應(yīng)的心血管反應(yīng)，即骨骼肌的血流分配增加而胃腸和腎的血流分配減少。先天交感神經(jīng)活性亢進可能是EH病因的一個組成部分。

2 部分交感神經(jīng)異?；顒?/h2>

神經(jīng)元不分裂，隨著機體的生長發(fā)育，神經(jīng)組織功能改變不是依賴實質(zhì)細胞數(shù)目增多，而是依賴神經(jīng)元體積的增加和功能的增強。交感神經(jīng)存在緊張性分泌，其遞質(zhì)呈量子釋放。神經(jīng)元的生長梯度抬升，功能相應(yīng)增強，遞質(zhì)釋放增加。生長度高的交感神經(jīng)單次釋放的遞質(zhì)量多于生長度低的神經(jīng)。神經(jīng)間相互制衡能力隨衰老減弱，機體受到不良應(yīng)激刺激時，小部分交感神經(jīng)在適當?shù)木o張壓力負荷和生長因子作用下可發(fā)生生長現(xiàn)象，使其生長度高于相隨的其他交感神經(jīng)，并且功能增強。而交感神經(jīng)生長是偶然事件，一旦發(fā)生不易恢復。腎上腺和腎臟是主要的升壓效應(yīng)器官。血液中的腎上腺素和去甲腎上腺素主要來自腎上腺髓質(zhì)，而腎素來自腎單位球旁細胞，均接受交感神經(jīng)調(diào)節(jié)。若支配腎上腺髓質(zhì)的部分交感節(jié)前神經(jīng)或支配腎臟的部分交感節(jié)后神經(jīng)生長度提高，高血壓的發(fā)生就較難避免。這是一種交感神經(jīng)異常激活，其刺激效應(yīng)隨交感興奮增加相對顯著增強。此外，部分患者在生長發(fā)育階段，由于協(xié)調(diào)神經(jīng)均衡生長的機制運行不精確，區(qū)域性交感神經(jīng)生長程度相對較高，導致衰老時出現(xiàn)高血壓癥狀。

3 器官或組織生長程度失衡

在生長發(fā)育階段，機體各器官在神經(jīng)內(nèi)分泌和器官自主機制調(diào)控下成比例均衡生長。在復雜的內(nèi)外環(huán)境影響下，如果協(xié)調(diào)機制運行不良，機體可能出現(xiàn)器官之間的生長程度失衡。肥胖癥便是典型例證，表現(xiàn)為脂肪組織過度生長。約65%～75%EH患者發(fā)病與超重或肥胖有關(guān)。但是，并非所有的肥胖者都患有高血壓。器官均衡生長是器官功能協(xié)調(diào)的基礎(chǔ)，生長程度失衡必然伴隨功能失調(diào)。尤其是內(nèi)臟器官之間生長程度不一致可導致多種疾病的發(fā)生，高血壓是其中之一。

在超重和肥胖EH患者中，始于交感神經(jīng)異常激活者占有相當比重。但對于多數(shù)以舒張壓低中度升高為特征的患者而言，病變機制傾向水鈉潴留或醛固酮水平升高，主要緣于因增殖或生長而功能增強的脂肪組織的升壓作用。其既可通過脂肪因子直接調(diào)節(jié)，亦通過興奮交感神經(jīng)間接調(diào)節(jié)。脂肪細胞分泌多種脂肪因子調(diào)節(jié)能量代謝，如廋素。廋素受體和阿黑皮素原-黑皮質(zhì)素4受體(POMC-MC4R)是脂肪組織興奮交感中樞的介質(zhì)[6]。對人類[7]和大鼠的研究[8]均表明，瘦素可通過腎上腺皮質(zhì)細胞廋素受體和胞內(nèi)鈣依賴途徑獨立于血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)機制直接調(diào)節(jié)醛固酮合成酶(CYP11B2)的表達并增加醛固酮釋放。其他脂肪細胞因子可能亦有助于醛固酮分泌。脂肪組織通常導致交感緊張溫和增高，而且具有選擇性：心臟交感神經(jīng)變動不明顯，但腎臟和骨骼肌交感緊張程度增加，增加量不足以減少組織血流，但增多腎交感刺激的腎素分泌和水鈉潴留。

此外，肥胖癥常伴有高血脂，極低密度脂蛋白(VLDL)也被證實可刺激腎上腺球狀帶細胞醛固酮的合成[9]。內(nèi)臟脂肪組織生長程度高于鄰近器官，可以誘使鄰近器官繼發(fā)病變。脂肪組織功能增強，腎上腺球狀帶細胞刺激負荷加重，易誘發(fā)組織增生，可在腎上腺形成腫瘤初發(fā)的微環(huán)境[10]，從而誘發(fā)腺瘤。脂肪塊和腎臟之間生長程度不均衡可通過感覺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)介導腎單位微血管擴張、自由基增多[10]，改變腎上皮細胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)，可能使皮質(zhì)醇激活鹽皮質(zhì)激素受體(MR)，導致水鈉潴留。

4 衰老相關(guān)的交感神經(jīng)慢性激活

高血壓的發(fā)生、進展、維持皆與衰老息息相關(guān)。壓力感受器反應(yīng)遲鈍，細胞外基質(zhì)沉積、缺乏更新，神經(jīng)間制衡能力減弱，器官各種損傷累積等都是衰老表現(xiàn)。隨著生理性衰老推進，神經(jīng)敏感性下降、細胞間相互作用減少，毛細血管網(wǎng)退化、神經(jīng)失活，疾病遺傳易感性暴露。系統(tǒng)性交感神經(jīng)相對生長導致的異常激活可能是衰老的機制之一[11]。老年人交感神經(jīng)慢性激活，從交感中樞到外周器官，交感神經(jīng)活動增多[12]，使靶器官受損。而慢性腎損傷屬器官病理性衰老，腎單位丟失、所屬交感神經(jīng)及纖維失活，消弱了神經(jīng)間相互抑制放電頻率的能力，使交感緊張度自我加強。

5 交感神經(jīng)緊張度自我加強

電突觸廣泛存在于脊椎動物神經(jīng)細胞之間，對神經(jīng)元的生長、分化及生理功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。電突觸有低通濾過的特性，使神經(jīng)細胞電節(jié)律振蕩是電突觸功能之一[13]。電突觸偶聯(lián)細胞突觸前動作電位引發(fā)突觸后膜電位變化的波形是由大幅衰減的去極化和振幅相對較深、持續(xù)時間較長的超極化構(gòu)成的雙相波。因此，電突觸既有興奮效應(yīng)也有抑制效應(yīng)，總體效應(yīng)依賴于動作電位的特性，通常低頻率時抑制作用占優(yōu)勢[14]。當電突觸偶聯(lián)前動作電位頻率增加，其超極化后電位時程顯著縮短，突觸后膜超極化組分的振幅亦明顯衰減，而去極化組分衰減較少，電傳導的抑制效應(yīng)減弱。電偶聯(lián)的一簇交感神經(jīng)元同時接受刺激，神經(jīng)之間可通過電突觸傳導相互抑制，削減動作電位的數(shù)量，緩沖交感神經(jīng)的緊張程度。我們認為，若一簇交感神經(jīng)元中部分神經(jīng)失活，削弱了神經(jīng)相互抑制的能力，接受同樣刺激時，這簇神經(jīng)緊張度相對提高，呈現(xiàn)激活狀態(tài)；特別在應(yīng)激情況下，神經(jīng)元動作電位頻率增加到足夠量，電突觸的興奮效應(yīng)可占優(yōu)勢，且容易形成相互激動，不斷降低神經(jīng)間相互抑制的能力，使交感神經(jīng)的緊張性自我加強，甚至導致強直性緊張。

6 小 結(jié)

EH發(fā)生機制復雜，遺傳易感性、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、AngⅡ或醛固酮合成增加、氧化應(yīng)激、膜離子通道或轉(zhuǎn)運體異常、血管張力改變、靶器官損傷等各種因素相互影響，使血壓升高[15]。盡管血壓形成和調(diào)節(jié)的機制非常復雜，但是神經(jīng)調(diào)節(jié)的主導作用毋庸置疑，尤其以交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)最為重要。在EH發(fā)病機制中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的異?；顒右嘀匾猍18]。交感神經(jīng)異?；顒又饕売谏窠?jīng)之間協(xié)調(diào)能力的消弱。對神經(jīng)活動相互協(xié)同與制約認識的不足限制了我們對慢性病的病理生理機制的闡明，還有待于進一步深入研究。此外，氧化應(yīng)激是協(xié)同血壓波動的重要病理過程[16]。通過NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、內(nèi)皮型一氧化氮合酶脫偶聯(lián)的氧自由基上調(diào)AngⅡ受體，減少NO合成、降低NO生物利用度，導致內(nèi)皮依賴性血管舒張減弱和血管張力加強[17]。EH發(fā)病涉及多種因素，但對于個體患者而言往往有主要影響因素。明晰發(fā)病機制的整體脈絡(luò)，加深對環(huán)境危險因素致病的理解，找出患者個體病因的側(cè)重點，才能更合理而有效地推進EH的防治工作。

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[本文編輯] 姬靜芳

Effects of sympathetic nerves in the pathogenesis of essential hypertension

FANG Sheng-lin

The Disease Control and Prevention Center of Hailar Railway, Hulunbuir 021000, Inner Mongolia, China

The pathogenesis of essential hypertension is complicated, involving both genetic susceptibility and environmental stimuli. A large number of studies demonstrate that most essential hypertension results from dysfunction of pressure regulation, mainly due to too strong elevated effects, which are stronger than the body's ability to balance blood pressure. The tension of sympathetic nerves, activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, and renal water-sodium retention are the main ways of increasing the pressure, and sympathetic nerve activity is the link between the three. It is generally believed that abnormal sympathetic nerve activation and increased release of aldosterone are major initiating factors of essential hypertension. The abnormal activation of sympathetic nerves may be partly due to structural changes of sympathetic nerves coupled with functional enhancement, and the decreased innate ability of mutual inhibition between sympathetic nerves.

essential hypertension; pathogenesis; sympathetic nerve; aldosterone; abnormal activation

2016-08-20 [接受日期] 2017-03-13

方勝林,碩士,主治醫(yī)師. E-mail: fsl1997707@sohu.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160828

R 544; R 338

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