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(南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管病研究所，湖南省動(dòng)脈硬化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 衡陽(yáng) 42100)

·小專論·

航天飛行中宇宙輻射對(duì)宇航員骨骼系統(tǒng)的影響

余康倫,李國(guó)華，姜志勝*

(南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管病研究所，湖南省動(dòng)脈硬化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 衡陽(yáng) 42100)

在航天飛行中，宇航員會(huì)受到來(lái)自太陽(yáng)質(zhì)子事件和銀河宇宙射線的輻射影響，導(dǎo)致骨質(zhì)總量降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增高。為了實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)距離、長(zhǎng)時(shí)間的太空飛行任務(wù)，宇航員的骨骼系統(tǒng)健康顯得至關(guān)重要。隨著現(xiàn)代骨形態(tài)計(jì)量學(xué)的運(yùn)用和陸地實(shí)驗(yàn)室中宇宙相關(guān)輻射動(dòng)物模型的建立，輻射引起骨骼系統(tǒng)骨質(zhì)丟失的機(jī)制被逐步闡明，這些機(jī)制包括輻射性骨細(xì)胞損傷、輻射性炎癥和輻射性血管損傷等。本文就宇宙輻射的特點(diǎn)以及輻射對(duì)骨骼系統(tǒng)影響的研究現(xiàn)狀及其機(jī)制作一綜述。

航天; 宇宙輻射; 骨骼

隨著中國(guó)航空航天事業(yè)的不斷發(fā)展，中國(guó)載人航天技術(shù)日趨成熟，當(dāng)前中國(guó)深空探測(cè)的目標(biāo)是太陽(yáng)系探測(cè)。然而存在于宇宙空間中的輻射會(huì)引起宇航員骨質(zhì)總量的降低，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。要完成近地軌道之外的遠(yuǎn)距離太空飛行任務(wù)，宇航員的骨骼系統(tǒng)健康顯得尤為重要。因此，探索宇宙空間輻射環(huán)境對(duì)骨骼系統(tǒng)的影響并尋找相應(yīng)的對(duì)策具有重要的意義。

1 宇宙輻射的種類

在近地軌道(Low-Earth Orbit)以外的航天飛行中，宇航員不可避免的會(huì)接受到來(lái)自宇宙空間的輻射，主要有銀河宇宙射線(Galactic Cosmic Rays，GCR)、太陽(yáng)質(zhì)子事件(Solar Proton Events，SPE)和二次輻射等。

1.1銀河宇宙射線GCR來(lái)源于太陽(yáng)系之外，主要由質(zhì)子構(gòu)成，因其在太空中傳播速度很快，導(dǎo)致環(huán)繞原子核周圍的電子丟失，容易發(fā)生電離。GCR含有約1%的重離子(Heavy Ion)，具有高電荷(Z)和高能量(E)的特點(diǎn)，穿透性強(qiáng)，即使有宇宙飛船防護(hù)罩的防護(hù)作用，仍然能對(duì)宇航員的身體造成較大的損害。在整個(gè)太空飛行中，GCR持續(xù)存在，雖然總體輻射能量較低，但是由于累積作用，在遠(yuǎn)距離、長(zhǎng)時(shí)間的飛行任務(wù)中仍然會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生較大傷害[1]。

1.2太陽(yáng)質(zhì)子事件SPE又稱“質(zhì)子風(fēng)暴(Proton Storm)”,來(lái)源于太陽(yáng)閃焰。與GCR相比，SPE的發(fā)生較為短暫且隨機(jī)。因其具有極高的能量，會(huì)給在地球軌道外進(jìn)行航空飛行作業(yè)的宇航員帶來(lái)極大的危害[2]。例如在1972年8月和1989年10月發(fā)生的太陽(yáng)質(zhì)子事件,即使在1.9 cm厚度鋁板或5 cm厚度水的防護(hù)下，宇航員所接受到的全身輻射劑量仍高達(dá)2 Gy[3]。

1.3二次輻射當(dāng)GRC和SPE中所含的重離子撞擊宇航飛船的防護(hù)結(jié)構(gòu)時(shí)，會(huì)發(fā)生二次輻射，產(chǎn)生X-射線和中子射線等。二次輻射存在于整個(gè)飛行過(guò)程中，對(duì)宇航員骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生不可忽略的影響[4]。

2 骨形態(tài)計(jì)量參數(shù)

2.1骨組織學(xué)骨是由骨質(zhì)、骨髓、骨膜構(gòu)成。骨質(zhì)包括骨松質(zhì)和骨密質(zhì)。骨松質(zhì)由大量骨小梁互相交織構(gòu)成，結(jié)構(gòu)疏松。骨密質(zhì)因骨板平行排列，結(jié)構(gòu)緊密，質(zhì)地堅(jiān)硬。成骨細(xì)胞分泌的骨基質(zhì)礦化后轉(zhuǎn)變?yōu)閳?jiān)硬的新生骨質(zhì)即成骨作用，與此同時(shí)部分成骨細(xì)胞被包埋其中，分化為骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞通過(guò)分泌膠原酶和酸，分解骨質(zhì)使得礦物質(zhì)得以重新利用。正是在這兩種細(xì)胞的動(dòng)態(tài)作用下，形成了人體的骨骼系統(tǒng)。

2.2骨形態(tài)計(jì)量學(xué)隨著計(jì)算機(jī)以及顯微成像技術(shù)的發(fā)展，體視學(xué)(Stereology)能將顯像儀器獲得的二維平面信息轉(zhuǎn)換為三維形態(tài)，可對(duì)測(cè)量物體進(jìn)行定量描述，并反映其形態(tài)結(jié)構(gòu)。骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)主要是通過(guò)顯微鏡獲取骨組織切片圖像，再運(yùn)用特定軟件，結(jié)合體視學(xué)方法，對(duì)二維圖片進(jìn)行分析，用于評(píng)價(jià)機(jī)體骨骼系統(tǒng)的成骨作用、破骨作用和骨骼三維結(jié)構(gòu)。在宇航員著陸地球后，通過(guò)骨組織活檢，獲得骨骼系統(tǒng)樣本。本文主要介紹干骺端骨松質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)估，其中包括靜態(tài)參數(shù)和動(dòng)態(tài)參數(shù)。

常用的骨形態(tài)計(jì)量學(xué)靜態(tài)參數(shù)有骨組織面積(Total Tissue Area)，骨小梁面積(Trabecular Area)，骨小梁周長(zhǎng)(Trabecular Perimeter)，骨小梁面積百分?jǐn)?shù)(Percent Trabecular Area)，骨小梁厚度(Trabecular Thick),骨小梁數(shù)量(Trabecular Number)和骨小梁分離度(Trabecular Separation)等。靜態(tài)參數(shù)可直接從組織切片中獲取，主要用于評(píng)估所采樣的骨骼系統(tǒng)三維形態(tài)結(jié)構(gòu)。

常用的骨形態(tài)計(jì)量學(xué)動(dòng)態(tài)參數(shù)有成骨細(xì)胞數(shù)量,成骨細(xì)胞周長(zhǎng)(Osteoblast Surface)，成骨細(xì)胞貼壁周長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)和單位骨表面周長(zhǎng)成骨細(xì)胞數(shù)，用以反映成骨作用程度。破骨細(xì)胞數(shù)量、破骨細(xì)胞周長(zhǎng)、破骨細(xì)胞貼壁周長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)和單位骨表面周長(zhǎng)破骨細(xì)胞數(shù)，用以反映破骨作用程度，骨形成率用以反映每年的骨生長(zhǎng)速度。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中常用的參數(shù)有單熒光周長(zhǎng)，雙熒光周長(zhǎng),雙熒光間距。通過(guò)計(jì)算得出的熒光周長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)和礦化沉積率可分別用以反映骨骼礦化程度和每日骨礦化厚度。近年來(lái)，利用鈣綠黃素(Calcein)熒光標(biāo)記新生礦化骨的方被廣泛運(yùn)用于骨骼系統(tǒng)動(dòng)態(tài)變化的評(píng)估，其原理是利用鈣綠黃素在新生骨基質(zhì)礦化時(shí)能沉積其內(nèi)，使其被熒光標(biāo)記的特點(diǎn)[5-6]。

3 陸地實(shí)驗(yàn)室的研究方法

為了研究宇宙輻射造成宇航員骨質(zhì)減少的機(jī)制，在陸地實(shí)驗(yàn)室建立與宇宙環(huán)境條件相似的輻射模型開(kāi)展相關(guān)研究。

3.1陸地實(shí)驗(yàn)室的輻射源陸地實(shí)驗(yàn)室常以線性加速器為輻射源，產(chǎn)生鐵離子輻射、碳離子輻射、質(zhì)子射線、X-射線和伽馬射線等電離輻射。為了模擬與GCR中含有的少量原子序數(shù)超過(guò)92、具有高能量的重粒子產(chǎn)生的輻射條件[7]，鐵離子和碳離子輻射被認(rèn)為是較好的模型。質(zhì)子射線與GCR和SPE中含有的主要射線成分相一致。而X-射線和伽馬射線用以模仿重粒子撞擊宇宙飛船防護(hù)罩時(shí)產(chǎn)生的二次輻射。

陸地實(shí)驗(yàn)室使用的輻射劑量低至0.5 Gy高至50 Gy。但根據(jù)人類已進(jìn)行的遠(yuǎn)距離太空飛行任務(wù)中相關(guān)研究報(bào)告的評(píng)估，在近地軌道以外進(jìn)行4～6個(gè)月的飛行中，每位宇航員平均接受到的輻射量大約等同于1 Gy質(zhì)子輻射或2 Gy 伽馬輻射，因此1～2 Gy被認(rèn)為是能夠較好地模擬宇宙環(huán)境的劑量大小[8]。

陸地實(shí)驗(yàn)室使用的輻射照射時(shí)長(zhǎng)設(shè)定短至數(shù)秒或長(zhǎng)至數(shù)周。短時(shí)間內(nèi)的大劑量輻射用以研究重粒子輻射的影響[9]，而長(zhǎng)時(shí)間小劑量輻射用以模擬質(zhì)子輻射和二次輻射的影響[10]。

3.2陸地實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物模型為了建立明顯的輻射損傷更好的觀察骨骼系統(tǒng)的變化，大劑量的重離子輻射被認(rèn)為是較好的模型。Sawajiri等人以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，在研究中使用了腫瘤治療中常用的碳離子輻射，分別采取的輻射劑量為15 Gy、22.5 Gy和30 Gy。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，大鼠骨質(zhì)總量隨著碳離子輻射劑量的增加而減少。在受到碳離子輻射后長(zhǎng)骨硬度變得更加脆弱，骨小梁數(shù)量、厚度和面積百分比減少，間隔增寬。因此說(shuō)明了宇宙輻射中所含有的少量重粒子輻射對(duì)骨骼系統(tǒng)存在較大的危害[9]。

根據(jù)人類已進(jìn)行的遠(yuǎn)距離太空飛行任務(wù)中相關(guān)研究報(bào)告的評(píng)估，4～6個(gè)月的宇宙飛行中每個(gè)宇航員接受的總輻射劑量約為1～2 Gy[8]。因此，在陸地實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物模型中,1～2 Gy被認(rèn)為是模擬太空飛行輻射環(huán)境最佳的劑量大小。Hamilton等人以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，采用2 Gy的輻射劑量大小，使用的輻射種類有碳離子輻射、鐵離子輻射、質(zhì)子射線和伽馬射線。在小鼠接受照射110天之后對(duì)脛骨近端和股骨遠(yuǎn)端進(jìn)行骨計(jì)量學(xué)參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)每一種輻射都導(dǎo)致骨小梁面積百分?jǐn)?shù)、數(shù)量和厚度降低，骨小梁間隔增寬。說(shuō)明當(dāng)生物體在受到輻射劑量平均大小為2 Gy時(shí)，不論輻射的種類，都足以對(duì)骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生危害[11]。

單個(gè)宇航員在長(zhǎng)達(dá)數(shù)月的飛行任務(wù)中積累的輻射總量約為2 Gy，上述地球模型中卻是在數(shù)分鐘內(nèi)將2 Gy輻射全部照射完畢，與太空飛行任務(wù)中，宇航員長(zhǎng)時(shí)間積累小劑量輻射的情況不相符?？紤]到宇宙輻射主要由質(zhì)子輻射構(gòu)成，小于2 Gy的質(zhì)子輻射被認(rèn)為是較好的輻射模型之一。Bandstra等人以質(zhì)子為輻射源，對(duì)小鼠進(jìn)行試驗(yàn)。運(yùn)用0.5 Gy、1 Gy和2 Gy的輻射劑量進(jìn)行研究,在2 Gy實(shí)驗(yàn)組中與對(duì)照組相比，觀察到骨小梁面積分?jǐn)?shù)明顯減少(-20%)，骨小梁間隔增大(+11%)。在1 Gy實(shí)驗(yàn)組中與對(duì)照組相比，只有骨小梁面積分?jǐn)?shù)發(fā)生降低(-13%)。然而在0.5 Gy的劑量下，并未觀察到骨小梁相關(guān)骨計(jì)量學(xué)參數(shù)的降低。其可能原因是小鼠在輻射117天后接受骨計(jì)量學(xué)評(píng)估，對(duì)于低劑量的輻射，骨骼系統(tǒng)的恢復(fù)能力代償了輻射引起的骨質(zhì)損失[12]。

GRC中含有的少量重離子撞擊飛船防護(hù)罩所產(chǎn)生的二次輻，其陸地實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物模型也是不可忽略的一環(huán)。Bandstra等人通過(guò)對(duì)小鼠頭部進(jìn)行大劑量鐵離子輻射，繼而觀察產(chǎn)生的二次輻射對(duì)骨骼的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，脛骨近端因離頭部較遠(yuǎn)受到的二次輻射吸收劑量為0.18 Gy，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其中骨小梁形態(tài)計(jì)量參數(shù)的變化。而肱骨近側(cè)因離頭部較近，受到的二次輻射吸收劑量為0.47Gy，結(jié)果顯示骨小梁面積百分?jǐn)?shù)和厚度降低，說(shuō)明該模型產(chǎn)生的二次輻射在0.47Gy的劑量下能夠引發(fā)骨骼系統(tǒng)骨質(zhì)的減少[13]。

近年來(lái)，隨著陸地實(shí)驗(yàn)室宇宙相關(guān)輻射對(duì)骨骼系統(tǒng)影響研究的動(dòng)物模型不斷構(gòu)建完善，將其與之前已經(jīng)得到廣泛運(yùn)用的失重動(dòng)物模型相結(jié)合的研究開(kāi)始出現(xiàn)。 Lloyd等人以16周齡的小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，在對(duì)小鼠進(jìn)行1 Gy質(zhì)子輻射后，將尾部懸吊4周，使得后肢懸空引發(fā)廢用，用來(lái)模擬太空中的失重狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，在輻射和后肢懸吊同時(shí)存在的情況下，小鼠四肢骨的骨小梁面積分?jǐn)?shù)和骨小梁數(shù)都極大降低。這揭示了輻射與失重對(duì)骨質(zhì)總量的降低可能存在疊加效應(yīng)[14]。但失重和宇宙相關(guān)輻射兩種因素相結(jié)合的研究還很少，更多的實(shí)驗(yàn)有待進(jìn)行，以揭示其中的作用機(jī)制。

4 宇宙相關(guān)輻射造成骨骼系統(tǒng)骨質(zhì)減少的機(jī)制

電離輻射能使電子脫離運(yùn)行軌道，直接破壞有機(jī)物中的化學(xué)鍵或使人體產(chǎn)生活性氧自由基，間接損傷DNA、RNA 和細(xì)胞器。目前輻射所致的骨質(zhì)減少的機(jī)制主要有輻射性骨細(xì)胞損傷、輻射性炎癥和輻射性血管損傷等。

4.1輻射性骨細(xì)胞損傷由于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞直接參與骨骼系統(tǒng)的構(gòu)建，所以輻射對(duì)這兩種細(xì)胞的損害被認(rèn)為是造成骨質(zhì)減少的主要原因。在動(dòng)物的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，輻射能夠降低成骨細(xì)胞的增殖和分化，阻斷其細(xì)胞周期，減少骨基質(zhì)分泌，并使成骨細(xì)胞對(duì)凋亡因子更加敏感[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)總量減少的程度與輻射劑量的大小存在著明顯的相關(guān)性，而在骨骼構(gòu)建中，唯一擁有吸收骨質(zhì)起到生理性骨質(zhì)減少作用的是破骨細(xì)胞[15]。近幾年的研究表明，在輻射早期，破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性出現(xiàn)急性增高，這或許解釋了輻射早期發(fā)生的骨質(zhì)總量減少。然而，最近Oest等人在對(duì)小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)用5 Gy大小的輻射劑量，分別在照射后1、2、4、8、12、26周，觀察小鼠骨骼中破骨細(xì)胞數(shù)，發(fā)現(xiàn)在輻射早期的增高現(xiàn)象之后，破骨細(xì)胞數(shù)逐漸減少直至枯竭，26周之后破骨細(xì)胞數(shù)量仍然不能夠恢復(fù)。值得思考的是破骨細(xì)胞作為骨骼重建的“拆卸師”與成骨細(xì)胞相配合，在外界機(jī)械作用力的刺激下，骨小板順著應(yīng)力方向生長(zhǎng)排列，使得骨骼在生物形態(tài)學(xué)上能夠承受的最大負(fù)重最優(yōu)化。也許正是因?yàn)檩椛浜笃乒羌?xì)胞的長(zhǎng)期缺失，骨骼的重建受到影響，骨小板的排列無(wú)法達(dá)到最佳生物形態(tài)結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致了皮質(zhì)骨的硬度減小，骨折的發(fā)生率增高[16]。

另外，Green等人在對(duì)小鼠進(jìn)行的試驗(yàn)中，運(yùn)用5 Gy劑量的高線性轉(zhuǎn)移( Linear Energy Transfer,LET)輻射后，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組新生骨基質(zhì)的礦化程度，在輻射后10天減少達(dá)到3.2～5.8%,說(shuō)明輻射引起的成骨細(xì)胞分泌的骨基質(zhì)礦化減少可能是導(dǎo)致骨質(zhì)減少的關(guān)鍵因素之一[17]。

4.2輻射性炎癥輻射后，破骨細(xì)胞急劇增高的原因尚不明確，但輻射誘導(dǎo)的組織炎癥反應(yīng)可能是其原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在接受4 Gy的伽馬輻射24小時(shí)之后，由于骨髓中的造血細(xì)胞死亡，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性增加，參與死亡細(xì)胞的清除。同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNFα)和白介素-1β 含量增加，它們都能增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性[18]。最近Swift等在對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在皮膚外傷存在的情況下，接受輻射120天之后，血清中反映破骨細(xì)胞數(shù)的TRAP 5 b 、成骨作用抑制因子骨硬化蛋白升高；輻射后30天內(nèi)骨鈣蛋白的代謝受到抑制。與對(duì)照組相比，在輻射和皮膚外傷同時(shí)存在的實(shí)驗(yàn)組中，股骨遠(yuǎn)端的骨小梁面積百分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)量和骨小梁厚度均發(fā)生顯著的降低。另外，眾所周知，外傷失血1小時(shí)后，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，而當(dāng)發(fā)生創(chuàng)傷性失血的小鼠在接受輻射后，其骨質(zhì)損失結(jié)果與上述受到皮膚外傷的小鼠相似[19-20]。可見(jiàn)炎癥反應(yīng)加強(qiáng)了輻射引起的骨質(zhì)丟失，但其中的內(nèi)在作用機(jī)制尚不明確，有待新的研究進(jìn)一步探索。

4.3輻射性血管損傷有關(guān)輻射性骨質(zhì)減少的研究發(fā)現(xiàn)，輻射后骨中血管發(fā)生閉塞性血管內(nèi)膜炎，從而導(dǎo)致血管數(shù)量減少。在輻射早期，由于骨單元中血管腔內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生腫大和空泡化，導(dǎo)致血管新生減少，最終導(dǎo)致結(jié)締組織替代血管平滑肌填補(bǔ)于血管腔中。骨中血管形成減少，骨骼系統(tǒng)新陳代謝受到影響，從而導(dǎo)致骨生長(zhǎng)受到損害[18]。

5 展 望

綜上所述，宇宙環(huán)境中存在的宇宙輻射會(huì)導(dǎo)致宇航員的骨質(zhì)總量減少，發(fā)生骨折的幾率增加。除了輻射性骨細(xì)胞損傷、輻射性炎癥和輻射性血管損傷外，是否還存在其它的致病機(jī)制？目前不同種類、較大劑量的輻射引起的骨質(zhì)總量減少已經(jīng)得到了廣泛研究和證實(shí)，而宇航員在飛行時(shí)主要接受長(zhǎng)時(shí)間、小劑量的輻射，這種輻射對(duì)宇航員的骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生什么影響？機(jī)制又有哪些？宇宙輻射和失重對(duì)骨骼系統(tǒng)的共同影響有著怎樣的機(jī)制？上述問(wèn)題都有待于進(jìn)一步的探索與研究。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.03.027

2017-02-14；

2017-04-24

*通訊作者，E-mail: zsjiang2005@163.com.

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