伍波 樊友本

●述 評

我國甲狀腺癌治療現(xiàn)狀：不足、不規(guī)范和過度并存

伍波 樊友本

分化型甲狀腺癌是生物學行為較為惰性的特殊癌癥，占甲狀腺癌絕大多數(shù)（＞90%），其 10 年生存率＞90%[1]。美國數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌年發(fā)病率從 1975 年的4.9/10 萬增加到 2009 年的 14.3/10 萬，增加病例絕大多數(shù)為乳頭狀甲狀腺癌（PTC）；而且數(shù)據(jù)表明，1988 年確診的甲狀腺癌中 23%是小于 1cm 的微小癌，而微小癌的發(fā)病占 2008 年甲狀腺癌的 39%[2]。我國杭州、上海和天津等城市發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌位居女性惡性腫瘤的第 3位，已成為發(fā)病率增加最快的惡性實體腫瘤。這與超聲、CT 和細針穿刺等早期診斷技術(shù)的廣泛開展密不可分。最明顯的例子是，1999 年韓國政府啟動了一項全國性的體檢計劃，體檢項目包含頸部超聲檢查。結(jié)果顯示，16 年間甲狀腺癌發(fā)病率提高了 15 倍，使甲狀腺癌一舉成為韓國最常見的癌癥。事實上，在美國甲狀腺切除術(shù)的數(shù)量（全部或部分甲狀腺切除術(shù)）1996 年到2006 年間上漲了 60%。甲狀腺切除術(shù)可能會帶來并發(fā)癥，主要是甲狀旁腺損傷（3% ～5%） 與喉返神經(jīng)損傷（1% ～5%）。接受全甲狀腺及部分甲狀腺切除術(shù)的患者必須在余生中采取甲狀腺素替代甚至抑制療法，這一治療本身就具有一定健康風險和花費。一時間，關(guān)于甲狀腺癌的過度診斷和過度治療的討論和爭論在社會各界保持了較高的熱度，這在其他部位癌癥中從未出現(xiàn)過。筆者作為甲狀腺外科醫(yī)生，認為從全國范圍來看，甲狀腺癌的治療同時存在治療不足、治療不規(guī)范和過度治療。

1 甲狀腺癌發(fā)病率增加的原因

研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺發(fā)病率的增加除了和體檢時普及超聲檢查相關(guān)，還和本身的真實發(fā)病率增加有著密切關(guān)系。超過 40%的甲狀腺癌發(fā)病與肥胖增加、環(huán)境惡化以及輻射背景增加相關(guān)有驚人的一致性[3]。除了微小甲狀腺癌，大于 1cm 的甲狀腺癌的發(fā)病率也以同樣的速率增加。而且侵犯腺外組織的 T3、T4 期甲狀腺癌以同樣發(fā)展趨勢增加。美國國家癌癥中心 SEER 數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計結(jié)果顯示[4]，1984-2010 年，美國分化型甲狀腺癌的發(fā)病率增長，直徑＜0.5cm 甲狀腺癌年均增長 5.09%，直徑為 0.5～0.99cm 甲狀腺癌年均增長 8.45%，直徑為 1.0～1.99cm 甲狀腺癌年均增長 3.42%，直徑≥2.0cm 甲狀腺癌年均增長 2.96%。這表明大部分甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）是會進展到直徑 1cm 以上的，只是需要的時間長短不一而已。說明甲狀腺癌發(fā)病率的增加是一個全球現(xiàn)象，并不是醫(yī)學發(fā)達、就醫(yī)便利后導致的結(jié)果。

2 甲狀腺癌的檢查

超聲檢查是確診甲狀腺結(jié)節(jié)的必要檢查，也是美國甲狀腺學會（ATA）指南和歐洲甲狀腺協(xié)會推薦的甲狀腺結(jié)節(jié)診斷首選方法。而 CT 和 MRI檢查對于甲狀腺結(jié)節(jié)的敏感性及特異性均不夠好，對頸部小淋巴結(jié)的辨別能力也不清晰，其應(yīng)用范圍是用以進一步顯示頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)和毗鄰器官結(jié)構(gòu)，以幫助判斷甲狀腺對于器官、食管和血管的影響。所以，大多數(shù)（60% ～70%）甲狀腺結(jié)節(jié)患者并不需要常規(guī)CT 和MRI檢查。

需要指出的是，超聲檢查在甲狀腺癌診斷系統(tǒng)中處于最核心地位，所有診斷方法的展開必須依據(jù)超聲的影像學特征。在我國的三級甲等綜合性醫(yī)院或腫瘤醫(yī)院中，有經(jīng)驗的?？瞥曖t(yī)生診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)和頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確率高達 90%。當然這和乳頭狀癌在甲狀腺癌發(fā)病率占比超過 90%密切相關(guān)。惡性甲狀腺腫瘤超聲特征變化是實質(zhì)性腫瘤伴有微小鈣化、邊緣不規(guī)則、縱徑＞橫徑、顯著低回聲、血供豐富、可疑淋巴結(jié)。目前超聲診斷的重要誤區(qū)是將鈣化等同于惡性腫瘤。其實發(fā)現(xiàn)粗大鈣化和環(huán)狀鈣化在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺瘤中相當普遍。結(jié)節(jié)內(nèi)僅存在粗大鈣化特征時不足以診斷甲狀腺乳頭狀癌。超聲彈性成像技術(shù)通過測量腫瘤組織的硬度用以鑒別良惡性，曾一度被寄予厚望，但最新研究表明其陽性預測值僅為 36%，特別是彈性成像只適用于實質(zhì)性腫瘤。而其他超聲診斷方法，如超聲造影除了增加醫(yī)療費用外，也未能提高診斷的正確性。這也提示我們，提高超聲科醫(yī)生的診斷準確性不是新技術(shù)的應(yīng)用，而是臨床經(jīng)驗的積累。

根據(jù) 2015 年 ATA 指南，對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性判斷必須以細針穿刺細胞學檢查（FNA）結(jié)果為依據(jù)，可謂術(shù)前評估甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性金標準方法[5]。最近的研究提示，F(xiàn)NA 結(jié)果的標本滿意率為 89% ～95%，其中確診為良性腫瘤為 55% ～74%，惡性腫瘤為 2% ～5%，無法確定標本為意義不明的細胞非典型性病變或濾泡性病變?yōu)?2% ～18%[6]。這些結(jié)果有助于避免一味手術(shù)帶來的并發(fā)癥，減少過度手術(shù)治療的幾率。但是微小腫瘤穿刺標本滿意率并非很高，盲目對所有的腫瘤進行穿刺并不可取。新版的美國指南注意到了這個問題并提高了 FNA門檻，建議超聲檢查對于原發(fā)灶直徑＜1cm，同時無高風險超聲特征及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時，推薦隨訪至＞1cm后再行 FNA。在下述情況下，F(xiàn)NA 不作為常規(guī)：（1）經(jīng)甲狀腺核素顯像證實為有自主攝取功能的“熱結(jié)節(jié)”；（2）超聲檢查提示為純囊性的結(jié)節(jié)；（3）根據(jù)超聲影像已高度懷疑為惡性的結(jié)節(jié)。此項技術(shù)在國內(nèi)并未得到廣泛普及，主要原因是：（1）國內(nèi)綜合醫(yī)院超聲科醫(yī)生診斷水平較高，對于診斷較為有把握的甲狀腺結(jié)節(jié)并不選擇穿刺，并認為穿刺大大增加了醫(yī)療費用。筆者所在醫(yī)院細胞穿刺患者的比率約為 20%，與國內(nèi)一些甲狀腺中心的數(shù)據(jù)相仿。（2）患者對穿刺受傳統(tǒng)理念的影響，擔心穿刺道轉(zhuǎn)移、疼痛、預約排隊，依從性并不高。（3）在美國，F(xiàn)NA 以及后續(xù)的基因檢測遠遠低于手術(shù)費用；而在中國這一技術(shù)的費用幾乎和甲狀腺手術(shù)費相同。因此，相對于以往大力推崇，國際甲狀腺組織對 FNA 的限制在增加，也是避免了這一檢查的過度使用。

3 分化型甲狀腺癌手術(shù)治療的建議

目前新版 2015 年 ATA 指南發(fā)布，提出較以往完全不同的新觀點: 只對超聲檢查高度懷疑的、≥1cm 的腫瘤進行穿刺或評估，而直徑小于 1cm 的甲狀腺結(jié)節(jié)一般無需評估和施行 FNA，也就意味著絕大多數(shù) PTMC不會被診斷。ATA 意識到，甲狀腺癌中大部分是惰性和發(fā)展較慢的經(jīng)典乳頭狀腫瘤，過早干預和手術(shù)并不是患者最佳的獲益方式。這也是針對 PTMC 手術(shù)是過度治療的一個回應(yīng)。對于 PTMC，觀察腫瘤的變化，以密切隨訪、推遲干預代替手術(shù)治療成為新的主要策略。如果完全按照這個標準執(zhí)行，甲狀腺癌手術(shù)率將至少降低20% ～30%。但是我國相關(guān)學會是否會根據(jù)國情做出重大轉(zhuǎn)變，仍有較大疑問。

國內(nèi)專家朱精強和雷建勇[7]及黃韜[8]認為，目前對于PTMC 手術(shù)是過度治療下定論為時尚早。其理由是，任何較晚期甲狀腺癌都是從微小癌進展而來，絕非癌癥一發(fā)生就是較晚期 PTC。目前尚無確切的指標來判斷哪些PTMC 會進展，哪些 PTMC 會“休眠”。PTC 具有去分化的特性，尤其是隨著帶瘤時間的延長及患者年齡的增加，其去分化的可能性也增加。筆者認為，PTC 隨著時間延長，其惡性程度、失分化程度增加的特點為大家所公認，但是何時、何種原因?qū)е履[瘤基因組惡性程度變異加劇，目前沒有完全得到合理解釋。從已有的統(tǒng)計報道，PTMC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 20% ～66%[9]，說明雖然 PTC 進展緩慢，但向淋巴甚至遠處器官轉(zhuǎn)移的能力和趨勢同其他形式的惡性腫瘤一致?？傮w來說，目前指南按照腫瘤大小劃分惡性程度大小并不科學，腫瘤是否具有侵襲性和遠處轉(zhuǎn)移的能力來自腫瘤本身基因組演變。對于 PTMC，因為治療效果好，所以不需要及早診斷、手術(shù)治療，從邏輯上來講是錯誤的，也是違背惡性腫瘤早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的基本原則。另外，隨訪和等待已經(jīng)確診的惡性腫瘤發(fā)生變化而后采取行動，患者心理壓力無疑是巨大的?？职┎⒎恰爸袊厣薄?014 年，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心發(fā)起甲狀腺癌“觀望項目”（Wait-and-See Program）[10]。被診斷出甲狀腺微小癌的患者可以選擇暫時不做切除，而是定期檢查。不過，絕大多數(shù) PTMC 患者都毫不猶豫地選擇手術(shù)治療。部分選擇觀察的患者在一段時間后也最終要求手術(shù)治療，醫(yī)生也擔心因錯過最佳治療時間而遭患者起訴。早期治療不僅療效好，而且治療風險低、并發(fā)癥少，讓患者獲益最大。一旦出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移和更遠的肺部、骨轉(zhuǎn)移，所花費的醫(yī)療成本往往增加數(shù)倍以上，甚至危及患者生命。

對于分化型甲狀腺癌的治療方式，國內(nèi)外專家逐漸達成一致意見，改變了以前動輒甲狀腺全切除。新版ATA 指南的策略轉(zhuǎn)為根據(jù)腫瘤的情況而定，更加重視甲狀腺功能保留，推崇最小范圍的手術(shù)。切除單側(cè)腺體患者的數(shù)量將大大增加，而做甲狀腺全切除的指征將更嚴格。2009 年版 ATA 指南甲狀腺全切除要求是腫瘤直徑＞1cm，而新版指南要求腫瘤直徑須＞4cm。對于直徑1～4cm 腫瘤的處理，新版 ATA 指南認為，可選擇全切或腺葉切除。這也提示外科醫(yī)生可根據(jù)手術(shù)中腫瘤生長特性、患者本人意愿以及自身專業(yè)技能選擇更適合手術(shù)方式，讓患者獲益最大。手術(shù)方式的調(diào)整是源于幾方面研究數(shù)據(jù)成果：（1）在中低?；颊咧?，全切和單側(cè)葉切除療效相似，在美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的大樣本調(diào)查研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺全切除并不優(yōu)于單側(cè)腺葉切除，1～4 cm PTC 患者的總生存未獲益[11]。（2）在中低?；颊咝g(shù)后，不再常規(guī)要求放射性碘 （radioiodine，RAI） 治療（此前常規(guī)使用 RAI 治療要求腺體全切）。（3）隨診方案有了調(diào)整，從依賴于RAI顯像到主要依據(jù)超聲檢查和甲狀腺球蛋白（Tg）水平的動態(tài)監(jiān)測。（4）去除醫(yī)生個人經(jīng)驗的影響，全甲狀腺切手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率亦較單側(cè)葉切除高（14.5% 比 7.6%）。由于更加注重根據(jù)不同危險分層，而采取不同手術(shù)方式，導致過于積極的手術(shù)方式大為減少。值得重視的是，如甲狀腺癌家族史、頸部射線接觸史、臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多灶性癌、甲狀腺被膜或周圍組織侵犯、患者年齡為青少年，或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)或確定有周圍侵犯、高侵襲亞型、血管淋巴管侵犯或癌栓、手術(shù)切緣癌陽性等，應(yīng)該優(yōu)先考慮全切和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[5]。

歐美國家對中央組淋巴清掃并不積極，主要原因是認為：（1）中央?yún)^(qū)淋巴清掃未能改變遠期生存，同時面臨術(shù)后并發(fā)癥特別是低血鈣癥較高，降低了生活質(zhì)量；（2）國外非常推崇 RAI，全切除后微小轉(zhuǎn)移的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)可以通過核素治療。所以總的原則是“臨床發(fā)現(xiàn)切除，沒發(fā)現(xiàn)不切除”。對于較小、非侵襲性、cN0 的 PTC 患者或大部分濾泡狀癌患者只行甲狀腺切除術(shù)而不行預防性淋巴結(jié)清掃。對于 cN0 的進展期（T3、T4）、cN1b 的 PTC患者應(yīng)考慮行預防性單側(cè)或雙側(cè)的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。國內(nèi)專家的意見匯總為中國 2012 年指南要求，至少需要完成患側(cè)中央組淋巴結(jié)清掃[12]。依據(jù)是：（1）國內(nèi)資料表明有 30.5%～62.0% 有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，日本資料統(tǒng)計轉(zhuǎn)移率是 64.1%[13]，且做一側(cè)的規(guī)范中央?yún)^(qū)清掃，并發(fā)癥并不高；（2） 二次手術(shù)造成手術(shù)困難，并發(fā)癥較高。筆者認為，隨著甲狀腺癌危險分層逐漸深入，術(shù)后131I 治療減少，通過手術(shù)徹底清除病灶和毗鄰的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)顯得至關(guān)重要。

4 甲狀腺介入治療的誤區(qū)

需要警惕另外一種現(xiàn)象，為了迎合“不開刀”及“恢復快”，國內(nèi)射頻消融治療甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)展迅速。針對這一現(xiàn)狀，筆者認為該項技術(shù)也是過度治療甲狀腺疾病的一種，堅決反對應(yīng)用于甲狀腺癌治療。對于良性腫瘤，國內(nèi)外指南認為絕大多數(shù)無需手術(shù)，建議觀察和等待，除非良性腫瘤出現(xiàn)壓迫器官或影響美觀現(xiàn)象；而且射頻消融無法滅除所有甲狀腺結(jié)節(jié)，消融局部小結(jié)節(jié)并不能保證良性結(jié)節(jié)不復發(fā)。對于惡性腫瘤的射頻治療更是違反治療原則：（1）射頻消融能量范圍須覆蓋整個腫瘤，甚至建立一個 5～10mm 的安全邊緣，才能保證完全消融原發(fā)灶，而甲狀腺厚度和寬度均在 2.5cm 左右，無法保證完全滅除腫瘤。其直接的后果是對于周圍組織器官、神經(jīng)造成的損傷，或者直接導致腫瘤殘留。筆者對2例甲狀旁腺瘤的射頻治療失敗的患者進行二次手術(shù)，發(fā)現(xiàn)射頻消融無法完全滅活良性腫瘤。（2）射頻消融僅“治療”了原發(fā)灶，而忽略了轉(zhuǎn)移的頸部淋巴結(jié)，不符合腫瘤治療原則，同時給以后手術(shù)治療增加風險。綜上所述，對于各種所謂的新技術(shù)必須保持清醒的認識，盲目地應(yīng)用也是一種過度治療。

筆者認為，臨床醫(yī)學的發(fā)展總是循序漸進，需要用更多的數(shù)據(jù)統(tǒng)計來揭示最佳的臨床方法。甲狀腺癌的治療規(guī)范也是在不斷的進步，新的觀念逐步改變以往手術(shù)治療的格局，但趨勢是手術(shù)范圍更小，更精確。當然每次指南的更新我們都會發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌治療方式的影響不單來自外科醫(yī)生，還來自核醫(yī)學、內(nèi)科、影像介入醫(yī)生，甚至來自于醫(yī)療保險公司的壓力。對甲狀腺癌進行周密的術(shù)前術(shù)中分期和危險分層，對于甲狀腺癌的手術(shù)方式將產(chǎn)生不同的結(jié)果。這也是外科手術(shù)更加精準，更符合個體化的大趨勢。筆者認為，外科醫(yī)生應(yīng)該牢牢把握腫瘤防治原則，記住甲狀腺癌仍是惡性腫瘤，不能隨意減少治療范圍，以免將一次手術(shù)變?yōu)閿?shù)年之后的再次手術(shù)。因此，須依據(jù)現(xiàn)有科學水平進行評估，依據(jù)手術(shù)的安全性、患者意愿及醫(yī)療資源等因素綜合判斷，制定合理的診療方案。

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200233 上海交通大學附屬上海第六人民醫(yī)院甲狀腺外科

樊友本，E-mail：2365841487＠qq.com

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式(14)可以等效為任意稀疏結(jié)構(gòu)的MMV模型[9]，通過求解最小0-范數(shù)問題進行并行重構(gòu)，具體過程可以表示為