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    生長抑素類似物在1型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的治療進(jìn)展

    2017-01-13 18:10:29李遠(yuǎn)良譚煌英
    關(guān)鍵詞:胃泌素胃竇生長抑素

    李遠(yuǎn)良,譚煌英

    (中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科,北京 100029)

    綜述

    生長抑素類似物在1型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的治療進(jìn)展

    李遠(yuǎn)良,譚煌英?

    (中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科,北京 100029)

    胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastric neuroendocrine neoplasms,g-NENs)是起源于胃內(nèi)分泌細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤。隨著內(nèi)鏡的普及和對(duì)疾病意識(shí)的提高,g-NENs的診出率在不斷增長,其診斷,分型及治療日益受到中國臨床醫(yī)生的關(guān)注。g-NENs可分為4型,其中1型預(yù)后良好,占所有g(shù)-NENs的70%~80%,治療手段包括內(nèi)鏡隨訪和治療、胃竇切除術(shù)、生長抑素類似物(somatostatin analogue,SSA)等。SSA在部分1型g-NENs的治療中起重要作用,但臨床研究較少,其最佳用藥時(shí)程也有待進(jìn)一步闡明。

    1 g-NENs的流行病學(xué)

    g-NENs的發(fā)生率較低,發(fā)展緩慢,侵襲性低,接近良性,屬于罕見病種。郭林杰等[1]匯總了1954年~2011年的國內(nèi)發(fā)表的所有相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤共11671例,g-NENs 838例,占7.2%。根據(jù)阿根廷的一項(xiàng)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的流行病學(xué)調(diào)查,g-NENs占所有的消化系NENs的6.9%[2],而美國SEER數(shù)據(jù)是8.7%,在以亞洲人種為主的臺(tái)灣是7.4%[3],三者相近。近年來,隨著內(nèi)鏡檢查普及,其發(fā)生率逐漸增加。

    2 g-NENs的分型

    根據(jù)臨床病理,g-NENs可分為4個(gè)亞型,分化好的g-NENs分為1、2、3型[4],分化差的胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌歸為4型[5,6],其中1型、2型是由高胃泌素血癥引起的腸嗜鉻樣細(xì)胞瘤(ECLoma)。1型與A型慢性萎縮性胃炎(即自身免疫性胃炎)相關(guān),多為G1。2型與胃泌素瘤和多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病1型(MEN-1)相關(guān),多為G1、G2。Ⅲ型g-NENs多為散發(fā),無相關(guān)疾病,可以為G1、G2、G3。分化差的NEC G3和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌則屬于4型,惡性程度較高。1、2、3型分化好,而 4型分化差,其生物學(xué)行為類似胃腺癌。

    3 1型g-NENs的特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制

    1型g-NENs低度惡性,預(yù)后良好,占所有g(shù)-NENs的70%~80% ,其進(jìn)展緩慢,預(yù)后良好,罕見轉(zhuǎn)移,5年及 10年隨訪腫瘤相關(guān)生存率為100%,女性較男性多發(fā),其概率約為64.5%,其復(fù)發(fā)率為63.6%~97.6%[7,8]。1型g-NENs的發(fā)病與自身免疫性胃炎有關(guān),具體發(fā)病機(jī)制為:在漫長的自身免疫性胃炎的發(fā)展過程中,胃壁細(xì)胞萎縮,胃酸分泌減少,反饋性刺激胃竇G細(xì)胞的增生,胃泌素分泌過多出現(xiàn)高胃泌素血癥。由于胃泌素對(duì)腸嗜鉻樣細(xì)胞(ECL cell)的營養(yǎng)作用,血中過高的胃泌素可刺激ECL細(xì)胞過度增殖[9],再經(jīng)過環(huán)境因素、基因突變影響,導(dǎo)致其異型增生,逐漸發(fā)展為腫瘤。胃體及胃底是1型g-NENs多發(fā)的部位,且其病灶多發(fā),直徑小,患者的血清胃泌素、血清嗜鉻粒蛋白A(CgA)升高,胃壁細(xì)胞抗體陽性,部分患者合并橋本氏甲狀腺炎等其它自身免疫性疾病。

    4 1型g-NENs的治療

    4.1 內(nèi)鏡隨訪及治療

    1型g-NENs多數(shù)表現(xiàn)為胃底/體多發(fā)、小的、息肉樣病灶,生長緩慢,預(yù)后良好,因此內(nèi)鏡下治療為首選。2016年版ENETS共識(shí)指南建議對(duì)于1型g-NENs,病灶<1cm的可常規(guī)內(nèi)鏡隨訪(6~12個(gè)月復(fù)查 1次),對(duì)于腫瘤直徑接近或>1cm,或者存在肌層浸潤風(fēng)險(xiǎn)的1型g-NENs患者,推薦內(nèi)鏡下治療 (EMR或ESD)。息肉樣病灶直徑>1cm,須在內(nèi)鏡治療前做超聲內(nèi)鏡以評(píng)估腫瘤侵犯深度。也有一些專家認(rèn)為應(yīng)在內(nèi)鏡下用活檢鉗鉗除所有可視的病灶,>5mm病灶應(yīng)使用內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)(EMR)[8,10]。內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)(ESD)與內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)相比,并發(fā)癥發(fā)生率相同,而ESD對(duì)腫瘤病灶完整切除率更高,尤其在對(duì)腫瘤垂直緣的切除上[11]。

    4.2 外科治療

    1型g-NENs發(fā)展緩慢,轉(zhuǎn)移罕見[12],因此外科手術(shù)的機(jī)會(huì)較少,僅適合于腫瘤侵犯到肌層或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況,根據(jù)情況行腫瘤局部切除術(shù),胃大部切除術(shù)及全胃切除術(shù)[13]。

    對(duì)于1型g-NENs復(fù)發(fā)的患者(隨訪期間腫瘤明顯增大、數(shù)目增多),NCCN指南認(rèn)為可以考慮行胃竇切除術(shù)。胃竇切除術(shù)能夠顯著的降低血清胃泌素和CgA水平,降低ECL細(xì)胞的增生級(jí)別。在美國胃竇切除術(shù)較常實(shí)施,但ENETS指南對(duì)于胃竇切除術(shù)治療1型g-NENs值得討論的。迄今為止,胃竇切除術(shù)在我國還沒有得到廣泛開展,其治療1型g-NENs在我國也是鮮有報(bào)道。

    4.3 胃泌素/縮膽囊素受體拮抗劑

    近年來Natazepide(YF476),一種口服的具有高度選擇性的胃泌素/縮膽囊受體拮抗劑,被推薦用于1型g-NENs患者的治療,其在動(dòng)物體內(nèi)可抑制由高胃泌素血癥引起的ECL細(xì)胞增生[14]。研究表明,患者在使用natazepide后,腫瘤的數(shù)量及大小較前減小約30%,血漿CgA水平可降至正常,但血清胃泌素未見明顯變化,停用后血漿CgA水平可回到治療前水平[15,16]。Natazepide作為一種新藥,患者耐受良好,副作用小,但其療效需要更多的臨床研究支持。

    4.4 生長抑素類似物(SSA)治療

    SSA在部分1型g-NENs的治療中起重要作用,隨訪過程中未見復(fù)發(fā)的1型g-NENs并不推薦用SSA治療。SSA具有降低血清胃泌素和抑制腫瘤的作用,用于治療復(fù)發(fā)性的1型g-NENs患者有其合理性。SSA用于1型g-NENs的機(jī)制:1型g-NENs是ECL細(xì)胞腫瘤,其表面過表達(dá)生長抑素受體(SSTR1-5),主要為SSTR2和SSTR5兩種受體,其與生長抑素或其類似物特異性結(jié)合后能抑制胃泌素的分泌,降低血中胃泌素水平,減少了胃泌素對(duì)ECL細(xì)胞的營養(yǎng)作用,抑制ECL細(xì)胞的異型增生,進(jìn)而阻止了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生[17]。

    此外,SSA還具有抗腫瘤增殖的作用,其作用方式可分為直接和間接兩種。SSA與腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體的結(jié)合,通過抑制細(xì)胞周期,阻斷生長因子的作用及促進(jìn)細(xì)胞凋亡的方式發(fā)揮其直接抗腫瘤增殖作用;間接抗腫瘤增殖的作用則無需與生長抑素受體結(jié)合,而是通過抑制生長因子及營養(yǎng)性激素的分泌、抑制血管生成及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的方式來實(shí)現(xiàn)[18]。

    2004年~2016年共有4項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用長效SSA治療1型g-NENs的患者的研究??偨Y(jié)4項(xiàng)研究,入組41例患者,中位年齡64.5歲,28例女性患者占68.3%,患者胃內(nèi)腫瘤直徑都<10mm,數(shù)量均>3個(gè),Ki67<7.33%。具體情況為:2004年 Fykse運(yùn)用 20mg奧曲肽治療 5例 1型 g-NENs患者,12個(gè)月后腫瘤負(fù)荷減少>50%,ECL細(xì)胞密度降低,胃泌素水平由421PM降至186PM,隨訪1年未見明顯復(fù)發(fā)[19,20];2008年 Grozinsky-Glasberg報(bào)道了 14例接受奧曲肽30mg治療的患者,1例接受蘭瑞肽90mg治療的患者,治療結(jié)束后,胃泌素水平由898m I/L降至304m I/L,11例患者腫瘤消失,4例患者由多發(fā)轉(zhuǎn)為單發(fā)且腫瘤體積減少[21];同年Campana報(bào)道了奧曲肽30mg治療1型g-NENs患者9例,所有患者在治療12個(gè)月后,胃內(nèi)腫瘤病灶消失,胃粘膜病理未見腫瘤,胃泌素水平由1041.8 ng/m l降至358.1ng/m l,治療明顯有效[22];2016年Massironi也報(bào)道了運(yùn)用長效奧曲肽30mg治療1型g-NENs患者2例,運(yùn)用長效蘭瑞肽120mg治療10例,其結(jié)果顯示在中位治療時(shí)間12個(gè)月后(11~32個(gè)月),患者胃內(nèi)腫瘤病灶消失,胃泌素由802pg/ml降至299pg/ml,在中位隨訪時(shí)間46.5個(gè)月內(nèi)(11~138個(gè)月),有 4例患者復(fù)發(fā),中位復(fù)發(fā)時(shí)間是19.5個(gè)月,與首次復(fù)發(fā)時(shí)間24個(gè)月相比無顯著差異,治療期間,僅有1例患者出現(xiàn)無癥狀性膽囊結(jié)石[23]。

    上述研究表明,對(duì)于多發(fā)性病灶,內(nèi)鏡治療后復(fù)發(fā)或內(nèi)鏡下無法切凈,病灶局限于粘膜及粘膜下,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,病理分級(jí)為NETG或G2的1型g-NENs患者,SSA治療是有效的。其可以降低患者胃泌素及CgA的水平,有效控制腫瘤的復(fù)發(fā),減少腫瘤負(fù)荷,甚至使腫瘤逐漸消失,且患者對(duì)藥物耐受良好,無明顯的副作用,但長期應(yīng)用可出現(xiàn)膽囊結(jié)石。

    奧曲肽與蘭瑞肽同屬于長效的生長抑素類似物,與生長抑素受體2和5具有較高的親和力,二者的對(duì)受體的親和力略有差異,均可與g-NENs中生長抑素受體結(jié)合,降低胃泌素的分泌,減少復(fù)發(fā)。另外二者還具有抗腫瘤增殖的作用,所以均可運(yùn)用于1型g-NENs,二者無明顯的療效差異,臨床均可選擇。在臨床應(yīng)用中,建議SSA的劑量及使用方法:奧曲肽20~30mg,4周1次,肌肉注射;蘭瑞肽40mg,10~14d 1次,肌肉注射(或蘭瑞肽凝膠劑120mg每4周1次,皮下注射)。二者的副作用相似且較輕微,患者對(duì)藥物的耐受性良好,最常見的副作用腹瀉、脂肪瀉、胃腸脹氣、惡心、嘔吐、高血糖等,但長期運(yùn)用生長抑素制劑的患者可出現(xiàn)膽囊結(jié)石,故長期運(yùn)用SSA治療的患者,應(yīng)每6~12個(gè)月進(jìn)行1次膽囊超聲檢查[24]。

    一些研究者報(bào)道了患者在停用SSA后,腫瘤雖然沒有復(fù)發(fā),但胃黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞的增殖出現(xiàn)反彈[20,25]。更有研究報(bào)道,在使用奧曲肽治療1年的5例g-NENs患者的5年隨訪中,發(fā)現(xiàn)在停用SSA治療后,所有患者在1年后出現(xiàn)進(jìn)展, 表明 SSA治療一旦開始不應(yīng)長期停用[26]。 在Massironi的研究中,患者在停用SSA治療后,也有1/3的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),因此建議SSA治療應(yīng)長期、間斷治療[23]。

    上述研究均以 12個(gè)月為 1個(gè)治療周期,2016年Massironi的研究發(fā)現(xiàn),患者中位復(fù)發(fā)時(shí)間為19.5個(gè)月,與首次復(fù)發(fā)時(shí)間24個(gè)月相比無顯著差異,Massironi是在觀察到患者復(fù)發(fā)時(shí)才繼續(xù)進(jìn)行下一個(gè)12個(gè)月的SSA治療。那么,SSA的一個(gè)治療周期多長才合適?距離下一個(gè)治療周期的間歇時(shí)間又是多長?期待有設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究以回答這些臨床問題。

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    R735.2

    A

    1001-0025(2017)03-0187-03

    10.3969/j.issn.1001-0025.2017.03.018

    國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81673763)* 本文通訊作者。

    李遠(yuǎn)良(1992-),男,碩士研究生。

    2017-02-13

    2017-04-12

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