張 倩，左愛俠，趙云芳，孫啟泉，李 軍#

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院/中藥現(xiàn)代研究中心，北京100029； 2.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012； 3.山東綠葉制藥有限公司，山東 煙臺(tái) 264003)

注射用七葉皂苷鈉致靜脈炎的研究進(jìn)展Δ

張 倩1*，左愛俠2，3，趙云芳1，孫啟泉3，李 軍1#

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院/中藥現(xiàn)代研究中心，北京100029； 2.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012； 3.山東綠葉制藥有限公司，山東 煙臺(tái) 264003)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.002

娑羅子為七葉樹科(Hippocastanaceae)七葉樹AesculuschinensisBge.、浙江七葉樹AesculuschinensisBge.var.chekiangensis(Hu et Fang)Fang或天師栗AesculuswilsoniiRehd.的干燥成熟種子，具有疏肝理氣、和胃止痛的功效，用于肝胃氣滯、胸腹脹悶、胃脘疼痛[1]。娑羅子的主要有效成分為三萜皂苷類成分(七葉皂苷)。娑羅子提取物經(jīng)過富集純化工藝而制成的七葉皂苷鈉鹽制劑，具有抗炎、消腫、抗?jié)B出、改善微循環(huán)、抗氧化、抗自由基等作用[2]，臨床上主要用于腦出血、腦水腫、慢性靜脈功能不全、術(shù)后肢體腫脹等的治療[2]。七葉皂苷鈉有片劑、搽劑、凝膠劑、注射劑等4種劑型和1種原料藥共44種國藥產(chǎn)品上市銷售。據(jù)報(bào)道，患者使用注射用七葉皂苷鈉后常會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，其臨床表現(xiàn)主要為靜脈炎[3-6]、靜脈硬化[4-5]、疼痛[3-5]、瘙癢皮疹[3，6]等，以靜脈炎最為常見?，F(xiàn)對(duì)注射用七葉皂苷鈉致靜脈炎的原因以及其預(yù)防、治療方法進(jìn)行綜述，以期為其的臨床應(yīng)用提供參考。

1 靜脈炎發(fā)生原因

靜脈炎是靜脈輸注液體時(shí)常見的并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，注射用七葉皂苷鈉在臨床上使用時(shí)最常見的不良反應(yīng)為靜脈炎，其發(fā)生主要與化學(xué)和物理因素相關(guān)。

1.1 化學(xué)因素

化學(xué)因素主要表現(xiàn)在輸注液體對(duì)血管的刺激，包括pH、藥物高濃度刺激、滲透壓以及藥物中雜質(zhì)和微粒的化學(xué)刺激等。

一般認(rèn)為，輸注人體血液pH范圍(7.35～7.45)外的藥液時(shí)，會(huì)引起靜脈或毛細(xì)血管痙攣，進(jìn)而導(dǎo)致組織缺血、缺氧，引發(fā)藥液外滲及靜脈炎[7]。劉實(shí)等[8]根據(jù)文獻(xiàn)資料提出，人體可耐受pH為4～9范圍內(nèi)的輸注液體，當(dāng)pH<4或>9時(shí)，會(huì)導(dǎo)致靜脈炎與疼痛的發(fā)生，且pH越低，靜脈炎就越嚴(yán)重。早在1976年，研究人員就發(fā)現(xiàn)改變葡萄糖溶液的pH可以降低其導(dǎo)致輸液性靜脈炎的發(fā)生率，這一研究結(jié)果被用作修改1966年版北歐藥典的依據(jù)[9]。與此類似，李葆華等[9]將七葉皂苷鈉25 mg加入氯化鈉注射液250 ml中，并加入5%碳酸氫鈉1 ml將輸注液體的pH由4.6調(diào)至7.4左右，結(jié)果顯示，pH調(diào)整后輸液所致靜脈炎的發(fā)生率明顯降低；同時(shí)證明，調(diào)整pH對(duì)七葉皂苷鈉溶液的穩(wěn)定性和藥物有效成分總皂苷的含量均沒有明顯影響，兩者均符合國家標(biāo)準(zhǔn)。陳寧[10]對(duì)2003年1月—2008年6月使用注射用七葉皂苷鈉發(fā)生靜脈炎的20例病例進(jìn)行了分析，這些病例所用的注射用七葉皂苷鈉均采用氯化鈉注射液配制，配制成的溶液pH約4.6，低于人體血液正常值，由此認(rèn)為，低pH可能是藥液導(dǎo)致靜脈炎的主要原因之一。上述研究結(jié)果表明，注射用七葉皂苷鈉的低pH可能是其在臨床上應(yīng)用時(shí)引起靜脈炎的主要原因。

輸注藥物的濃度和滲透壓也會(huì)與靜脈炎的發(fā)生有一定聯(lián)系[7]。如高滲溶液20%甘露醇易引發(fā)靜脈炎[11]，但縮短其在血管內(nèi)停留時(shí)間，可以降低靜脈炎發(fā)生率[12]。另外，靜脈炎發(fā)生率與輸液量呈線性關(guān)系，即輸液量大，靜脈炎發(fā)生概率大[7]。基于此，應(yīng)用注射用七葉皂苷鈉時(shí)，如果輸注藥液濃度過大，則可能會(huì)引起靜脈炎。陳寧[10]對(duì)使用注射用七葉皂苷鈉發(fā)生靜脈炎病例的分析中，5例患者的用藥劑量均超過了藥品說明書中規(guī)定的劑量，其均較早出現(xiàn)了癥狀嚴(yán)重的靜脈炎，這表明輸注藥液濃度高是臨床應(yīng)用注射用七葉皂苷鈉出現(xiàn)靜脈炎的原因之一。龍連園等[13]提出，當(dāng)采用高濃度注射用七葉皂苷鈉進(jìn)行治療時(shí)，可適當(dāng)加快輸注速度，以減少靜脈炎的發(fā)生概率。因此，當(dāng)必須輸注高濃度藥物進(jìn)行治療時(shí)，在允許范圍內(nèi)，可采用快速輸注的方式。

藥物中的雜質(zhì)和微粒也可能引起靜脈炎。七葉皂苷鈉中除含有規(guī)定的七葉皂苷A和七葉皂苷B等皂苷類成分外，還含有少量的糖元、苷元、脫?；慕到猱a(chǎn)物及其他雜質(zhì)等，這些雜質(zhì)可能是引起靜脈炎的原因之一[10]。吳彥強(qiáng)等[14]對(duì)靜脈輸注七葉皂苷鈉發(fā)生靜脈炎的2例典型病例進(jìn)行了分析，認(rèn)為引起患者發(fā)生靜脈炎的原因?yàn)槠呷~皂苷鈉本身的刺激性和該藥中的微粒。去除輸注藥液中的不溶性微粒，可減少微粒對(duì)血管的刺激，降低靜脈炎發(fā)生率。如王佩麗[15]對(duì)觀察組50例患者采用精密過濾輸液器、對(duì)照組50例患者采用普通過濾輸液器進(jìn)行靜脈滴注七葉皂苷鈉，結(jié)果顯示，兩組患者靜脈炎發(fā)生率分別為28%和84%，表明采用精密過濾輸液器可預(yù)防輸注七葉皂苷鈉引起的靜脈損傷。

1.2 物理因素

輸液過程中一些物理因素也會(huì)導(dǎo)致靜脈炎，如輸液速度和藥液溫度。注射用七葉皂苷鈉作為一種靜脈輸注藥品，其致靜脈炎的發(fā)生也與這些因素存在相關(guān)性。文獻(xiàn)報(bào)道，輸液速度過快或過慢均可能導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生。胡蓉等[16]對(duì)觀察組(70滴/min)和對(duì)照組(30滴/min)各30例患者采取不同的輸液速度，結(jié)果顯示，適當(dāng)加快七葉皂苷鈉的輸液速度可降低靜脈炎發(fā)生率；董桂芬等[17]研究結(jié)果顯示，觀察組(60滴/min)患者靜脈炎發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(30滴/min)，即適當(dāng)加快七葉皂苷鈉的輸液速度可降低靜脈炎發(fā)生率。與此相反，曾貞等[18]對(duì)80例患者采取不同的輸液速度給予七葉皂苷鈉，結(jié)果顯示，輸液速度越快，對(duì)局部皮膚損害越大，故建議以15～20滴/min的輸液速度為宜。但是，龍連園等[13]選擇白兔作為研究對(duì)象，采用不同的輸液速度靜脈給予七葉皂苷鈉，結(jié)果顯示，不同的輸液速度均對(duì)靜脈炎發(fā)生率及損害程度無明顯影響。因此，輸液速度對(duì)輸液性靜脈炎的發(fā)生是否有相關(guān)性，存在一定的爭議。另外，輸注液體時(shí)藥液一般維持在常溫(10～30 ℃)，而常溫與人體體液存在一定的溫差，因此在輸注時(shí)容易造成血管收縮，進(jìn)而引發(fā)靜脈炎[19]。如未采取熱水袋或輸液恒溫器，輸注的液體難以保持溫度恒定，發(fā)生靜脈炎的概率較采取熱水袋或輸液恒溫器高[20]。因此，靜脈輸液時(shí)適當(dāng)加溫，使輸注的液體溫度保持在25～35 ℃，以減少液體對(duì)血管的刺激[19]。為明確臨床上加溫藥液對(duì)七葉皂苷鈉靜脈輸注安全性的影響，陳潔等[21]將注射用七葉皂苷鈉與5%葡萄糖注射液配伍，考察不同溫度下藥物的各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果表明，在20～45 ℃范圍內(nèi)，藥液pH沒有明顯變化，樣品液中不溶性微粒在0～8 h內(nèi)均符合《中華人民共和國藥典》(2015年版)的規(guī)定，七葉皂苷鈉含量略有降低，但仍可達(dá)96.38%，能夠滿足臨床需要。

2 靜脈炎的預(yù)防與治療

針對(duì)注射用七葉皂苷鈉引起靜脈炎的各種化學(xué)和物理因素，臨床上可采用多種措施預(yù)防和治療輸液性靜脈炎。

由于藥物的pH是導(dǎo)致靜脈炎發(fā)生的主要原因之一，臨床應(yīng)用注射用七葉皂苷鈉時(shí)，可適當(dāng)加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)輸注藥液的pH。注射用七葉皂苷鈉的低pH是其誘發(fā)靜脈炎的主要原因，臨床使用時(shí)，調(diào)節(jié)其pH接近人體生理范圍能明顯降低靜脈炎發(fā)生率及減輕靜脈炎嚴(yán)重程度。

臨床使用注射用七葉皂苷鈉時(shí)，采用能夠?yàn)V過直徑為5 μm及更小微粒的輸液器，即精密過濾輸液器，可預(yù)防靜脈炎的發(fā)生。張琳[22]對(duì)64例靜脈滴注七葉皂苷鈉的患者進(jìn)行了對(duì)比觀察，結(jié)果表明，精密過濾輸液器比普通輸液器能有效降低藥物引起的靜脈炎發(fā)生率。另外，選擇合適的溶劑種類和調(diào)整藥物濃度也可在一定程度上降低靜脈炎發(fā)生率。肖京等[23]采用單盲法將100例患者隨機(jī)分為四組，A、B組和C、D組患者分別采用0.9%氯化鈉注射液和10%葡萄糖注射液作為介質(zhì)，另外A、C組和B、D兩組加入的介質(zhì)量分別為250和500 ml。結(jié)果顯示，輸注七葉皂苷鈉時(shí)，降低藥物濃度可降低靜脈炎發(fā)生率；并且，選用葡萄糖注射液作為溶劑，可使靜脈炎發(fā)生率降低。因此，研究者提出，如病情需要使用氯化鈉注射液作為溶劑時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加溶劑量以降低藥物濃度。張明學(xué)等[24]研究也發(fā)現(xiàn)，在配制七葉皂苷鈉溶液時(shí)，采用5%葡萄糖注射液對(duì)靜脈的損傷比0.9%氯化鈉注射液小。

針對(duì)引起靜脈炎的物理因素，臨床用藥時(shí)可對(duì)七葉皂苷鈉溶液適當(dāng)加溫，減小與人體體液的溫差，從而減輕對(duì)血管的刺激，預(yù)防靜脈炎。張美玲[25]采用自身對(duì)照法，利用靜脈輸液加溫器，對(duì)30例患者進(jìn)行七葉皂苷鈉輸液治療，結(jié)果顯示，加溫后進(jìn)行靜脈滴注的觀察組患者局部癥狀明顯少于對(duì)照組，效果滿意。而輸液速度對(duì)于靜脈炎發(fā)生的影響，目前觀點(diǎn)不一致，在臨床上可根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的輸液速度。

目前，臨床上摸索出一些預(yù)防、治療注射用七葉皂苷鈉致靜脈炎的措施和方法。例如，顧正平等[26]對(duì)靜脈滴注七葉皂苷鈉致嚴(yán)重靜脈炎的患者采取停用七葉皂苷鈉，改用口服鹽酸吡硫醇或20%甘露醇及血塞通注射液靜脈滴注，并結(jié)合局部50%硫酸鎂溶液濕敷緩解靜脈炎，效果顯著。50%硫酸鎂濕敷為治療靜脈炎的傳統(tǒng)方法，但其蒸發(fā)較快，需經(jīng)常換紗布。因此，有研究者采用復(fù)方七葉皂苷凝膠外涂治療靜脈炎，效果較好，且起效快，簡單易行，該方法可避免50%硫酸鎂濕敷的缺點(diǎn)[27]。研究結(jié)果顯示，傷濕止痛膏貼敷[28]、蘆薈濕敷[29]、液體敷料(賽膚潤)[30]、五松腫痛酊[31]等可預(yù)防及治療輸注七葉皂苷鈉導(dǎo)致的靜脈炎。另外，楊志霞[32]對(duì)68例靜脈輸注七葉皂苷鈉的患者進(jìn)行綜合性防護(hù)，發(fā)現(xiàn)使用利多卡因、山莨菪堿外敷等可顯著降低靜脈損傷發(fā)生率。馮敏等[33]也認(rèn)為，山莨菪堿外涂能擴(kuò)張局部皮膚血管，且以2%濃度的效果最好。血管擴(kuò)張后，七葉皂苷鈉沉積于血管壁的機(jī)會(huì)減少，可能會(huì)減輕其所致的靜脈損傷。王志雄[34]應(yīng)用利多卡因酒精持續(xù)濕敷法預(yù)防靜脈輸注七葉皂苷鈉所致靜脈炎，取得了滿意的效果。

針對(duì)輸注七葉皂苷鈉所致靜脈炎，朱紅[35]采用回顧性研究方法，總結(jié)了目前常用的護(hù)理干預(yù)措施，包括一般護(hù)理，即心理護(hù)理、選擇適當(dāng)靜脈、提高穿刺成功率、調(diào)節(jié)輸液速度、防止液體外漏和減輕血管刺激；靜脈外防治，即50%硫酸鎂濕敷、山莨菪堿等外涂；靜脈內(nèi)防治，即選擇合適的溶劑、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)pH等。覃紅桂[36]研究大量文獻(xiàn)后提出，可通過選擇適當(dāng)?shù)娜軇⒄{(diào)節(jié)輸液時(shí)藥液溫度、藥物預(yù)防治療、局部封閉、局部熱敷、電熱療法等方法來預(yù)防及治療輸注七葉皂苷鈉所致靜脈炎。山莨菪堿、硫酸鎂、鹽酸利多卡因、地塞米松等均可作為預(yù)防及治療靜脈炎的藥物。

綜上所述，注射用七葉皂苷鈉引起靜脈炎的原因主要有化學(xué)和物理因素，包括藥液低pH、藥物高濃度刺激、滲透壓、藥物中雜質(zhì)和微粒的化學(xué)刺激、輸液速度以及輸注藥液的溫度等，其中主要原因是輸注藥液的低pH刺激。為避免或減輕臨床上應(yīng)用該藥引起的靜脈炎，建議采取內(nèi)調(diào)外敷的防治措施，如選擇合適的溶劑、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)藥液pH等減少血管內(nèi)刺激，同時(shí)外敷硫酸鎂、山莨菪堿、普魯卡因等。

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國家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”——娑羅子制劑大品種技術(shù)升級(jí)(No.2013ZX09402201001)

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*助理研究員。研究方向：中藥質(zhì)量控制及中藥化學(xué)成分分析。E-mail：dazhangqian@126.com

#通信作者：研究員，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥及其復(fù)方化學(xué)和生物活性研究、中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)。E-mail：drlj666@163.com