終末期直腸癌合并神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征1例

廖海紅 潘月芬

終末期直腸癌合并神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征1例

廖海紅 潘月芬

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurologic syndromes，PNS）是指在無轉(zhuǎn)移性、感染性或代謝性并發(fā)癥時，某些惡性腫瘤在神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)的遠隔效應(yīng)，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭及肌肉等任何部位。PNS是臨床上少見的惡性腫瘤并發(fā)癥之一，主要見于肺癌、乳腺癌、胸腺瘤等[1]?，F(xiàn)將本院收治的1例罕見的終末期直腸癌合并PNS病例報道如下。

患者男45歲。于本院確診直腸腺癌2年余，曾行術(shù)前同步放化療，后于2014年5月14日行直腸癌經(jīng)腹前切除術(shù)+末端回腸造口術(shù)；術(shù)后病理學檢查提示T2N0M0，直腸低分化腺癌，部分為黏液細胞癌；遺傳學檢查提示KRAS基因野生型，BRAF基因野生型。術(shù)后予患者XELOX方案輔助化療，后病情進展，先后予“mFOLFOX6+西妥昔單抗注射液（愛必妥）”及“FOLFIRI+愛必妥”治療及局部放療。2016年10月患者開始出現(xiàn)雙下肢乏力，并逐漸加重，期間于本科經(jīng)對癥支持治療，癥狀有所緩解。2017年1月患者因病情加重再次入住本科，出現(xiàn)雙下肢及左上肢活動障礙，雙下肢不能行走，左上肢握力減退，伴有口齒不清，下顎皮膚麻木，復(fù)視，小便潴溜。查體：神志清，精神軟，消瘦，構(gòu)音障礙，PS評分3分，下頜部觸覺減退，張口受限，伸舌左偏，鼓腮可，額紋對稱，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光放射靈敏，皮膚鞏膜未見明顯黃染，雙側(cè)頸部、雙側(cè)鎖骨上及腹股溝等淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，心肺聽診無殊；腹平軟，腹部可見一陳舊性手術(shù)瘢痕，全腹無壓痛，肝脾肋下未及，膀胱區(qū)充盈，左上肢活動及雙下肢活動障礙，肌力0級，肌張力減弱，雙下肢Babinski征弱陽性，雙下肢中度水腫。

輔助檢查結(jié)果如下。2016年10月25日頭顱CT檢查未見明顯異常；右側(cè)頂部頭皮點狀鈣化灶。2016年10月29日腰骶椎MRI檢查提示部分胸腰椎、骶1椎體及附件異常信號，轉(zhuǎn)移考慮（既往已有）；L3椎體陳舊性壓縮性骨折考慮；L4～5椎間盤突出，腰椎退變。2016年10月31日腸鏡檢查腸段未見器質(zhì)性病變。2016年11月1日顱腦MRI增強檢查未見明顯異常；右側(cè)上頜竇及蝶竇、左側(cè)乳突炎癥。2016年11月7日本院頸椎MRI增強檢查提示頸胸椎多發(fā)轉(zhuǎn)移首先考慮（既往已有）；兩側(cè)肋骨轉(zhuǎn)移不除外；C6、T2椎體壓縮性改變；C3～4、C4～5及 C5～6椎間盤突出。2016年11月7日肌電圖：神經(jīng)源性損害疾?。ㄖ車窠?jīng)明顯受累）。2016年12月29日腹部增強CT檢查提示直腸吻合口區(qū)腸壁略增厚，盆底筋膜增厚，與2016年9月16日檢查所見基本相仿；腹膜后、雙側(cè)髂血管旁及腹股溝區(qū)淋巴結(jié)顯示，與前相仿；脾大；多發(fā)骨轉(zhuǎn)移征象。2016年11月8日腦脊液檢查：蛋白含量輕度升高，細胞數(shù)正常,IgG升高。2016年11月8日神經(jīng)元抗體檢測：抗神經(jīng)元抗體（抗Hu抗體）及抗小腦Purkinje細胞抗體（抗Yo抗體）陽性。經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科會診，考慮為直腸癌術(shù)后多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，PNS。根據(jù)會診意見，建議化療，治療原發(fā)疾病，因患者一般情況較差，不能耐受化療，未予化療；因經(jīng)濟原因拒絕免疫球蛋白、血液置換治療；給予糖皮質(zhì)激素、B族維生素等對癥治療，并繼續(xù)予愛必妥靶向治療，期間神經(jīng)系統(tǒng)癥狀稍有緩解。2017年1月患者經(jīng)上述治療后效果不佳，胸悶、氣促、便秘、張口受限加重，吞咽困難，左上肢及雙下肢肌力0級，疾病進展迅速，后因呼吸衰竭死亡。

討論臨床上將因腫瘤引發(fā)的，但與原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移病灶無直接關(guān)系的神經(jīng)系統(tǒng)損害而產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀和體征，稱之為PNS[1]。目前PNS的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查。近年來隨著對PNS的研究深入，發(fā)現(xiàn)血清或腦脊液中某些特異性抗體也可作為腫瘤相關(guān)疾病的診斷標志[2]。目前臨床診斷PNS主要依靠以下幾點：（1）具有典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，并且在癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；（2）非典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，但只給予腫瘤治療后癥狀減輕或有明顯的改善，首先要排除癥狀自發(fā)性緩解的情況；（3）非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，但抗神經(jīng)元抗體（特征性或非特征性）陽性，并且在癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；（4）典型或非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，具有特征性的抗神經(jīng)元抗體（抗 Hu、Yo、CV2、Ri等），但未發(fā)現(xiàn)腫瘤。根據(jù)上述診斷標準，本例患者有直腸惡性腫瘤病史，且具有典型的神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，并且腦脊液中相關(guān)抗體陽性，因此符合PNS診斷。

目前臨床對PNS確切的發(fā)病機制尚不明確，考慮可能與腫瘤產(chǎn)生某些肽類和抗體有關(guān)，自身免疫機制在PNS發(fā)展過程中的作用也越來越受重視；如亞急性小腦變性與抗Yo抗體有關(guān)，感覺性神經(jīng)病變與抗Hu抗體有關(guān)，肌無力綜合征可能是由神經(jīng)接頭突觸前膜鈣離子通道的自身免疫反應(yīng)有關(guān)[3-4]。PNS的臨床表現(xiàn)主要有眩暈，復(fù)視伴行走不穩(wěn)，構(gòu)音不清，四肢麻木乏力，神經(jīng)肌肉痛，甚至活動障礙，或者痛覺減退，排尿障礙或者進行性意識障礙等[5-6]。本例患者診斷時為PNS初期，出現(xiàn)雙下肢及左上肢活動障礙，肌力減退明顯，并出現(xiàn)口齒不清、構(gòu)音障礙、下顎皮膚麻木、復(fù)視、小便潴溜。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，較易懷疑為腫瘤轉(zhuǎn)移壓迫神經(jīng)及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移所致，如不行相關(guān)檢查如脊柱MRI、顱腦MRI、腦脊液、神經(jīng)相關(guān)抗體等檢測甚至PET-CT等[7]，極易出現(xiàn)誤診。

關(guān)于PNS的發(fā)病率，目前尚無確切資料可供參考。有學者統(tǒng)計，腫瘤合并PNS的發(fā)病率約占腫瘤患者的0.01%，其中以肺癌最為常見，尤其是小細胞肺癌，其次為乳腺癌、宮頸癌及多發(fā)性骨髓瘤等，而由終末期直腸癌導(dǎo)致的PNS報道罕見[1]。本資料提示消化系統(tǒng)惡性腫瘤也可以出現(xiàn)PNS。PNS的出現(xiàn)可在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前，或與腫瘤同時發(fā)現(xiàn)，有些也可在腫瘤發(fā)現(xiàn)之后。在腫瘤發(fā)現(xiàn)之后發(fā)生的PNS，提示腫瘤負荷大，疾病迅速進展，預(yù)后極差。

目前針對PNS尚無特異性的治療手段，其治療主要包括兩方面[7]：（1）通過放化療、手術(shù)等治療原發(fā)癌腫，以清除相應(yīng)的抗神經(jīng)元抗體，阻止對神經(jīng)系統(tǒng)的損害；（2）針對PNS的免疫治療，如大劑量皮質(zhì)激素、免疫球蛋白沖擊療法、血漿置換等，可阻斷對神經(jīng)系統(tǒng)的損害，但這些方法只能暫時緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有效的治療原發(fā)腫瘤才是治療PNS的根本。本例患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀曾有一段時間緩解。由于患者無法行抗腫瘤治療，病情進展迅速，最后因呼吸衰竭死亡（不能排除PNS累及呼吸系統(tǒng)相應(yīng)神經(jīng)元所致）。

綜上所述，若臨床實踐中腫瘤患者出現(xiàn)不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，且一般狀況迅速惡化，影像學上無相應(yīng)病灶，應(yīng)高度警惕PNS，若條件允許可行血液或腦脊液特異性的抗神經(jīng)元抗體檢測加以證實；如晚期腫瘤患者出現(xiàn)PNS，提示預(yù)后不佳，生存期短。在治療上應(yīng)積極治療原發(fā)疾病，免疫治療僅能緩解癥狀，并不能根治PNS。因此，期待臨床探討出更多更有效的方法診治PNS。

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-1623

313000 湖州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

廖海紅，E-mail：haihonglll@126.com

2017-07-08）

李媚）