張 磊

（合肥市第三人民醫(yī)院感染性疾病科，安徽 合肥 230000）

阿德福韋酯停藥復(fù)發(fā)患者的再治療探討

張 磊

（合肥市第三人民醫(yī)院感染性疾病科，安徽 合肥 230000）

目的 比較拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療與恩替卡韋單藥治療拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)但未發(fā)生YMDD突變慢性乙型肝炎患者的療效。方法 將124例HBeAg陽性阿德福韋酯停藥后復(fù)發(fā)再次抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者分為2個組即恩替卡韋單藥組，拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療組療程均為48周，比較其療效。結(jié)果 經(jīng)過12月治療，聯(lián)合組轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率明顯高于單藥組（85.48%vs 56.89%，P=0.002），有統(tǒng)計學(xué)差異；HBV-DNA載量檢測低于下限率（79.03% vs 48.27%，P=0.002），有統(tǒng)計學(xué)差異；聯(lián)合組14例患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，而單藥組為1（22.58% vs 1.72%，P=0.001）。在48周治療期間，單藥組有10例出現(xiàn)病毒學(xué)突破，且都是耐LAM。而聯(lián)合組沒有出現(xiàn)病毒學(xué)突破。結(jié)論 拉米夫定停藥之后病毒復(fù)發(fā)但尚未出現(xiàn)YMDD變異的慢乙肝患者用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療后，HBV DNA的復(fù)制被迅速顯著地抑制，且其在病毒學(xué)、生物化學(xué)和血清學(xué)轉(zhuǎn)變方面具有更好效果。

拉米夫定；復(fù)發(fā)；阿德福韋酯恩替卡韋

阿德福韋酯（ADV）是我國主要口服抗病毒核苷類似物之一，由于ADV具有療程長，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化率低等弊端，所以對患者服藥過程依從性影響很大。ADV停藥導(dǎo)致乙肝復(fù)發(fā)已經(jīng)成為乙肝治療學(xué)中重要問題之一。據(jù)Schiff[1]等總結(jié)報道的ADVⅡ期和Ⅲ期臨床實驗中患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后被隨訪36.6個月（中位數(shù)）的持續(xù)應(yīng)答率為較高為77%，然而亞洲區(qū)隨訪的結(jié)果較低僅為38%～73%[2-3]；48周和96周的累計復(fù)發(fā)率分別是38%、49%。有關(guān)ADV停藥后復(fù)發(fā)的補救治療目前研究較少。本文對ADV停藥后復(fù)發(fā)的補救治療措施加以討論。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

所選病例觀察時間為2013年9月至2016年5月，研究對象為在合肥市三院診斷為HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎患者，入組患者符合《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。且所有患者均為服用ADV不少于6 m，取得完全應(yīng)答或部分應(yīng)答時停藥，停用ADV后12 m內(nèi)因乙肝復(fù)發(fā)出現(xiàn)病毒反彈但未出現(xiàn)YMDD變異。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他原因慢乙肝病患者；排除合并有基礎(chǔ)性疾病患者。共入選患者124例，男80例，女64例。平均（36.55±17.57）歲。入組前，2組患者在各項指標(biāo)如HBV-DNA載量、生化指標(biāo)等方面無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 治療方法

將符合標(biāo)準(zhǔn)患者隨機分為單藥組與聯(lián)合（LAM和阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合組）組。單藥組，予以ETV（正大天晴生產(chǎn)，0.5 mg/片，批準(zhǔn)文號：國準(zhǔn)字H20100019），口服治療。聯(lián)合組予以LAM 0.1 g/d（葛蘭素史克，0.1 mg/片，國準(zhǔn)字H20030581）聯(lián)合ADV 10 mg/d（正大天晴，10 mg/片，國準(zhǔn)字H20060666）治療，2組患者治療時間均為48周（W）。分別在治療第12周、24周、36周及48周時對患者進(jìn)行臨床觀察與隨訪。

1.3 檢測指標(biāo)

用藥前基線及治療第12周、24周、36周m和48周時檢測HBV血清標(biāo)記物、HBV-DNA載量、肝腎功能、YMDD變異。

1.4 檢測方法

HBV-DNA載量由艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗中心代為檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

在經(jīng)正規(guī)抗病毒治療后2組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平均下降，其中聯(lián)合組轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率高于單藥組，在治療第24W時，單藥組及聯(lián)合組轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率分別為41.37%（24/58）、70.96%（44/62）（x2=11.680，P=0.003 ＜0.05）有統(tǒng)計學(xué)差異；在治療第48周時為56.89%（33/58）、85.48%（53/62）（x2=13.329，P=0.002＜0.05）有統(tǒng)計學(xué)差異。經(jīng)過48周抗病毒治療后，二組血清HBV DNA載量均較前下降。聯(lián)合組血清HBV-DNA載量下降幅度較單藥組顯著。治療24周時，單藥組HBVDNA檢測低于下限率僅為31.03%（18/58），聯(lián)合組則為61.29%（38/62）。第12 m時，單藥組HBV-DNA檢測低于下限率為48.27%（28/58）而聯(lián)合組為79.03%（49/62）。在治療第24周、48周時，2組患者在HBV-DNA應(yīng)答上具統(tǒng)計學(xué)差異（24W時P=0.005，48 W時P=0.002）。經(jīng)過1年抗病毒治療后，HBeAg陰轉(zhuǎn)率聯(lián)合組較單藥組陰轉(zhuǎn)率高（14/62 VS 1/58，x2=11.918，P=0.001），具有統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討 論

因為阿德福韋酯價格低，阿德福韋酯可以通過抑制病毒復(fù)制從而改善肝功能和抑制肝纖維化，所以在臨床上廣泛應(yīng)用。但其長期應(yīng)用容易出現(xiàn)耐藥性突變，停藥后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。所有，我們應(yīng)該關(guān)注阿德福韋酯停藥后病毒復(fù)發(fā)患者的再次抗病毒治療問題。在臨床實踐中，各種治療方案都有用過，如回歸到原來藥物繼續(xù)使用、切換到另一藥物、二個或者二個以上藥物聯(lián)合使用。在此項研究中，我們探討和比較了不同抗病毒方案對阿德福韋酯停藥后出現(xiàn)病毒復(fù)發(fā)的乙肝患者療效。經(jīng)過1年治療，聯(lián)合組HBV DNA檢測不到率（77.42%）明顯高于單藥組（46.55%）。此外，聯(lián)合組ALT復(fù)常率和血清學(xué)陰轉(zhuǎn)率均明顯高于單藥組。

在我們的研究中，聯(lián)合組患者沒有出現(xiàn)病毒學(xué)突破、拉米夫定耐藥突變以及阿德福韋酯耐藥突變。而單藥組有10例出現(xiàn)病毒學(xué)突破以及拉米夫定耐藥突變。這些發(fā)現(xiàn)提示我們，聯(lián)合治療比單藥治療組有更好的抗耐藥性。這點和其他一些研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療可以有效抑制病毒復(fù)制，降低病毒學(xué)突破[5-7]；拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療可以降低阿德福韋酯耐藥突變[6]相符合。臨床中選擇拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合治療方案研究的，多數(shù)集中在HBeAg陰性患者身上，這其中只有少量有關(guān)HBeAg陽性的研究，并且還不包含HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的。我們的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組有14例出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰（22.58%），高于ETV單藥治療組。這和Reijnders研究的30%血清學(xué)陰轉(zhuǎn)率結(jié)果相近[8]。這項研究尚不能確定LAM+ADV組較ETV組能明顯提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化率，因為我們研究所選樣本例數(shù)有限以及研究時間短。

總之，阿德福韋酯停藥后復(fù)發(fā)患者拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療在病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰和生化轉(zhuǎn)化和血清學(xué)轉(zhuǎn)化方面均優(yōu)于拉米夫定單藥治療；研究結(jié)果提示我們，乙肝患者拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)再次抗病毒選擇拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療是一個很好方案。

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本文編輯：劉帥帥

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ISSN.2095-6681.2017.19.189.02