朱 紅，趙艷玲，趙慶國#，郭 強(qiáng)

(1.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100039； 2.晉城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 晉城 048000)

貝特類藥物治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的機(jī)制和療效Δ

朱 紅1*，趙艷玲1，趙慶國1#1，郭 強(qiáng)2#2

(1.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100039； 2.晉城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 晉城 048000)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.003

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，又名原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病[1]。該病的發(fā)生存在明顯的性別差異，多發(fā)于中老年女性(40歲以上者發(fā)病率約1‰)，其以進(jìn)展性肝臟小葉間膽管的炎癥性破壞，進(jìn)而引起肝纖維化、肝硬化乃至肝衰竭為特點(diǎn)，過程可能遷延數(shù)十年。該病早期癥狀不典型，最常見癥狀為瘙癢(發(fā)生率為69%)[2]，多見于四肢，如腳底、手掌，以晚間最為劇烈[3]，其他還有乏力、骨密度下降、高血脂等[4]。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，PBC以血清抗線粒體抗體(antimitochondrialantibody，AMA)特別是AMA-M2亞型陽性為特點(diǎn)，且具有高度的敏感性(95%)和特異性(98%)[5]，可能還伴有膽紅素(直接膽紅素為主)、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)的升高。尤其是當(dāng)患者AMA(+)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>1.5倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)<5倍ULN，則診斷PBC的準(zhǔn)確率>98%[6]。對(duì)于AMA(+)患者，肝臟活體檢查并不是確診PBC的必要條件，而對(duì)于AMA(-)患者，則有必要進(jìn)行肝臟活體檢查以明確診斷[1]。該病的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，目前主要認(rèn)為是遺傳基因、環(huán)境等因素引起的機(jī)體異常免疫反應(yīng)對(duì)肝內(nèi)膽管的攻擊[7]。近年來臨床研究結(jié)果顯示，貝特類藥物對(duì)于PBC的臨床治療有一定的積極作用，現(xiàn)對(duì)該類藥物在此方面的可能的作用機(jī)制以及相關(guān)臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 PBC的治療現(xiàn)狀

目前唯一被國際上普遍推薦用于治療PBC的藥物是熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，其推薦劑量為13～15 mg/(kg/d)，劑量過低或過高均對(duì)治療無幫助。如果患者對(duì)UDCA應(yīng)答良好，通常在治療開始的幾周內(nèi)，肝功能生化指標(biāo)如堿性磷酸酶(ALP)就會(huì)有明顯改善。有數(shù)據(jù)顯示，對(duì)UDCA治療應(yīng)答良好的PBC患者的生存期與健康對(duì)照組類似。此外，UDCA應(yīng)長(zhǎng)期服用，停藥或大幅度減量可導(dǎo)致生物化學(xué)指標(biāo)反彈和臨床疾病進(jìn)展[1]。然而，棘手的是多達(dá)40%的PBC患者對(duì)UDCA治療沒有理想的應(yīng)答，此外，有5%的患者無法耐受UDCA相關(guān)不良反應(yīng)[8]。一項(xiàng)來自法國的研究認(rèn)為，使用總膽紅素(TBIL)、ALP和AST這3個(gè)指標(biāo)來評(píng)估UDCA的應(yīng)答情況能夠更好地預(yù)測(cè)患者的長(zhǎng)期預(yù)后，在該研究中，接受UDCA治療1年且應(yīng)答良好的PBC患者(TBIL≤1 mg/dl，ALP≤3倍ULN，AST≤2倍ULN)10年的非肝移植生存率為90%，而應(yīng)答不良患者僅為51%[9]。因此，對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者選擇新的治療方案成為一大難題。

2 貝特類藥物改善膽汁淤積的可能機(jī)制

貝特類藥物對(duì)膽汁淤積疾病的治療益處的發(fā)現(xiàn)起源于使用苯扎貝特治療高脂血癥患者時(shí)出現(xiàn)的血清ALP的改善[10]。之后，陸續(xù)也有研究證實(shí)了苯扎貝特、非諾貝特在改善對(duì)UDCA[13～15 mg/(kg·d)]響應(yīng)不佳的PBC或原發(fā)性硬化性膽管炎患者膽汁淤積相關(guān)指標(biāo)、肝功能異常方面的療效。近年來，貝特類藥物對(duì)膽汁淤積患者多伴有的血脂代謝異常的改善作用也被認(rèn)為其可能對(duì)改善此類患者的長(zhǎng)期預(yù)后有著重要意義[11]。

貝特類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于苯氧芳酸類，代表藥物為苯扎貝特、非諾貝特。對(duì)于高三酰甘油血癥患者，貝特類類藥物可降低至少30%三酰甘油水平并中度提高高密度脂蛋白水平[12]。藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，貝特類藥物主要通過激動(dòng)過氧化物酶增殖體激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)，增加脂蛋白的脂解作用和低密度脂蛋白的消除，減少三酰甘油的產(chǎn)生[13]。

PPAR被發(fā)現(xiàn)于1990年，其存在α、β和γ等3種亞型。苯扎貝特同等強(qiáng)度地激動(dòng)這3種受體，而非諾貝特則特異性激動(dòng)α受體，強(qiáng)度大約分別為激動(dòng)β、γ受體的3、10倍[14]。目前認(rèn)為，貝特類藥物調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的過程主要是對(duì)PPAR-α的激動(dòng)，該受體廣泛存在于人體組織中，如肝臟、肌肉、腎臟、心臟等，具有促進(jìn)脂肪酸的β氧化降解、調(diào)控脂質(zhì)代謝中某些基因轉(zhuǎn)錄的功能[15]。

PPAR-α對(duì)于機(jī)體內(nèi)膽固醇和膽汁酸的穩(wěn)定具有重要意義，近年來這方面的研究也已經(jīng)取得很大進(jìn)展。但是，貝特類藥物降低膽汁淤積指標(biāo)的確切機(jī)制依然尚未完全闡明，可能的機(jī)制包括：(1)人體合成膽汁酸的原料是膽固醇，而在膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的過程中，固醇7α-羥化酶(即CYP7A1)、固醇27-羥化酶(即CYP27A1)發(fā)揮著重要的催化作用，尤其是CYP7A1更是整個(gè)步驟中的限速酶。而激動(dòng)PPAR-α可以產(chǎn)生對(duì)以上2個(gè)酶的抑制作用，減少膽汁酸的合成[16]。激動(dòng)PPAR-α還可以增強(qiáng)固醇12α-羥化酶(即CYP8B1)的活性，提升膽汁合成中膽酸相對(duì)于鵝去氧膽酸的比例[17]。研究還發(fā)現(xiàn)PPAR-α對(duì)膽汁酸解毒過程中的某些酶也有上調(diào)作用，這些酶包括CYP3A4[15]，uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransferase(UGT)2B4[18]，CYP1A1、CYP1A3、CYP1A4、CYP1A6[19]，sulfotransferase 2A1(SULT2A1)[20]。特別是SULT2A1催化膽汁酸的硫酸化反應(yīng)，這有助于毒性較大的石膽酸的消除[21]。(2)磷脂酰膽堿分泌方面，肝細(xì)胞小管細(xì)胞膜上存在的蛋白人類多藥抗性蛋白3(multidrug resistance protein 3，MDR3)是膽管磷脂酰膽堿分泌的決定性因素，而膽管中磷脂酰膽堿的缺乏被認(rèn)為會(huì)加劇膽管損傷[22]。Ghonemd等[23]發(fā)現(xiàn)，非諾貝特通過激動(dòng)PPAR-α可使MDR3的表達(dá)增加，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中經(jīng)過非諾貝特處理過的肝細(xì)胞小管內(nèi)腔中以熒光標(biāo)記的磷脂酰膽堿的熒光強(qiáng)度是非諾貝特處理前的2倍。因此，通過上調(diào)MDR3的表達(dá)、增加磷脂酰膽堿的分泌可能是貝特類藥物治療膽汁淤積的機(jī)制之一。(3)PPAR-α可以通過影響基因轉(zhuǎn)錄過程中的因素如核轉(zhuǎn)錄因子κB、激活蛋白1等來調(diào)控多種促炎癥因子的表達(dá)。Delerive等[24]發(fā)現(xiàn)，貝特類藥物對(duì)PPAR-α的激活，可誘導(dǎo)抑制性蛋白IκBα(核因子κB的α抑制蛋白)的生成，減少促炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β的產(chǎn)生。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，敲除PPAR-α相關(guān)基因的小鼠出現(xiàn)了顯著的腫瘤壞死因子α mRNA表達(dá)的升高。Marx等[25]在一項(xiàng)細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可以顯著減少人體內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，進(jìn)而降低白細(xì)胞黏附。至于貝特類藥物的這些對(duì)促炎癥因子的影響能否對(duì)肝臟的膽汁淤積問題有所幫助，值得進(jìn)一步的探索[26]。

3 貝特類藥物在臨床治療膽汁淤積疾病中的應(yīng)用

1987年，Monk等[27]在人體藥理學(xué)試驗(yàn)中觀察到苯扎貝特降低了ALP、GGT水平。2008年，來自日本的隨機(jī)雙中心研究結(jié)果證實(shí)了苯扎貝特單藥治療與UDCA+苯扎貝特聯(lián)合治療膽汁淤積性疾病均有較好療效[28]。2014年，一項(xiàng)針對(duì)西方人口的研究結(jié)果證實(shí)了苯扎貝特對(duì)于UDCA療效不佳的非肝硬化PBC患者是一個(gè)有效的輔助治療手段[29]。

近年來，對(duì)非諾貝特用于膽汁淤積疾病的研究也在增多。一項(xiàng)2002年的研究結(jié)果表明，在PBC患者中，非諾貝特的療效與苯扎貝特類似[30]。后續(xù)的研究主要集中于非諾貝特+UDCA聯(lián)合治療難治性膽汁淤積的PBC患者。2004年，Dohmen等[31]的一項(xiàng)研究中，9例對(duì)UDCA響應(yīng)不佳的無癥狀PBC患者加用非諾貝特12周后，ALP[(285±114.8)IU/L]和免疫球蛋白M[(255.8±85.9)mg/dl]分別大幅度下降至(186.9±76.2)IU/L和(192.9±67.5)mg/dl。2010年，Liberopoulos等[32]開展了為期8周的對(duì)照研究，10例UDCA療效不佳的PBC患者中，4例繼續(xù)UDCA治療，6例加用非諾貝特(200 mg/d)，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、ALP、GGT、ALT等均顯著降低，而單用UDCA組患者各項(xiàng)指標(biāo)均未觀察到明顯變化。2013年，Dohmen等[11]的一項(xiàng)樣本數(shù)為21例的對(duì)照研究中，非諾貝特與苯扎貝特對(duì)無癥狀PBC患者的膽汁淤積情況表現(xiàn)出類似的療效，而前者在降低低密度脂蛋白和尿酸方面優(yōu)于苯扎貝特。2016年，Cheung等[33]對(duì)120例UDCA治療不佳患者的回顧性對(duì)照研究中，非諾貝特聯(lián)合UDCA顯示出了明顯的優(yōu)勢(shì)。

4 貝特類藥物的不良反應(yīng)

在與UDCA聯(lián)合治療膽汁淤積性疾病的不良反應(yīng)方面，貝特類藥物整體上顯示出了較好的耐受性。苯扎貝特的不良反應(yīng)主要有肌痛、血清肌酸激酶升高[28]、惡心、燒心[29]。非諾貝特的不良反應(yīng)有惡心、燒心、關(guān)節(jié)痛、一過性的氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2～5倍ULN)[34]、瘙癢[30]、血清肌酐升高[35]。Dohmen等[36]曾報(bào)道1例66歲老年男性肝功能異常患者接受UDCA與非諾貝特聯(lián)合治療11 d后，出現(xiàn)低熱(體溫>37.5 ℃)、厭食、右上腹不適，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，患者TBIL、ALT、AST、ALP、GGT、C反應(yīng)蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞水平均明顯升高，停用非諾貝特后上述指標(biāo)迅速恢復(fù)至正常水平。另外，使用UDCA與非諾貝特聯(lián)合治療的PBC患者有出現(xiàn)明顯膽紅素升高的報(bào)道，對(duì)于此類患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其膽紅素狀況[33]。

5 結(jié)論

盡管2016年美國食品藥品監(jiān)督管理局加快審批了奧貝膽酸用于UDCA治療不佳的PBC患者的治療，但鑒于其相對(duì)昂貴的價(jià)格和在我國上市尚需時(shí)日，現(xiàn)階段貝特類藥物的使用仍具有重要意義。本文總結(jié)了近年來貝特類藥物在治療膽汁淤積疾病方面的進(jìn)展。該類藥物通過激動(dòng)PPAR-α，影響諸如CYP7A1、MDR3、白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α等的表達(dá)，發(fā)揮減少膽汁分泌、增加磷脂酰膽堿的分泌、抑制炎癥因子釋放等作用，減輕膽汁淤積對(duì)肝臟的損傷。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果也證實(shí)了貝特類藥物對(duì)PBC患者具有明確的益處，多數(shù)患者對(duì)該類藥物也表現(xiàn)出了較好的耐受性。綜上所述，貝特類藥物可以作為膽汁淤積性疾病患者(尤其是UDCA治療效果不佳的患者)治療中的一種可選藥物。

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國家自然科學(xué)基金課題(No.81573631)

R972+.6

A

1672-2124(2017)01-0010-03

2016-09-02)

*主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhuhong366@163.com

#通信作者1：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhaoqg302@163.com

#通信作者2：藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：605206104@qq.com