浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(杭州，30053) 何懷陽 謝長(zhǎng)生

·文獻(xiàn)綜述·

中醫(yī)藥防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制的研究進(jìn)展

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(杭州，310053) 何懷陽 謝長(zhǎng)生1

化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一，而骨髓抑制是其主要的毒副反應(yīng)，直接影響化療的足量、按時(shí)進(jìn)行及療效、預(yù)后。中醫(yī)在防治骨髓抑制方面存在優(yōu)勢(shì)。本文從中醫(yī)對(duì)骨髓抑制病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)、中藥方劑、單味中藥、成藥及復(fù)方、針灸等方面總結(jié)中醫(yī)藥防治腫瘤化療后骨髓抑制的現(xiàn)狀，為臨床中醫(yī)防治化療后骨髓抑制提供思路。

中醫(yī)藥 防治 化療 骨髓抑制 綜述

目前，化療仍是世界上治療惡性腫瘤的主要手段，但絕大多數(shù)抗腫瘤藥物主要以通過抑制細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)來發(fā)揮抗腫瘤作用，在破壞腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞亦會(huì)產(chǎn)生一定毒性，故在化療過程中，患者極易出現(xiàn)多種藥物不良反應(yīng)，而骨髓抑制為其最常見的不良反應(yīng)。骨髓抑制以外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板的迅速減少為主要臨床表現(xiàn)，其中對(duì)粒細(xì)胞系影響最大，其次為血小板。骨髓毒性已成為化療的劑量限制性毒性，可能引起貧血、乏力、粒缺發(fā)熱、血小板減少、免疫力下降等癥狀，常致患者不得不中斷或延遲化療，給治療效果帶來了很大影響[1]，甚至導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重感染而死亡。臨床上多采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究院(NCI)2009年修訂的《不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)將骨髓抑制分為5度，并根據(jù)其嚴(yán)重程度予以相應(yīng)的對(duì)癥支持治療，西醫(yī)常用粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、促血小板生成素、輸血等來治療骨髓抑制所出現(xiàn)的臨床伴隨癥狀。此外，結(jié)合祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)特色，在我國(guó)運(yùn)用中醫(yī)辨證論治來防治化療中出現(xiàn)的骨髓抑制也不在少數(shù)，并有報(bào)道提示中醫(yī)在防治骨髓抑制方面已取得不錯(cuò)的療效，可見中醫(yī)在此領(lǐng)域必將起到不可或缺的作用。

中醫(yī)對(duì)骨髓抑制病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

化療后骨髓抑制的患者出現(xiàn)全血細(xì)胞或外周血單項(xiàng)減低, 骨髓增生減少，臨床主要表現(xiàn)有不同程度的出血、發(fā)熱、感染，以及貧血等。中醫(yī)據(jù)其所表現(xiàn)的癥狀如頭暈、乏力、面色蒼白、腰膝酸軟，或心悸、夢(mèng)多、易發(fā)熱及出血等，多將其歸屬于“虛勞”、“血證”、“內(nèi)傷(或外感)發(fā)熱”，認(rèn)為骨髓抑制的發(fā)生在于化療藥物(藥毒) 侵害機(jī)體,致臟腑功能失調(diào)、氣血陰陽損傷，而尤以氣虛、血虛為主要表現(xiàn)，五臟六腑之中，又以脾腎為重，或兼有血瘀[2- 11]。

儲(chǔ)真真等[2]指出，骨髓抑制的病因病機(jī)主要有:①藥毒侵害機(jī)體, 致臟腑、氣血損傷, 尤以腎精、脾胃為重；②化療后白細(xì)胞減少主要以氣血虛弱為病機(jī)和證候；③化療損傷機(jī)體責(zé)之于正氣虛弱, 而脾腎虛弱最為關(guān)鍵；④化療后白細(xì)胞減低與肝、脾、心、腎之氣血虛少有關(guān)；⑤虛損器官主要是脾腎；⑥藥毒傷陰,損害臟腑。儲(chǔ)氏等認(rèn)為，致病因素應(yīng)有藥毒及疾病因素兩方面，病變臟腑與脾腎關(guān)系最為密切,病位主要在骨髓,并累及心、肝、脾等臟器。文中還指出，關(guān)于骨髓抑制的中醫(yī)辨證大致可分為三類：①據(jù)氣血陰陽辨證法分有陰虛、陽虛、氣虛、血虛, 而以氣血兩虛、氣陰兩虛居多。②據(jù)臟腑辨證法分有肝胃不和、脾胃虛弱、脾腎兩虛、肝腎陰虛、肺腎兩虛等證型。③其他辨證法分有瘀血內(nèi)阻、痰濕瘀阻等。王曉群等[3]闡述賈英杰教授的臨床治療經(jīng)驗(yàn)，其師認(rèn)為腫瘤產(chǎn)生的病機(jī)關(guān)鍵是“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”，虛、毒、瘀貫穿癌瘤病程始末并相互影響，而化療作為一種“藥毒”催化虛、毒、瘀這一惡性循環(huán)。正虛是病理基礎(chǔ)，瘀血是病理產(chǎn)物，而化療加重毒聚之勢(shì)，故其認(rèn)為化療后骨髓抑制的病機(jī)依然是“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”，并提出扶正解毒祛瘀法，在傳統(tǒng)的補(bǔ)氣生血、脾腎雙補(bǔ)之外，另強(qiáng)調(diào)活用消導(dǎo)、化瘀為常、不忘解毒。李鶇等[4]總結(jié)化療后白細(xì)胞減少癥的中醫(yī)治療思路，指出其主要病機(jī)為脾腎兩虛、氣血不足，應(yīng)相應(yīng)以健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)益氣血、和胃降逆、清熱解毒，并兼活血化瘀之法予以治療?；艉铀甗5]總結(jié)個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為治療化療后骨髓抑制應(yīng)重視脾胃調(diào)護(hù)，補(bǔ)益脾腎兩臟并重，并提出化療藥物對(duì)人體臟器功能亦有損害，故于補(bǔ)藥之中當(dāng)選清補(bǔ)之品。若有出血，還當(dāng)辨治重氣血火。湯匯娟等[6]總結(jié)舒鵬教授治胃癌的用藥經(jīng)驗(yàn)，其師認(rèn)為胃癌化療后骨髓抑制的病機(jī)重點(diǎn)有三：一者胃癌患者本已脾胃虛弱，化療后正虛更甚，后天之本不固，氣血無以化生，終致氣血兩虛；二者病久必累及腎，化療藥毒易損于腎，腎藏精，乃先天之本，精血同源，腎主骨生髓，骨髓又為造血器官，腎病則骨枯髓減，造血亦受影響；三者瘀毒互結(jié)，藥毒加重毒聚之勢(shì)，阻滯氣血，又傷正氣，瘀成則新血不生，故血瘀為骨髓抑制形成不可忽略的病機(jī)之一。并指出臨證治療當(dāng)以健脾養(yǎng)胃、補(bǔ)腎填精、活血祛瘀、益氣補(bǔ)血為主要治法。

中醫(yī)防治骨髓抑制

1.單味中藥

根據(jù)化療后骨髓抑制氣血兩虛、脾腎雙虧的病機(jī)特點(diǎn)，主要以益氣、養(yǎng)血、健脾、益腎的中藥為主,如補(bǔ)氣之人參、黃芪、黨參等，養(yǎng)血補(bǔ)血之熟地、當(dāng)歸、阿膠等，養(yǎng)陰之枸杞、黃精、女貞子等，補(bǔ)陽之鹿茸、淫羊藿、菟絲子、巴戟天等，還有活血祛瘀之紅花、丹參等。楊志烈等[7]綜述，防治化療后骨髓抑制的單味中藥以益脾補(bǔ)腎者為多，少數(shù)為祛風(fēng)濕、活血化瘀藥及清熱解毒化痰藥。并根據(jù)中藥作用于血細(xì)胞的類型進(jìn)行分類，指出作用于紅細(xì)胞、血紅蛋白的中藥有太子參、黨參、紅參、白參、鹿茸、巴戟天、熟地、生地、阿膠、紫河車、龜板、當(dāng)歸等。作用于白細(xì)胞的中藥有太子參、西洋參、冬蟲夏草、黃芪、枸杞、女貞子、人參、鹿角膠、山萸肉、白術(shù)、生熟地、阿膠、靈芝等。作用于血小板的中藥有黃芪、花生衣、紫河車、仙鶴草、鹿角膠、旱蓮草、黃精、沙參、麥冬、五味子等。

2.傳統(tǒng)方劑

劉學(xué)等[12]以六味地黃丸合歸脾湯治療化療后骨髓抑制的肺癌患者，治法以培本固元、益氣補(bǔ)血、補(bǔ)虛扶正、健脾補(bǔ)腎為主，并隨證加減，在臨床有所見效，患者外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板較治療前均有顯著上升。張弦[13]觀察八珍湯治療腫瘤放、化療后骨髓抑制的療效，證實(shí)八珍湯可有效減輕放、化療后的骨髓抑制，且對(duì)頭暈、乏力等臨床癥狀亦有明顯改善。郝素貞等[14]對(duì)96 例乳腺癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，治療組以加味龜鹿二仙湯同時(shí)配合化療，對(duì)照組于化療的同時(shí)服用鯊肝醇，結(jié)果顯示治療組較對(duì)照組使用瑞白的頻率低。治療組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板及血紅蛋白計(jì)數(shù)下降程度小，回升快，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)乳腺癌細(xì)胞的殺傷活性增強(qiáng)，提示加味龜鹿二仙湯不僅可以減輕化療藥物的骨髓毒性，同時(shí)還能有效減少升白藥物的使用頻率。孔守芳等[15]選取婦科腫瘤患者中行TP方案(紫杉醇+卡鉑)化療的人群，在化療期間佐以活血養(yǎng)血、補(bǔ)益脾腎之益元湯進(jìn)行對(duì)照，得出結(jié)論：中藥治療組化療后加服中藥，活血養(yǎng)血、補(bǔ)益脾腎，與對(duì)照組相比可以減輕化療藥物對(duì)骨髓的抑制作用，并增加重度骨髓抑制患者對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子的反應(yīng)性，促使白細(xì)胞升高，可以縮短白細(xì)胞嚴(yán)重減少的持續(xù)時(shí)間。此外還有臨床病例對(duì)照表明，十全大補(bǔ)湯、六君子湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、參苓白術(shù)散等對(duì)治療化療后骨髓抑制均有一定療效[16- 19]。

3.自擬方劑

現(xiàn)國(guó)內(nèi)多家醫(yī)療單位有其自己研發(fā)的湯劑，其中多以益氣、生血、健脾來立法組方[20- 28]。郭一民[29]自擬充髓填精方(黃芪30g，龜板20g，太子參20g，肉蓯蓉15g，熟地15g，菟絲子15g，何首烏15g，枸杞子15g，阿膠12g，陳皮10g，姜半夏10g，砂仁5g)治療化療后骨髓抑制，對(duì)照組采用利血生及鯊肝醇，得出結(jié)論為：充髓填精方可在一定程度上防止化療引起的白細(xì)胞減低，減少重度骨髓抑制及繼發(fā)感染的發(fā)生，并減少臨床瑞白的使用。陸清等[30]對(duì)比利可君片及溫腎升白方(方含仙靈脾、肉蓯蓉、黨參、茯苓、石見穿、巴戟天、蜂房、補(bǔ)骨脂、炒白術(shù)、枸杞、莪術(shù)、黃芪、南沙參、鹿角片、制黃精、苦參等)對(duì)化療后骨髓抑制的防治作用，發(fā)現(xiàn)溫腎升白方能明顯減輕乳腺癌患者化療后骨髓抑制的毒副反應(yīng)，減少集落細(xì)胞刺激因子的使用量。葉強(qiáng)等[31]將90例化療后白細(xì)胞減少患者分為兩組，觀察組予自擬扶正三升湯治療，對(duì)照組予利血生治療。結(jié)果：化療后第7天，觀察組白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板降低程度較對(duì)照組小；化療后第14天，觀察組白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)較對(duì)照組高。得出結(jié)論自擬扶正三升湯具有益氣生髓補(bǔ)血的作用，可改善骨髓造血功能，治療化療所致的白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少癥。

4.中成藥及復(fù)方

趙增虎[32]等以益氣補(bǔ)血片防治GP方案 (吉西他賓+順鉑)化療所致的骨髓抑制，對(duì)比單純進(jìn)行化療的對(duì)照組，結(jié)果顯示：治療組治療后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)高于對(duì)照組，白細(xì)胞計(jì)數(shù)差別不顯著，治療組骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示益氣補(bǔ)血片能保護(hù)骨髓造血系統(tǒng)，特別是紅系及血小板。宋騰等[33]為探討復(fù)方阿膠漿對(duì)化療后骨髓抑制的改善效果，進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，得出結(jié)論示：該藥可在一定程度上改善放化療引起的血象減低，從而提高患者的生存質(zhì)量。陳敬賢等[34]將120例結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為芪升合劑聯(lián)合化療組(治療組) 和單純化療組(對(duì)照組)進(jìn)行化療后骨髓抑制的觀察，結(jié)果治療組使用粒細(xì)胞集落刺激因子的平均用量及總量、第2- 6次化療前及治療后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)均優(yōu)于對(duì)照組，患者體重增加情況，化療后乏力、易感冒等癥狀積分治療組均較對(duì)照組好，第4次化療前毒副反應(yīng)治療組亦小于對(duì)照組，提示芪升合劑能有效干預(yù)大腸癌患者化療所致骨髓抑制，是安全低毒的中藥復(fù)方。此外，諸如十一味補(bǔ)氣養(yǎng)血膠囊、雙黃升白顆粒、復(fù)方皂礬丸等對(duì)化療后骨髓抑制的防治亦有一定療效[35- 37]。

5.中藥注射劑及活性成分

路艷[38]選取二苯乙烯苷(提取自何首烏)及巴戟天多糖(提取自巴戟天)作為補(bǔ)腎法的代表，探討二者對(duì)骨髓抑制的作用，結(jié)果提示：巴戟天多糖可促進(jìn)小鼠骨髓干細(xì)胞增生，從而增加外周血紅細(xì)胞、血紅蛋白數(shù)；二苯乙烯苷預(yù)處理能使化療后出現(xiàn)骨髓抑制的小鼠模型外周血白細(xì)胞數(shù)上升，進(jìn)而改善化療所帶來的骨髓毒性，而化療后應(yīng)用二苯乙烯苷處理，可促進(jìn)骨髓干細(xì)胞增生，從而增加外周血紅細(xì)胞、血紅蛋白數(shù)。王玲潔等[39]綜述目前可用于防治化療后骨髓抑制的中藥活性成分，指出苷類如紅景天苷、人參皂苷、地榆皂苷、三七皂苷、芍藥苷、黃芪皂苷等，多糖如枸杞多糖、黃芪多糖、當(dāng)歸多糖、首烏多糖、白及多糖等，生物堿如千金藤堿、川芎嗪等，酚類如白藜蘆醇、兒茶素，以及大黃素等，均可通過不同機(jī)制改善化療后骨髓抑制的情況。

其他中醫(yī)輔助療法

胡玉娜[40]為探討督灸對(duì)化療后骨髓抑制的療效，進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果研究組(采用督灸治療)的治療有效率高于對(duì)照組(口服再造生血膠囊)，得出結(jié)論督灸具有防治骨髓抑制的作用。王玨等[41]以龜鹿二仙膠巴布劑外敷神闕穴治療化療后出現(xiàn)骨髓抑制的腸癌患者，對(duì)照予安慰劑(二組用法用量相同)，分別觀察化療前及化療第7天、第10天、第14天的外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)，化療前及化療第7天、第14天中醫(yī)癥狀積分、肝腎功能及KPS評(píng)分，每天記錄造血生長(zhǎng)因子使用情況，觀察皮膚副反應(yīng)，結(jié)果顯示化療后第7天治療組評(píng)分較對(duì)照組穩(wěn)定，第14天治療組血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中醫(yī)癥狀積分均優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組血小板計(jì)數(shù)、使用抗生素及瑞白的情況均優(yōu)于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；未見明顯皮膚、肝腎功能的不良反應(yīng)。提示龜鹿二仙膠巴布劑能改善腸癌患者化療后的骨髓抑制，且無明顯不良反應(yīng)。張瑜等[42]對(duì)40例出現(xiàn)骨髓抑制的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)照組予口服升白藥物治療，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上取足三里注射地塞米松，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療，實(shí)驗(yàn)組外周血中性粒及白細(xì)胞數(shù)明顯較對(duì)照組為高，說明口服升白藥結(jié)合足三里穴位注射地塞米松療法對(duì)化療后骨髓抑制有一定療效。王建楠等[43]觀察隔藥灸對(duì)化療后骨髓抑制的療效，將72例胃癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，得出結(jié)論隔藥灸可有效緩解化療所致的骨髓抑制，并在一定程度上減輕臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。吳薏婷等[44]探討熱敏灸對(duì)化療后骨髓抑制的防治療效，治療組選取大椎穴及一側(cè)的腎俞、足三里、膈俞穴進(jìn)行熱敏灸治療(左右交替施術(shù)，每日1 次)，對(duì)照組口服藥物鯊肝醇100毫克，利血生20毫克(每日3 次，14 天為1 個(gè)療程)。結(jié)果治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且在生活質(zhì)量方面亦有顯著性差異，得出結(jié)論:熱敏灸能防治化療后骨髓抑制，提高其生活質(zhì)量，是一種有效、安全的中醫(yī)外治輔助治療手段。周富強(qiáng)[45]以中藥硬膏穴位熱敷法聯(lián)合艾灸療法預(yù)防化療后骨髓抑制，穴取神闕、雙側(cè)足三里、脾俞和膈俞為第一組穴位，關(guān)元、大椎和雙側(cè)腎俞作為第二組穴位，另取紅參20克，冰片3克，肉桂、當(dāng)歸、丁香、補(bǔ)骨脂各10克，以姜汁調(diào)成藥餅，加熱后貼敷于所選穴位，每日一組，兩組交替，發(fā)現(xiàn)此法預(yù)防化療后骨髓抑制效果顯著，可使患者化療后的中性粒、白細(xì)胞和血小板水平保持正常。

展 望

近年來，中醫(yī)藥防治腫瘤化療后毒副反應(yīng)在國(guó)內(nèi)漸受重視，臨床相關(guān)研究及報(bào)道也表明中醫(yī)在此領(lǐng)域收效甚佳。中醫(yī)藥在一定程度上能防治化療所致的骨髓抑制，與化療藥物聯(lián)用，能更好地改善患者預(yù)后，使患者能夠按時(shí)足量地給藥，從而提高化療療效。目前國(guó)內(nèi)尚以中藥湯劑為多，除傳統(tǒng)方劑外，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制的復(fù)方及個(gè)人自擬方也不在少數(shù)，且所選方藥大多具有益氣養(yǎng)血、補(bǔ)脾益腎的功效，體現(xiàn)了中醫(yī)對(duì)化療后骨髓抑制“氣血兩虛，脾腎雙虧”的辨治思路。相較中藥方劑在防治化療后骨髓抑制中的應(yīng)用研究，針灸、成藥、復(fù)方、外用藥等方面則顯得略有欠缺，且臨床缺乏大樣本量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。此外，中藥改善化療后骨髓抑制的作用機(jī)制研究大多仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚需更深入地探討和研究，以期能更及時(shí)、更精確地對(duì)化療后骨髓抑制產(chǎn)生防治作用，以減輕化療后毒副反應(yīng)，給病人提供更好的預(yù)后。

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Clinical Progress of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Myelosuppression Induced by Chemotherapy for Malignancy

HE Huai-yang, XIE Chang-sheng1

(The First Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medicine University， Hangzhou 310053, China; 1.The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medicine University， Hangzhou 310006, China)

At present, one of main means for the treatment of cancer is chemotherapy. And myelosuppression is the major adverse reaction that directly impacts the dose and time of giving medicines， as well as its efficacy and prognosis. Traditional Chinese Medicine(TCM) has obvious advantages in the prevention and treatment of myelosuppression. This paper is to summarize the prevention and of myelosuppression due to chemotherapy through the current situation of TCM from etiology and pathogenesis， traditional Chinese medicine prescription， Chinese medicinal herb， Chinese patent medicine and compound prescription, acupuncture and moxibustion, in order to provide ideas for the TCM prevention and treatment of myelosuppression clinically.

TCM; treatment; chemotherapy; myelosuppression; review

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院(杭州，310006)

R273

A

1006- 4737(2017)02- 0067- 04

2016- 10- 24)