劉斌 秦建文 周靜敏

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占肺癌總數(shù)的15%[1]，由于其較強(qiáng)的侵襲性和早期易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。僅有不足5%的臨床分期為I期[2]的（T1-2N0M0）患者能夠從手術(shù)中獲益。其余患者一線經(jīng)放化療治療后能取得較高的客觀緩解率（objective response rate, ORR），但大約80%局限期SCLC患者和幾乎所有廣泛期SCLC患者均會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。以往認(rèn)為復(fù)發(fā)后SCLC患者有效治療藥物較少，預(yù)后差。近年來隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展、免疫靶向藥物及新型化療藥物的研制以及診療技術(shù)和診療水平的不斷提高，SCLC的治療方法逐漸增多，我們從這些新的研究進(jìn)展中看到了SCLC治療的希望。

1 復(fù)發(fā)性SCLC的治療現(xiàn)狀

SCLC是對化療高度敏感的惡性腫瘤，有效率高達(dá)80%左右，但非常遺憾的是絕大多數(shù)患者均會復(fù)發(fā)。為延長SCLC復(fù)發(fā)時間有些醫(yī)生采取維持治療的策略，但有研究[3]表明無論是給予化療還是干擾素或生物制劑的維持治療，接受維持治療的SCLC患者總生存期（overall survival, OS）都沒有明顯延長，僅產(chǎn)生微弱的臨床獲益。臨床上將復(fù)發(fā)SCLC患者分為3類[4,5]：①難治性復(fù)發(fā)：一線化療過程中疾病進(jìn)展；②耐藥復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束后3個月內(nèi)疾病進(jìn)展；③敏感復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束3個月以后疾病進(jìn)展?，F(xiàn)有指南和專家共識[5]推薦可以依據(jù)復(fù)發(fā)時間選擇二線治療，3個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者推薦參加臨床試驗(yàn)。3個月-6個月內(nèi)復(fù)發(fā)者推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6個月后復(fù)發(fā)可選擇應(yīng)用初始化療方案。

對復(fù)發(fā)的SCLC多藥聯(lián)合是否有效呢？考慮到SCLC一線化療是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，SCLC復(fù)發(fā)后對鉑類耐藥率高，因此二線治療并不常規(guī)聯(lián)合鉑類。對于復(fù)發(fā)性SCLC目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2016年第1版指南的可選方案中CAV（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿）是唯一聯(lián)合化療方案，但早有研究[6]證實(shí)CAV方案無論從療效還是不良反應(yīng)方面均遜于單藥拓?fù)涮婵?。另一口服三藥（洛莫司汀、環(huán)磷酰胺、依托泊苷）聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)性SCLC[7]和靜脈CAV方案對比，結(jié)果提示雖然該方案可行性高但并不優(yōu)于靜脈CAV化療。既往的吉西他濱聯(lián)合伊立替康[8]的II期臨床實(shí)驗(yàn)（包括10例難治性復(fù)發(fā)，20例敏感復(fù)發(fā)）提示其ORR為36.7%，中位OS為14.4個月，1年生存率為51%，尚無后續(xù)報道，且較拓?fù)涮婵等晕茨茱@現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。可見多藥聯(lián)合化療對復(fù)發(fā)性SCLC報道并不少，但能夠帶來的生存獲益的方案較少且大多被巨大的毒副作用所抵消。因此近十年來對于SCLC的研究重點(diǎn)大多放在新藥（如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、蒽環(huán)類、烷化劑和鉑類等）的研究上。

到目前為止拓?fù)涮婵等允俏ㄒ槐皇称匪幤繁O(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)型SCLC的二線治療藥物，Horita等[9]評價含拓?fù)涮婵捣桨笇?fù)發(fā)性SCLC的作用，對14篇文章共1,347例患者進(jìn)行meta分析，其中難治性復(fù)發(fā)患者6個月OS率為37%，1年OS率為9%，ORR：5%。敏感復(fù)發(fā)6個月OS率為57%，1年OS率為27%，ORR：17%。不良反應(yīng)方面3級/4級中性粒細(xì)胞減少69%，3級/4級血小板減少41%，3級/4級貧血24%，化療相關(guān)死亡2%。可見拓?fù)涮婵祵τ诿舾袕?fù)發(fā)SCLC效果尚可而對于難治性、耐藥復(fù)發(fā)的SCLC患者預(yù)后差并且不良事件發(fā)生率高，基于這樣的治療現(xiàn)狀復(fù)發(fā)性SCLC的治療急需取得突破性的進(jìn)展。

2 復(fù)發(fā)性SCLC的化療進(jìn)展

2.1 敏感復(fù)發(fā)的SCLC化療進(jìn)展 2016年Lancet雜志公布了PEI方案節(jié)拍化療（每周順鉑25 mg/m2，隔周依托泊苷60 mg/m2，隔周伊立替康90 mg/m2）治療敏感復(fù)發(fā)SCLC患者的隨機(jī)III期研究[10]，結(jié)果顯示PFS和OS顯著長于單藥拓?fù)涮婵到M（5.7個月 vs 3.6個月，18.2個月 vs 12.5個月，P=0.007,9），但與拓?fù)涮婵迪啾炔涣际录l(fā)生率也相應(yīng)增加，中性粒細(xì)胞減少（83% vs 86%）、貧血（84% vs 28%）、白細(xì)胞減少（80% vs 51%）、3級/4級粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱（31% vs 7%）、3級/4級血小板減少（41% vs 28%）、嚴(yán)重不良事件（4% vs 10%）。這項(xiàng)研究為敏感復(fù)發(fā)SCLC的二線治療指明了新的方向，同時因?yàn)楣?jié)拍化療帶來的不良反應(yīng)也對臨床醫(yī)生調(diào)節(jié)藥物劑量、用藥時間及輔助支持治療的策略提出了挑戰(zhàn)。另外Morise等[11]對低劑量伊立替康（60 mg/m2，d1、d8和d15，28 d為1個周期）二線單藥治療SCLC的療效和安全性進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，ORR為32%，無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）和OS分別為2.9個月和5.3個月，3級/4級粒細(xì)胞減低，腹瀉和惡心/嘔吐的發(fā)生率分別為21%、4%和5%，證實(shí)了伊立替康對于老年復(fù)發(fā)患者有效性和安全性。氨柔比星在日本也被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性SCLC的治療[12]。羅秋平等[13]的meta分析證實(shí)了氨柔比星對復(fù)發(fā)SCLC的ORR較高達(dá)到了46%-51%優(yōu)于拓?fù)涮婵登也涣挤磻?yīng)低于拓?fù)涮婵担渲形籓S達(dá)到了9.2個月-10.3個月與拓?fù)涮婵迪嘟?。尚有研究[14]證實(shí)氨柔比星對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移有效。雖然關(guān)于氨柔比星臨床試驗(yàn)多來源于日本，但是Horita等[15]meta分析也發(fā)現(xiàn)氨柔比星對敏感復(fù)發(fā)的SCLC歐美患者也有效，ORR、疾病控制率（disease control rate, DCR）分別為43%和69%均優(yōu)于拓?fù)涮婵担撍幵诓煌瑖摇⒎N族的療效有待進(jìn)一步臨床觀察。貝洛替康在復(fù)發(fā)性SCLC的臨床研究規(guī)模均較小，其中一項(xiàng)50例單藥貝洛替康治療復(fù)發(fā)性SCLC的研究[16]提示敏感復(fù)發(fā)SCLC患者ORR為20%，OS為6.5個月，PFS為2.8個月；韓國的一項(xiàng)II期臨床研究[17]提示貝洛替康二線治療SCLC的緩解率（response rate, RR）達(dá)到了24%，中位OS為9.9個月，但無后續(xù)的報道。替莫唑胺是一種口服烷化劑，其療效與O6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine DNA methyltransferase, MGMT）基因啟動子的甲基化相關(guān)[18,19]，該藥單獨(dú)用于復(fù)發(fā)性SCLC的一項(xiàng)的II期臨床研究[20]表明口服替莫唑胺不良反應(yīng)少，總的ORR僅為20%，對于腦轉(zhuǎn)移患者口服該藥不失為一種可選治療方法。紫杉醇也曾廣泛用于SCLC二線化療，紫杉醇聯(lián)合卡鉑[21]，聯(lián)合多柔比星以及聯(lián)合吉西他濱[22]等都有一些報道，雖然取得了較好的DCR但并未在生存獲益上取得相應(yīng)的優(yōu)勢，而且較高的毒性也伴隨而來。吡鉑和洛鉑是新型鉑化合物，其神經(jīng)毒性和腎毒性更小，但對復(fù)發(fā)性SCLC未能顯示出生存優(yōu)勢[23,24]，有待進(jìn)一步對新型鉑類開展優(yōu)化臨床合理用藥的研究。

總之，對于敏感復(fù)發(fā)的SCLC患者只有PEI方案節(jié)拍化療較拓?fù)涮婵涤忻黠@的生存獲益，除此以外氨柔比星的二線治療地位也逐漸確立，也許PEI方案的優(yōu)化是才是未來的聯(lián)合化療的研究重點(diǎn)，另外我們也期待著氨柔比星、貝洛替康等新藥在SCLC的進(jìn)一步研究。

2.2 難治、耐藥復(fù)發(fā)的SCLC化療進(jìn)展 難治復(fù)發(fā)和耐藥復(fù)發(fā)的SCLC患者生存時間短，對化療藥物的RR＜10%，OS＜6個月[25]?？上驳氖墙陙碛卸囗?xiàng)研究證實(shí)了氨柔比星在此領(lǐng)域的有效性和安全性。其中氨柔比星和拓?fù)涮婵惦S機(jī)對照的III期臨床研究[26]表明二者中位OS相近（7.5個月 vs 7.8個月），但對于難治復(fù)發(fā)SCLC氨柔比星明顯優(yōu)于拓?fù)涮婵担褐形籓S、中位PFS和ORR（6.2個月 vs 5.7個月，4.1個月 vs 3.5個月，31.1% vs 16.9%，均P＜0.05），3級以上不良事件發(fā)生率氨柔比星組更少。Horita等[15]meta分析發(fā)現(xiàn)氨柔比星對難治性復(fù)發(fā)SCLC患者其ORR、DCR、1年OS率分別為19%、68%和19%均較拓?fù)涮婵翟黾?，不良反?yīng)發(fā)生率和拓?fù)涮婵迪嗨?；而氨柔比星（每?5 mg/m2，第3-5天）聯(lián)合拓?fù)涮婵担咳?.75 mg/m2，第1-5天）治療耐藥復(fù)發(fā)SCLC患者ORR達(dá)27%[27]。另有氨柔比星聯(lián)合卡鉑對難治性復(fù)發(fā)性SCLC的研究[28]結(jié)果顯示，ORR為34%，中位PFS為3.5個月，中位OS為7.3個月，最主要的III度/IV度毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（79%），非血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)大多不嚴(yán)重，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。此外2014年的一項(xiàng)II期臨床研究[29]首次證實(shí)了苯達(dá)莫司汀對耐藥復(fù)發(fā)的SCLC的有效性，其中位疾病進(jìn)展時間（time to progression, TTP）為3.4個月，RR為17%，常見的3級/4級的不良事件發(fā)生率較低，NCCN（2016年第1版）指南也推薦該藥為復(fù)發(fā)SCLC的可選治療。納米蛋白結(jié)合型紫杉醇無需使用有毒溶劑，大幅度提高了紫杉醇的用量和紫杉醇在腫瘤組織的分布，近期日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)回顧性分析[30]提示納米蛋白結(jié)合紫杉醇（第1、8、15天給予100 mg/m2，每28天1個周期）在9例難治、耐藥復(fù)發(fā)的SCLC患者治療中ORR達(dá)到了33%并且毒性輕微，而這3例患者中2例患者是在傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇治療后復(fù)發(fā)，初步顯示了增加紫杉醇在癌組織分布后的治療效果。Jacot等[31]觀察表柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺對復(fù)發(fā)性SCLC化療，中位OS僅為3.9個月，但單因素分析發(fā)現(xiàn)在此之前未用蒽環(huán)類藥物患者中，表柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺有更好療效，提示在依托泊苷與順鉑標(biāo)準(zhǔn)方案治療后復(fù)發(fā)的SCLC患者可試用此方案。

歸納上述各項(xiàng)方案不難發(fā)現(xiàn)氨柔比星及其聯(lián)合方案對于難治和耐藥復(fù)發(fā)的SCLC顯示出較好的前景，或能取代拓?fù)涮婵党蔀槟退幒碗y治復(fù)發(fā)SCLC的首選化療藥物。另外苯達(dá)莫司汀、蛋白結(jié)合型紫杉醇以及傳統(tǒng)的表柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺等藥物也在不同方面取得了一定的優(yōu)勢，但仍有待于進(jìn)一步研究。

3 SCLC的精準(zhǔn)治療

3.1 SCLC驅(qū)動基因的研究進(jìn)展 SCLC是肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，TP53基因、RB1基因、Notch家族基因和MYC通路等是近年來SCLC的研究熱點(diǎn)，George等[32]對110例SCLC的全基因組測序發(fā)現(xiàn)幾乎所有的SCLC均會出現(xiàn)抑癌基因TP53和RB1的失活，25%的SCLC出現(xiàn)Notch家族基因出現(xiàn)失活突變，并且在小鼠的SCLC模型上Notch通路激活能夠大大減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，使鼠的生存期延長。上海胸科醫(yī)院的姜麗巖等[33]的全基因組測序也發(fā)現(xiàn)抑癌基因TP53和RB1的失活以及缺失突變等與SCLC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)SRSF1是絲氨酸/精氨酸的剪接因子，SRSF1的DNA的拷貝數(shù)增加以及mRNA的過表達(dá)與SCLC的預(yù)后不良相關(guān)，SRSF1與SCLC的發(fā)生密切相關(guān)，同時在DNA的修復(fù)和腫瘤化療的敏感性方面起關(guān)鍵作用，SRSF1可作為SCLC的預(yù)后標(biāo)志物為SCLC的個體化治療提供理論基礎(chǔ)。SCLC驅(qū)動基因的研究仍在繼續(xù)，我們也終將揭開SCLC靶向治療的面紗。

3.2 抗體藕聯(lián)藥物 在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中Notch信號發(fā)揮抑制腫瘤的作用，DLL3是Notch信號的配體，它能夠使Notch和DLL1（Notch的另一配體）重新定位或者保留在晚期溶酶體或者高爾基體，抑制他們定位在細(xì)胞表面，從而抑制Notch通路的信號傳遞。DLL3的蛋白表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，正常肺組織和肺鱗癌沒有DLL3的表達(dá)，未治療的SCLC有72%表達(dá)，復(fù)發(fā)耐藥的SCLC有85%表達(dá)，且在SCLC細(xì)胞表面表達(dá)增加。更重要的是DLL3表達(dá)在腫瘤起始細(xì)胞和耐藥腫瘤細(xì)胞，因此理論上如果能夠靶向DLL3就可以根除腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是DLL3的靶向性單克隆抗體和細(xì)胞毒藥物的耦聯(lián)物[34]。2015年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC）首次報道了Rova-T對可評價的60例復(fù)發(fā)性SCLC患者的I期臨床研究[35]，結(jié)果提示總ORR為20%，總的臨床獲益率（clinical benef i t rate, CBR）為75%，其中28例DLL3陽性的患者中ORR：39%，CBR：75%。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會年會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會該研究更新的結(jié)果顯示中位OS：4.6個月，1年OS：18%；在DLL3≥50%（DLL3hi）的26例患者中，中位OS為5.8個月，1年OS為32%，CBR：89%；12例DLL3hi的三線治療患者ORR為50%，CBR為92%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)化療藥。Rova-T不但療效好且毒性低，3級以上藥物相關(guān)不良事件：漿膜腔積液11%，血小板減少12%，皮膚反應(yīng)8%，由此可見該藥對于復(fù)發(fā)耐藥的且體能較差的SCLC患者更具優(yōu)勢。期待著Rova-T的II期實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虻玫礁庸奈枞诵牡慕Y(jié)果。

Trop-2是一種細(xì)胞表面跨膜糖蛋白受體和該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子，在正常組織表達(dá)很低，腫瘤組織則出現(xiàn)過表達(dá)。Sacituzumab govitecan（IMMU-132）[36]是Trop-2的單克隆抗體和伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38組成的抗體耦聯(lián)物，IMMU-132在復(fù)發(fā)性SCLC的治療中也獲得了較好的ORR，此外SC-002是另一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤干細(xì)胞的抗體耦聯(lián)藥物，他在復(fù)發(fā)性SCLC的1a期/1b期臨床研究（NCT02500914）的結(jié)果也值得期待。

3.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 SCLC基因組不穩(wěn)定，存在較高突變負(fù)荷（TMB），理論上對免疫檢查點(diǎn)治療更敏感。目前應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括CTLA-4、PD-1及其配體PD-L1的抑制劑。

Ipilimumab是CTLA-4抑制劑，用于SCLC的治療曾被寄予厚望，非常遺憾該藥在一線聯(lián)合化療治療SCLC的III期臨床研究結(jié)果是陰性的[37]，分析原因?yàn)椋孩買pilimumab聯(lián)合化療沒能引起腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的活化，因此沒有激起足夠的抗腫瘤免疫。②化療抑制了T細(xì)胞的活化增殖。Pembrolizumab是PD-1單克隆抗體，KEYNOTE-028研究發(fā)現(xiàn)在20例PD-L1陽性的化療失敗的廣泛期SCLC的7例有效[38]，其中6例患者處于持續(xù)的治療中，ORR高達(dá)35%，提示該藥在PD-L1高表達(dá)的SCLC中強(qiáng)勁持久的療效。其他關(guān)于Pembrolizumab的研究包括NCT02359019（標(biāo)準(zhǔn)化療后Pembrolizumab維持治療的II期研究）和NCT02403920（Pembrozulimab+放療聯(lián)合化療的I期研究）均在進(jìn)行中。

CTLA-4的主要作用在T細(xì)胞活化早期的激活階段，而PD-1/PD-L1主要作用在外周或腫瘤組織中T細(xì)胞活化晚期的效應(yīng)階段，僅阻斷其中的一條途徑，自然會導(dǎo)致其他途徑的活化，二者的聯(lián)合阻斷才可能是有希望的治療策略[39]。2016年ASCO公布了CheckMate032的研究[40]結(jié)果提示Ipilimumab 3 mg/kg聯(lián)合Nivolumab（PD-1的另一單抗）1 mg/kg每3周1個周期的方案治療復(fù)發(fā)性SCLC取得了較好的療效，其中位OS：7.7個月，1年生存率：42%，ORR：23%較單藥拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)性SCLC更優(yōu)，并探索性分析發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)情況與療效并不相關(guān)，該研究認(rèn)為對于耐藥復(fù)發(fā)SCLC聯(lián)合治療具有持久的抗腫瘤活性，生存結(jié)果令人鼓舞。此外Nivolumab與單藥（拓?fù)涮婵祷虬比岜刃牵┗煂?fù)發(fā)耐藥SCLC的研究（CheckMate 331研究）也正在進(jìn)行中。Atezolizumab是PD-L1的抗體，其作用也是阻斷T細(xì)胞表面PD-1與PD-L1的相互作用，以重新激活抗腫瘤免疫，對于SCLC的治療也在研究中。

上述研究可以看出免疫檢查點(diǎn)抑制劑在SCLC治療尚處于起步階段仍需進(jìn)行更多的探索，PD-L1的高表達(dá)、腫瘤的突變負(fù)荷等是否能成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的預(yù)測因子還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 Aurora激酶A抑制劑Alisertib Aurora激酶家族（A, B,C）為絲/蘇氨酸蛋白激酶，在有絲分裂的染色體排列、分離和胞質(zhì)分裂中起重要作用。Aurora激酶A是該家族的重要成員，對中心體的成熟和紡錘體的裝配起重要作用，與人類多種惡性腫瘤相關(guān)。Alisertib是口服選擇性aurora激酶A抑制劑，對多種實(shí)體腫瘤有效，Melichar等[41]研究表明該藥在SCLC難治性復(fù)發(fā)RR高達(dá)25%，敏感復(fù)發(fā)RR為19%，與拓?fù)涮婵迪喈?dāng)，但尚未明確Alisertib的靶基因。2016年歐洲臨床腫瘤學(xué)會年會（European Society for Medical Oncology, EMSO）會議上Siraj Ali報道了他們采用雜交捕獲的全基因組測序檢測了689例SCLC的基因組變異，同時對一些SCLC中已知的基因變異進(jìn)行靶向測序，發(fā)現(xiàn)7例患者有MYCL1基因融合。其中有1例非吸煙MYCL1融合的SCLC患者，接受了Alisertib治療并接受了9個月的Niovlumab治療，療效接近CR，PFS長達(dá)18個月。從中我們得到啟發(fā)，MYCL1擴(kuò)增在SCLC的發(fā)生率較高，Alisertib或許能用于MYCL1擴(kuò)增的患者，如果后續(xù)得到大樣本的驗(yàn)證，那么SCLC治療就真正走向了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

3.5 PARP通路抑制劑 PARP是一種DNA修復(fù)酶，在DNA修復(fù)與細(xì)胞凋亡中起重要作用，Veliparib是一種新型高選擇PARP1抑制劑，通過干擾細(xì)胞DNA修復(fù)過程而起作用，使腫瘤對損傷DNA的化療藥物變得更加敏感，Veliparib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療初治廣泛期SCLC的抗腫瘤作用已被證實(shí)[42]。2016年ASCO報道的一項(xiàng)Veliparib聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性SCLC的2期臨床研究取得了8.2個月的中位OS，RR為39%較單藥替莫唑胺改善顯著，該研究也提示SLFN11有可能是預(yù)測Veliparib等PARP抑制劑療效的生物標(biāo)志物[43]。目前發(fā)現(xiàn)的PARP的抑制劑還有Talazoparib、olaparib等藥物，它們對于SCLC的治療也都處于探索中。

4 SCLC的抗血管生成治療

貝伐珠單抗是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的單克隆抗體，它在SCLC的抗血管生成治療中的研究最多，涉及一線、二線和維持治療。目前規(guī)模最大一項(xiàng)III期研究[44]顯示貝伐珠單抗聯(lián)合EP方案（足葉乙甙+順鉑）一線治療廣泛期SCLC提示PFS、OS的均延長，但沒有統(tǒng)計學(xué)改善，聯(lián)合治療毒性可接受。希臘的一項(xiàng)伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗治療28例耐藥復(fù)發(fā)SCLC的II期研究[45]提示ORR：25%，中位PFS：3.2個月，中位OS：6.3個月，3級/4級不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少：7.1%，蛋白尿3.5%，與歷史對照毒性低療效好，應(yīng)對此方案進(jìn)一步臨床研究。另一項(xiàng)拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐珠單抗治療50例復(fù)發(fā)性SCLC的II期研究[46]結(jié)果與之類似，與歷史對照3個月的PFS分別為65%和50%，雖有所改善但未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，總體OS：7.4個月，中位PFS敏感復(fù)發(fā)組（27例）和耐藥復(fù)發(fā)組（23例）分別為6.24個月和2.91個月，其3級/4級/5級不良反應(yīng)78%，因此應(yīng)慎重選用該法方案。

阿柏西普（Aflibercept）與VEGFR-1和VEGFR-2有很高的親和力，在與拓?fù)涮婵德?lián)合治療鉑類耐藥的SCLC患者中3個月PFS有所改善[47]，但OS并沒有明顯改善且不良反應(yīng)相應(yīng)增加。此外舒尼替尼、索拉非尼、帕唑替尼等抗血管生成藥物的臨床試驗(yàn)提示患者未獲得明顯受益且不良反應(yīng)增加。總之目前報道的復(fù)發(fā)性SCLC的抗血管生成治療較多但臨床明顯獲益的很少，需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)尋求突破。

5 小結(jié)

復(fù)發(fā)SCLC二線化療進(jìn)展緩慢，但PEI方案節(jié)拍化療、氨柔比星、貝洛替康等藥物取得了一些令人可喜進(jìn)展。精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展打破了SCLC領(lǐng)域的沉寂，基因分析是目前實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療非常重要的部分，近年來發(fā)現(xiàn)的TP53基因、RB1基因以及Notch、Myc信號通路可能是未來SCLC精準(zhǔn)醫(yī)療的研究方向?？贵w耦聯(lián)藥物Rova-T等在SCLC的研究中大放異彩，成為精準(zhǔn)醫(yī)療行列中的新生力量。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在SCLC治療的研究仍然勢頭強(qiáng)勁，并且中國也已經(jīng)啟動免疫治療在SCLC二線中的研究，這些研究讓SCLC的精準(zhǔn)治療充滿了挑戰(zhàn)和希望。