侯晶晶 王慧娟 張國偉 黃晏陽 馬智勇

粘液表皮樣癌（mucoepidermoid carcinoma, MEC）是由不同比例的表皮樣細(xì)胞、粘液細(xì)胞和中間細(xì)胞組成的惡性腫瘤，好發(fā)于涎腺，尤其是腮腺，原發(fā)于肺部的較為少見，約占肺原發(fā)惡性腫瘤的0.1%-0.58%[1-4]，因?yàn)槠浒l(fā)病率較低，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道也較為少見。本研究回顧29例肺MEC患者的臨床資料，分析其臨床特征及影響預(yù)后的因素，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

收集鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2006年1月-2015年12月期間經(jīng)病理確診的肺MEC患者共29例，回顧性分析其臨床病理特征及影響預(yù)后的因素。病理診斷依據(jù)2004年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類，定義粘液表皮樣癌為出現(xiàn)表皮樣細(xì)胞、產(chǎn)生粘液的細(xì)胞和中間型細(xì)胞為特點(diǎn)的惡性上皮腫瘤，組織表現(xiàn)與涎腺同樣名稱的腫瘤相同。粘液表皮樣癌分為高級(jí)別和低級(jí)別，高級(jí)別粘液表皮樣癌與腺鱗癌區(qū)分較為困難。診斷高級(jí)別粘液表皮樣癌更典型的標(biāo)準(zhǔn)包括：①外生性支氣管內(nèi)生長；②表面上皮缺乏原位癌改變；③缺乏單個(gè)細(xì)胞角化和角化珠形成；④有向低級(jí)別粘液表皮樣癌的移行區(qū)。

采用電話或門診隨訪，隨訪截止至2016年4月30日。生存時(shí)間自病理確診開始算起。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)，將在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為二分類變量，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析。應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 2006年1月-2015年12月我院收治肺MEC 29例，占同期收治肺癌的0.16%（29/18,021），所有患者均無腫瘤家族史?；颊叩呐R床特征詳見表1?；颊咭阅行猿Ｒ姡信壤秊?.6:1，中位年齡45（10-79）歲，吸煙者少見，腫瘤多位于右肺，中央型多見。首發(fā)癥狀無特異性，以咳嗽、咳痰最為常見，病史最短1周最長1年，平均病程為2.5個(gè)月。

2.2 胸部影像學(xué)表現(xiàn) 15例呈邊緣光滑，邊界清晰的類圓形結(jié)節(jié)，6例有淺分葉；14例呈不規(guī)則腫塊，邊界不清；6例出現(xiàn)阻塞性肺炎或肺不張。增強(qiáng)掃描12例腫塊均有強(qiáng)化，其中均勻強(qiáng)化1例，不均勻強(qiáng)化11例；輕度強(qiáng)化2例，明顯強(qiáng)化10例。腫瘤最大直徑為1.1 cm-8.0 cm，平均4.8 cm。

2.3 診斷 16例經(jīng)手術(shù)后標(biāo)本確診，6例經(jīng)肺穿刺活檢確診，2例經(jīng)淋巴結(jié)穿刺活檢確診，5例經(jīng)氣管鏡確診。值得注意的是術(shù)后確診的患者中有7例術(shù)前曾行氣管鏡，3例誤診為腺癌，1例誤診為鱗癌，1例誤診為低分化癌，2例未取到組織。依據(jù)2004年WHO肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類，最終17例診斷為高級(jí)別肺MEC，12例診斷為低級(jí)別肺MEC（HE染色圖片見圖1）。6例術(shù)后標(biāo)本和1例肺穿刺標(biāo)本進(jìn)行了免疫組化檢測(cè)（結(jié)果見表2及圖1），其中2例術(shù)后標(biāo)本為氣管鏡誤診患者。共6例患者的標(biāo)本進(jìn)行了表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變檢測(cè)，均未見EGFR基因突變。

2.4 治療 17例患者接受了手術(shù)治療，其中肺葉切除術(shù)11例，全肺切除術(shù)5例，開胸探查術(shù)1例。6例I期患者術(shù)后未進(jìn)行輔助治療；1例IIIa期兒童患者術(shù)前拒絕行化療經(jīng)討論后術(shù)前給予吉非替尼治療，18 d后出現(xiàn)病灶完全緩解，行手術(shù)治療；2例術(shù)后行化療加放療；8例術(shù)后行輔助化療；1例行輔助放療?；煼桨赴ǎ魉麨I+順鉑、多西他賽+順鉑，長春瑞濱+順鉑）。未接受手術(shù)治療的12例患者中5例單純行化療；4例行化放療同時(shí)或序貫治療；1例行厄洛替尼治療；1例IIIb期患者行氣管鏡下腫物切除后口服厄洛替尼治療；1例僅行支持治療?；煼桨赴ǎㄅ嗝狼?順鉑、紫杉醇+順鉑、吉西他濱+順鉑、多西他賽+順鉑、長春瑞濱+順鉑）。

表 1 29例肺MEC患者的臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of 29 patients with pulmonary MEC

2.5 預(yù)后 本組患者中位隨訪時(shí)間35個(gè)月（5個(gè)月-114個(gè)月），無失訪患者，隨訪率100%。全部患者1年、3年、5年生存率分別為65.5%、51.2%和39.4%，中位生存期37個(gè)月（生存曲線見圖2A）。由于II期患者僅有1例，在行分期對(duì)預(yù)后的影響時(shí)將I期、II期歸為一組。影響5年生存率的單因素分析結(jié)果顯示（表3，圖2B-圖2D）高級(jí)別、低級(jí)別分別為11.8%和80.0%（P＜0.001），TNM分期I期-II期、III期、IV期分別為90.0%、16.7%和0.0%（P＜0.001），是否行根治性手術(shù)治療分別為65.6%和7.7%（P＜0.001）。性別、年齡、是否吸煙、術(shù)后是否行輔助放化療對(duì)生存的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多因素分析顯示TNM分期和病理級(jí)別的高低是影響肺粘液表皮樣癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表4）。

表 2 7例肺MEC的免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果Tab 2 Immunohistochemical staining result of 7 cases of pulmonary MEC

表 3 29例肺MEC的生存的單因素分析Tab 3 Univariate analysis for the survival of 29 cases with pulmonary MEC

表 4 Cox回歸分析結(jié)果Tab 4 Result of Cox regression analysis

圖1 病理與免疫組化檢查（×200）。A：高級(jí)別肺MEC；B：低級(jí)別肺MEC；C：CK；D：CK7；E：P63；F：TTF-1；G: Ki-67；H：Ki-67；I：CK5/6；J：特殊染色（AB/PAS染色）；K：Napsin A；L：SyN。Fig 1 Pathology and immunohistochemistry (×200). A: high-grade pulmonary MEC; B: low-grade pulmonary MEC; C: CK; D: CK7; E: P63; F: TTF-1; G:Ki-67; H: Ki-67; I: CK5/6; J: special staining (AB/PAS staining); K: Napsin A; L: SyN.

3 討論

1952年Smetana等[5]首先報(bào)道了肺MEC，肺MEC主要起源于大支氣管粘膜下層的導(dǎo)管上皮細(xì)胞，發(fā)病率很低。本組報(bào)道的29例肺MEC，占我院同期收治肺部惡性腫瘤患者的0.16%，與文獻(xiàn)報(bào)道的0.1%-0.58%發(fā)病率相似[1-4]。肺MEC的發(fā)病年齡較輕，中位年齡40歲左右[6,7]，本組最小10歲，最大73歲，中位年齡45歲。性別分布上既往報(bào)道并不一致，有文獻(xiàn)[8]報(bào)道多發(fā)于男性，也有文獻(xiàn)[2]報(bào)道多發(fā)于女性，本組患者男女比例為1.6:1，提示可能更多發(fā)于男性。本組僅有8例患者有吸煙史，提示吸煙可能不是肺MEC的主要危險(xiǎn)因素，與既往文獻(xiàn)[2,9,10]報(bào)道一致。

圖2 生存曲線圖。A：29例患者總體；B：不同TNM分期；C：是否手術(shù)；D：不同組織級(jí)別。Fig 2 Survival curves. A: total survival curve of 29 patients; B: according to TNM stage; C: according to surgery; D: according to pathological grade.

按粘液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞和中間細(xì)胞的構(gòu)成比例不同將肺MEC分為低級(jí)別MEC和高級(jí)別MEC[9]。低級(jí)別MEC以粘液細(xì)胞和表皮樣細(xì)胞常見，中間細(xì)胞很少占主導(dǎo)地位，常形成大小不等的囊性結(jié)構(gòu)，高級(jí)別MEC以表皮樣細(xì)胞和中間細(xì)胞為主，粘液細(xì)胞最少見，常見非典型細(xì)胞、核分裂及壞死，腫瘤常以實(shí)性成分為主[11]。有研究總結(jié)5例肺粘液表皮樣癌患者的預(yù)后認(rèn)為肺粘液表皮樣癌屬于低度惡性腫瘤，隨后多數(shù)文獻(xiàn)[4,7,9]報(bào)道以低級(jí)別肺MEC為主，但也有文獻(xiàn)[2,12]報(bào)道以高級(jí)別肺MEC為主。本組患者以高級(jí)別肺MEC為主，占58.6%。

在臨床癥狀方面肺MEC并無特異性，臨床癥狀主要表現(xiàn)為支氣管的刺激和阻塞癥狀，包括：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶、發(fā)熱等，若腫瘤較小或發(fā)生于周邊也可不引起癥狀[12,13]。本組25例患者以上述常見癥狀就診，3例以轉(zhuǎn)移癥狀就診，1例體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。肺MEC計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）影像多表現(xiàn)為肺門或近肺門處邊緣清晰的類圓形結(jié)節(jié)或腫塊，部分有淺分葉；腫瘤密度接近或等同于肌肉密度；部分病變內(nèi)部可出現(xiàn)鈣化灶；多伴有阻塞性肺炎、肺不張；增強(qiáng)掃描多表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化，少數(shù)為輕度強(qiáng)化[14]。本組病變的CT表現(xiàn)均未見鈣化灶，有14例腫塊呈不規(guī)則形狀，與周圍邊界不清，僅6例出現(xiàn)阻塞性肺炎肺不張，與文獻(xiàn)報(bào)道有差異。江森等[14]報(bào)道腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)鈣化灶可能與粘液細(xì)胞分泌的粘液不完全吸收導(dǎo)致鈣鹽沉積有關(guān)，而低級(jí)別肺MEC富含更多的粘液細(xì)胞，因此鈣化可能更多見于低級(jí)別肺MEC，低級(jí)別肺MEC由于生長緩慢，多出現(xiàn)氣管阻塞性改變，而本組患者多為高級(jí)別肺MEC，這可能是本組與文獻(xiàn)報(bào)道存在影像學(xué)差異的原因。

由于肺MEC的發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，診斷主要依據(jù)組織病理形態(tài)特點(diǎn)，而肺MEC的組織學(xué)成份復(fù)雜，因此，小標(biāo)本診斷肺MEC存在困難。本組7例術(shù)前行氣管鏡檢查未能確診的患者，最終經(jīng)術(shù)后組織標(biāo)本確診。對(duì)于小標(biāo)本及形態(tài)學(xué)不易確診的肺MEC患者可以借助免疫組織化學(xué)結(jié)果輔助診斷。Huo等[15]分析了26例肺MEC的免疫組織化學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)26例患者CK7、Muc5AC、P63和P40均呈陽性表達(dá)，TTF-1均呈陰性表達(dá)，Ki-67的變化范圍自2%-80%，平均為9.7%，其中高級(jí)別肺MEC Ki-67平均為22.4%，低級(jí)別肺MEC Ki-67平均為4.1%。Roden等[16]報(bào)道25例患者中均有P63的表達(dá)而無TTF-1和Napsin A的表達(dá)，23例有P40的表達(dá)。本組7例行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，TTF-1、Napsin A檢測(cè)結(jié)果均為陰性，P63、CK7的檢測(cè)結(jié)果均為陽性，4例Ki67＜10%均為低級(jí)別肺MEC，2例Ki67 20%均為高級(jí)別肺MEC，提示Ki-67指數(shù)可作為肺MEC高級(jí)別和低級(jí)別的輔助鑒別指標(biāo)。AB/PAS染色陽性為粘液的特異性指標(biāo)，本組3例患者進(jìn)行了AB/PAS染色均為陽性，因此推測(cè)TTF-1、 CK7、Napsin A、P63、 Ki67、AB/PAS染色的聯(lián)合檢測(cè)或可成為肺MEC的輔助診斷指標(biāo)。

目前對(duì)于肺MEC的治療仍無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但國內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)于肺MEC的治療原則是一致的，均認(rèn)為可行手術(shù)治療的患者手術(shù)完整切除并縱隔淋巴結(jié)清掃對(duì)于肺MEC的長期生存至關(guān)重要[6,12,17]，晚期不能手術(shù)治療的患者治療方案同其他非小細(xì)胞肺癌。新輔助化療可用于術(shù)前腫塊較大的患者，尤其是T4患者[1]。術(shù)后輔助化放療的地位仍不確定[7]，多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為低級(jí)別肺MEC不必行術(shù)后輔助放療或化療，術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)陽性或腫瘤邊緣陽性的推薦行常規(guī)放療或化療[1,7,12]。本組16例患者行根治性手術(shù)治療，其中9例術(shù)后行輔助治療，單因素生存分析顯示術(shù)后是否行輔助治療生存并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

近年來EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）成為存在EGFR基因突變肺癌患者的主要治療手段之一。EGFR基因突變多見于肺腺癌，肺MEC的EGFR基因突變結(jié)果目前研究尚不多。我國Yu等[18]報(bào)道了5例（5/20）肺MEC患者存在EGFR突變，且突變位點(diǎn)均位于21外顯子的L861Q。Xi等[19]研究了19例肺MEC的EGFR基因突變狀態(tài)，結(jié)果顯示均無EGFR基因突變，與本研究結(jié)果一致。考慮肺MEC可能存在EGFR突變，但不同患者間存在差異，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。然而，研究發(fā)現(xiàn)，即使沒有EGFR基因突變，仍有許多患者口服EGFR-TKI治療后獲益[20]。本組3例患者口服EGFRTKI治療，且均無EGFR突變，其中1例IIIa期患者，口服吉非替尼治療后出現(xiàn)疾病完全緩解，行手術(shù)治療后隨訪35個(gè)月未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生；1例IIIb期患者行氣管鏡局部腫瘤切除術(shù)后口服厄洛替尼治療隨訪66個(gè)月未見進(jìn)展；另外1例IV期患者口服厄洛替尼治療后病情得到控制，隨訪11個(gè)月后病情進(jìn)展死亡，提示EGFR-TKI對(duì)肺MEC有效率較高，但其療效并不依賴于EGFR突變狀態(tài)。但由于肺MEC的發(fā)病率低應(yīng)用EGFR-TKI的治療仍屬于少數(shù)案例，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)EGFR-TKI治療肺粘液表皮樣癌的有效性及機(jī)制。

既往研究[1,5,12]表明臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤是否完全切除，術(shù)后是否行化療是影響肺MEC預(yù)后的主要因素。本組患者進(jìn)行單因素生存分析結(jié)果顯示臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、是否行手術(shù)治療是影響預(yù)后的因素，年齡、性別、是否吸煙對(duì)生存無影響。進(jìn)一步的多因素分析顯示只有臨床分期和組織學(xué)分級(jí)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，肺MEC發(fā)病率低且缺乏特異性的癥狀、體征和CT表現(xiàn)，診斷主要依靠術(shù)后病理，小標(biāo)本可結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果診斷，EGFR基因的突變情況尚需進(jìn)一步研究。目前肺MEC的治療方式早期主要依賴手術(shù)治療，晚期病人預(yù)后差，尚無好的治療方式，EGFR-TKI有望成為改善肺MEC預(yù)后最具潛力的藥物，但尚需要進(jìn)一步研究。