李亞倫 李鐳 張立 李為民

目前肺癌是全球發(fā)病率及致死率最高的腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的80%，包括腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌；小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）約占20%，其惡性程度高，發(fā)展迅速，預(yù)后更差。盡管近些年治療手段不斷發(fā)展，但其5年生存率僅為17%[1]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）預(yù)測(cè)中國(guó)到2025年時(shí)每年新發(fā)肺癌病例將超過(guò)100萬(wàn)，成為世界肺癌第一大國(guó)[2]。

肺癌患者血清標(biāo)志物監(jiān)測(cè)對(duì)肺癌的診斷、治療及預(yù)后有重要的臨床意義。隨著科技的進(jìn)步，目前對(duì)腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展很快，臨床多采用腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)。但在臨床工作中，臨床醫(yī)師對(duì)血清中部分生化指標(biāo)并不夠重視。生化指標(biāo)中血清白蛋白及尿素氮的測(cè)定值，可能會(huì)反應(yīng)肺癌患者的預(yù)后。白蛋白主要在肝臟合成，其半衰期長(zhǎng)，在體內(nèi)廣泛分布，以阻止體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的迅速改變。肺癌患者，尤其是疾病進(jìn)展的患者，由于腫瘤代謝增強(qiáng)，能量消耗大，多數(shù)患者食欲下降，食物攝入量減少，白蛋白合成減少等因素，導(dǎo)致血清白蛋白水平下降。因此我們推測(cè)白蛋白水平不僅提示患者的營(yíng)養(yǎng)水平，也和患者的預(yù)后有關(guān)。血清尿素氮是反應(yīng)腎功能的主要指標(biāo)之一，也是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物。我們推測(cè)，血清尿素氮是否也和肺癌患者的預(yù)后等有相關(guān)性。因此本研究分析血清標(biāo)志物中白蛋白及尿素氮指標(biāo)與肺癌患者的臨床特征及生存預(yù)后的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象為2008年1月-2013年12月四川大學(xué)華西醫(yī)院確診原發(fā)性肺癌患者1,098例，所有患者均隨訪24個(gè)月-36個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)為初診為原發(fā)性肺癌患者，所有患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)為排除無(wú)病理學(xué)依據(jù)，臨床資料不完整患者；以及合并其他腫瘤或肺癌復(fù)治的患者。收集資料包括肺癌患者年齡（＜45歲、45歲-60歲、＞60歲）、性別（男性、女性）、病理學(xué)分型（鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌）、臨床分期（I期、II期、III期、IV期）、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移（腦、骨、肝、腎上腺、肺內(nèi)、胸膜、縱隔）情況。臨床分期根據(jù)第七版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor -node-metastasis,TNM）分期[3]，病理類(lèi)型及分化程度按1999年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）肺癌組織學(xué)類(lèi)型分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)且由病理科醫(yī)師確認(rèn)[4]。

1.2 分組 按血清白蛋白及尿素氮指標(biāo)水平正常與否進(jìn)行分組，正常值范圍：白蛋白40.0 g/L-55.0 g/L、尿素3.30 mmol/L-8.22 mmol/L。指標(biāo)水平正常定義為陰性，低于正常范圍定義為陽(yáng)性。

1.3 觀察指標(biāo) 分析血清白蛋白及尿素氮指標(biāo)水平陰性與陽(yáng)性兩組的年齡、性別、病理學(xué)類(lèi)型、臨床分期、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床特征的差異；并分別分析不同病理學(xué)類(lèi)型中，血清白蛋白及尿素氮指標(biāo)水平陰性與陽(yáng)性兩組的年齡、性別、臨床分期、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床特征及生存曲線的差異；并對(duì)有意義的臨床特征進(jìn)行分析，觀察其對(duì)患者生存預(yù)后的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用卡方檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，采用GraphPad Prism進(jìn)行圖片制作。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 如表1和表2所示，本研究總共納入原發(fā)性肺癌患者1,098例，年齡19歲-90歲，平均60.65歲。其中男性757例（占69.0%），女性341例（31.0%）。納入患者中，病理類(lèi)型以腺癌為主，612例（55.8%）；鱗癌312例（28.4%），小細(xì)胞癌174例（15.8%）。臨床分期中，早期肺癌（I期-II期）207例（18.9%），中晚期891例（81.1%）。此外，647例（58.9%）肺癌患者在診斷時(shí)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所有患者中有吸煙史的625例（56.9%）。

2.2 血清白蛋白及尿素氮水平與臨床病理特征的關(guān)系血清白蛋白水平陰性和陽(yáng)性兩組中，年齡、性別、病理學(xué)分型、肝轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。血尿素氮水平陰性和陽(yáng)性兩組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

2.3 肺癌不同病理分型中白蛋白水平與臨床病理特征的關(guān)系 312例鱗癌患者，血清白蛋白水平陰性和陽(yáng)性兩組，年齡和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。612例腺癌患者中，年齡、性別、臨床分期及胸膜轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。174例小細(xì)胞癌患者中各臨床特征均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。

2.4 肺癌不同病理分型中血尿素氮水平與臨床病理特征的關(guān)系 312例鱗癌患者（表6）及612例腺癌患者中（表7），尿素水平陰性和陽(yáng)性兩組中各臨床特征均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；174例小細(xì)胞癌患者中僅年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表8）。

表 1 血清白蛋白水平與1,098例肺癌患者臨床病理特征的關(guān)系Tab 1 The relationship between serum albumin level and clinicopathologic features of 1,098 lung cancer patients

表 2 血尿素氮水平與1,098例肺癌患者臨床病理特征的關(guān)系Tab 2 The relationship between serum urea level and clinicopathologic features of 1,098 lung cancer patients

表 3 血清白蛋白水平與312例鱗癌患者臨床病理特征的關(guān)系Tab 3 The relationship between serum albumin level and clinicopathologic features of 312 patients of squamous cell carcinoma

表 4 血清白蛋白水平與612例腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系Tab 4 The relationship between serum albumin level and clinicopathologic features of 612 patients of adenocarcinoma

表 5 血清白蛋白水平與174例鱗癌患者臨床病理特征的關(guān)系Tab 5 The relationship between serum albumin level and clinicopathologic features of 174 small cell lung cancer patients

表 6 血尿素氮水平與312例鱗癌患者臨床病理特征的關(guān)系Tab 6 The relationship between serum urea level and clinicopathologic features of 312 patients of squamous cell carcinoma

表 7 血尿素氮水平與612例腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系Tab 7 The relationship between serum urea level and clinicopathologic features of 612 patients of adenocarcinoma

表 8 血尿素氮水平與174例鱗癌患者臨床病理特征的關(guān)系Tab 8 The relationship between serum urea level and clinicopathologic features of 174 small cell lung cancer patients

圖1 生存曲線。A：鱗癌患者血清白蛋白水平陰性及陽(yáng)性組；B：腺癌患者血清白蛋白水平陰性及陽(yáng)性組；C：小細(xì)胞癌患者血清白蛋白水平陰性及陽(yáng)性組；D：鱗癌患者血尿素氮水平陰性及陽(yáng)性組；E：腺癌患者血尿素氮水平陰性及陽(yáng)性組；F：小細(xì)胞癌患者血尿素氮水平陰性及陽(yáng)性組。Fig 1 The Kaplan-Meier curves. A: Squamous cell carcinoma in negative and positive of serum albumin level; B: Adenocarcinoma in negative and positive of serum albumin level; C: Small cell lung cancer in negative and positive of serum albumin level; D: Squamous cell carcinoma in negative and positive of serum urea level; E: Adenocarcinoma in negative and positive of serum urea level; F: Small cell lung cancer in negative and positive of serum urea level.

2.5 血清白蛋白水平與肺癌不同病理分型患者的預(yù)后 對(duì)這1,098例患者進(jìn)行24個(gè)月-36個(gè)月的隨訪，最終僅565例患者獲得生存資料。在不同病理分型肺癌患者中，對(duì)血清白蛋白水平陰性及陽(yáng)性組的患者進(jìn)行生存分析。鱗癌患者，血清白蛋白陰性組與陽(yáng)性組中位生存時(shí)間分別為36個(gè)月和19個(gè)月，前者中位生存期明顯高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖1A）。腺癌患者，中位生存時(shí)間分別為35個(gè)月和15個(gè)月，前者中位生存期明顯高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖1B）。小細(xì)胞癌患者中，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.234）（圖1C）。

2.6 血尿素氮水平與肺癌不同病理分型患者的預(yù)后 在不同病理分型肺癌患者中，對(duì)血尿素氮水平陰性及陽(yáng)性組的患者進(jìn)行生存分析。鱗癌患者、腺癌患者及小細(xì)胞癌患者中，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值分別為0.795（圖1D）、0.0629（圖1E）、0.204（圖1F）。

3 討論

近年來(lái)，隨著環(huán)境惡化和人口老齡化的加劇，各類(lèi)呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生不斷增加，肺癌是發(fā)生于支氣管黏膜上皮的常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，已成為危害人類(lèi)生命安全的主要疾病之一[5]。

血清白蛋白是血清總蛋白的主要蛋白質(zhì)成分，由肝臟合成，是血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)，他具有結(jié)合和運(yùn)輸內(nèi)源性與外源性物質(zhì)，維持血液膠體滲透壓、營(yíng)養(yǎng)支持等方面均起著重要作用，在生命過(guò)程中有著重要意義。血尿素氮?jiǎng)t是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物。本研究發(fā)現(xiàn)尿素氮與肺癌患者的臨床特征及預(yù)后無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但血清白蛋白水平則與肺癌的生存相關(guān)，白蛋白水平低的患者中位生存期明顯低于白蛋白水平正常的患者。這可能與血清白蛋白可以反應(yīng)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，而營(yíng)養(yǎng)狀況可影響患者預(yù)后。

惡性腫瘤疾病是一種消耗性疾病，肺癌患者長(zhǎng)期處于消耗狀態(tài)，導(dǎo)致體重降低、營(yíng)養(yǎng)不良。血清白蛋白是作為評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)的生化指標(biāo)，是反映內(nèi)臟蛋白水平的最佳和最簡(jiǎn)易的參數(shù)[6]。29個(gè)腫瘤研究中心的臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示：白蛋白水平是腫瘤患者存活的預(yù)示因子[7]；60歲以上住院患者的死亡率與低白蛋白水平有關(guān)[8]。而白蛋白的含量也是評(píng)價(jià)機(jī)體免疫力的重要指標(biāo)，當(dāng)白蛋白含量＜30 g/L時(shí)，機(jī)體可能無(wú)法抵抗外來(lái)病原菌的侵襲，導(dǎo)致肺部感染等發(fā)生，尤其是接受手術(shù)或聯(lián)合多種化療藥物治療的患者，更易導(dǎo)致體內(nèi)大量白蛋白的丟失。有研究[9]顯示，當(dāng)血清白蛋白＜30 g/L時(shí)，患者發(fā)生肺部感染概率顯著增高，且為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究[10]表明，肺癌患者可存在血清白蛋白水平降低，且外科手術(shù)或者放化療可進(jìn)一步導(dǎo)致其血清白蛋白水平降低，因此白蛋白可能與肺癌患者的病情相關(guān)，可能用于其預(yù)后。此外，有研究[11]發(fā)現(xiàn)，血清總蛋白和白蛋白降低是肺癌患者發(fā)生深靜脈血栓的危險(xiǎn)因素之一，這也可能是導(dǎo)致肺癌患者生存期縮短的原因。肺癌患者血清白蛋白可作為其預(yù)后評(píng)價(jià)的參考指標(biāo)。早期關(guān)注肺癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，尤其是接受手術(shù)或是接受放化療的患者，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)及蛋白質(zhì)的攝入，可能提高其預(yù)后。但患者血清白蛋白水平以及預(yù)后均可能受高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的影響，因此明確患者血清白蛋白水平對(duì)其預(yù)后的評(píng)估價(jià)值需更大樣本量和更全面的研究。

綜上所述，肺癌患者血清白蛋白可作為患者預(yù)后的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。但由于其受多種因素影響，故臨床上可以采用多種指標(biāo)以及腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合，更好地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。