左軍，唐明哲，韓淑麗，胡曉陽，高彥宇

(黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

中醫(yī)藥治療酒精性肝損傷的研究進展

左軍，唐明哲，韓淑麗，胡曉陽*，高彥宇

(黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

隨著人們經濟條件改善，飲食結構以及生活方式也在逐漸變化，酒精性肝損傷成為多發(fā)疾病。從單味中藥提取物以及臨床組方研究兩方面，系統(tǒng)的綜述了中醫(yī)藥治療酒精性肝損傷的研究進展。指出要對單味中藥及臨床組方進行橫向實驗研究。同時應該對濃度梯度的差異、臨床復方對酒精性肝損傷的治療有無協(xié)同作用以及多種中藥提取物聯(lián)合應用進行更多研究。

酒精性肝損傷；單味中藥提取物；烏腺金絲桃；經典成方；臨床驗方

酒精性肝損傷(alcoholic liver disease,ALD)主要是指酒精性脂肪肝、酒精性肝纖維化、酒精性肝炎以及酒精性肝硬化[1]在內的因長期大量飲酒造成的肝中毒性損害?，F(xiàn)代醫(yī)學治療ALD方法主要包括戒酒以及對癥治療，除此之外其他療法較少。早在中醫(yī)典籍中早已有“傷酒”“酒癖”等記載，中醫(yī)學對飲酒傷肝的認識歷史悠久。最近幾年來，中醫(yī)學在單味中藥提取物的實驗研究及臨床組方應用研究上對防治ALD有著更多研究成果。

1 酒精性肝損傷的病因

1.1 飲酒因素

中醫(yī)學認為[2]，酒為水谷之精氣，屬濕熱之品。入心、肝、肺、胃經。如《諸病源候論》曰：“酒者，水谷之精也，其氣剽悍而有大毒，入則胃脹氣逆，上逆于胸。內熏于肝膽，故令肝浮膽橫”?！侗静萸笳妗费裕骸熬?，其味有甘有辛，有苦有淡，而性皆熱。若恣飲不節(jié)，則損爍精，動火生痰，發(fā)怒助欲，濕熱生病，殆不堪言”。長期大量飲酒可損害臟腑，引起臟腑功能失常，從而誘發(fā)酒精性肝損傷。

1.2 體質因素

若先天稟賦不足，脾胃虛弱，水谷精微生化無源，則痰濁內蘊，郁結發(fā)熱?！妒備洝ぞ砥呤吩唬骸罢撛晃溉踔?，因飲酒過度謂之酒癖”。濕熱體質者飲酒后加重濕熱之邪,會出現(xiàn)口苦口干，肢體困倦，大便黏滯不爽，小便短黃等癥。

1.3 飲食因素

饑餓飲酒和嗜食膏粱厚味會影響脾胃運化功能，導致濕熱蘊結，發(fā)為此病。如孫思邈[3]指出：“夫發(fā)黃多是酒克勞熱，食少胃中熱”。

1.4 其他因素

情志內傷，憂思惱怒，肝氣郁結，橫逆脾土，脾失健運，借酒消愁，致濕熱內蘊。酒后入睡，陽入于陰，氣血運行緩慢。酒精代謝速度慢，濕熱易于蘊結體內，容易致病。

2 酒精性肝損傷的病機

2.1 脾胃受損，濕熱內盛

胃喜潤惡燥。酒性大辛大熱，易傷脾胃，脾失運化，胃失受納，濕熱中滿，致懊儂而熱，嘔惡納呆，時欲吐，痞滿不能食，腹?jié)M腹脹。辛熱發(fā)散，熱擾心神，表現(xiàn)為心煩，言語錯亂，上行頭面可見面發(fā)赤斑，鼻癰鼻燥。濕熱蓄積膀胱，氣化不行可見小腹?jié)M，小便不利。濕熱致腑實壅滿，胃腸燥結可見大便秘結，便閉。

2.2 氣滯血瘀，氣血失運

濕熱酒毒內盛，阻滯氣血運行，濕熱酒毒相互搏結，結為痞塊，停于脅下，而為酒癖。癥見脅下積塊增大，脅脹而痛，飲食減少，面色萎黃，形體消瘦[4]。

2.3 邪氣日久，入血傷陽

《金匱要略·黃疸病脈證并治》言：“酒疸下之，久久為黑疸，目青面黑，大便正黑，皮膚爪之不仁，其脈浮弱，雖黑微黃，故知之。”酒疸致濕熱之邪內陷入血，血行瘀滯，化為黑疸。瘀血與濕熱夾雜，瘀滯于內，不榮于外。傷脾腎之陽氣表現(xiàn)為皮膚腫脹，腹脹如鼓，形體消瘦，神疲乏力等，均為陽氣薄弱之征。

綜上所述，本病由于脾胃臟腑功能失調，致濕、氣、痰、水、血相互蘊結停于腹中，形成虛實夾雜之證。治療應化濕熱，利小便。使?jié)駸嵘⒔Y，酒邪內解。

3 中醫(yī)藥治酒精性肝損傷的實驗研究

3.1 單味藥及其成分的應用研究

3.1.1 葛花

葛花為豆科植物野葛或甘葛藤的未開放花蕾，《圣濟總錄》中記載，可將其煎服用以治療飲酒中毒。苗彥妮等[5]認為對于酒精性肝組織損傷，服用葛花能夠起到預防作用。他們首先通過對大鼠進行酒精灌胃構建大鼠的ALD模型組，同時對相同數(shù)量的大鼠灌服葛花提純物，構建大鼠的葛花提純物組，最后將兩組大鼠與空白組大鼠進行相關成分比較。實驗證明相對于空白組大鼠，模型組大鼠血清中谷氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate transaminase，AST)等酶活性顯著增加，白蛋白(albumin，ALB)、總蛋白(total protein，TP)含量顯著降低。對肝組織進行比較發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠的丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量升高。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性顯著降低。而與模型組相比，葛花提純物組大鼠的谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量、血清ALB、TP含量、肝組織SOD活性則顯著升高，血清中ALT、AST活性、MDA含量顯著降低。能夠證明葛花醇提取物對預防ALD起到效果。雷紅偉等[6]也通過灌服酒精構建大鼠ALD模型用以觀察研究葛花對肝組織的保護作用。實驗結果表明葛花能夠加速乙醇代謝，降低肝組織中丙二醛的含量以及增肝組織中谷胱甘肽的活性從而起到保護肝組織的效果。姚美村等[7]通過不同工藝對葛花進行提取，并使大鼠ALD模型服用所得的葛花提取物從而對小鼠的體質量變化、肝臟指數(shù)、血清ALT、AST和MDA等指標進行評價。實驗結果表明葛花中用以防治酒精性肝損傷的主要成分為鳶尾苷和6″-O-木糖鳶尾苷。

3.1.2 丹參

丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖，現(xiàn)代醫(yī)學認為丹參有著促進機體微循環(huán)、抑制血液凝固、擴張血管容量以及降低血液黏稠度等作用[8]。王瑋煒等[9]認為,丹參能夠較好的保護被酒精損傷的肝組織，且保護程度與效果隨丹參劑量的不同而有所變化。通過對照實驗發(fā)現(xiàn)，丹參提取物組在低劑量時肝組織與模型組肝組織顯微鏡下變化基本一致，可見不同程度的肝細胞水樣、脂肪變性，無明顯細胞壞死病理變化。中劑量時鏡下仍存在肝組織細胞水樣、脂肪變性，但變性范圍與程度較為輕微，未見壞死的肝細胞。高劑量時肝組織細胞與正常細胞相比已無明顯變化，僅見少量的水樣、脂肪變性。電鏡及光鏡結果也表明，隨著丹參劑量的增加，肝組織的酒精性損傷程度不斷下降，降低肝細胞水樣、脂肪變性的效果不斷加強。在研究丹參抵抗肝損傷的作用機制方面，周鑫等[10]主要將其歸納為三個方面：丹參素可以促進消化道腸系膜的血液循環(huán)，防止消化道的黏膜屏障遭到破壞，從而降低內毒素的吸收含量。其次，丹參素能夠直接中和或者破壞脂多糖的作用。最后，丹參素可以促進 KC 的吞噬功能。

3.1.3 黃芪

黃芪為豆科植物，又名棉芪。阮明鳳等[11]通過不斷遞增灌服酒精劑量與濃度構建ALD大鼠模型，并通過與同等數(shù)量的空白組與黃芪治療組進行對比實驗，飼養(yǎng)觀察12周后進行取材分析發(fā)現(xiàn)，與空白組相比，模型組大鼠的肝組織細胞間黏附因子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達顯著增強，肝組織損傷明顯。而與模型組相比，黃芪治療組大鼠的肝組織病理損傷下降，ICAM-1的表達則明顯減弱，進而驗證了黃芪對ALD的防治功效，并推測其作用機制與黃芪對ICAM-1的表達抑制與必然聯(lián)系。王登妮等[12]認為,黃芪之所以能夠抵抗肝組織纖維變性，主要原因在于黃芪可以降低肝組織中羥脯氨酸含量以及肝纖維化指數(shù)，從而減少肝的損傷性病變。

3.1.4 枸杞子

枸杞子，為茄科植物枸杞的成熟果實，現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，枸杞子富含枸杞多糖，能夠增強組織細胞的免疫調節(jié)能力，同時具有提高視力，延緩衰老，補腎健脾等功效。魏學禮[13]認為枸杞子中所含的甜菜堿能夠抑制脂肪在肝組織中沉積，從而促進肝臟代謝及其細胞再生。

3.1.5 枳椇子

枳椇子為鼠李科枳椇屬植物北枳椇、枳椇和毛果枳椇的成熟種子。枳椇子主治醉酒、嘔吐、二便不利。孫思邈的《千金翼方》載“枳椇……以為木屋，屋中酒則味薄”[14]。王文香等[15]通過對大鼠進行酒精灌胃從而復制大鼠的酒精性肝損傷模型。探究在防治酒精性肝損傷方面枳椇子所能發(fā)揮的作用。12周后通過放射性免疫法測定層黏蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原及Ⅳ型膠原水平，對肝組織切片進行HE染色，并進行顯微鏡下觀察，比對細胞形態(tài)差異、與病理特征。實驗結果表明，枳椇子預防組與枳椇子治療組大鼠機體中層黏蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原及Ⅳ型膠原水平有不同程度的下降，且枳椇子治療組下降值更高，趨近于對照組。顯微鏡下切片觀察發(fā)現(xiàn)，枳椇子的預防與治療組的大鼠肝小葉形態(tài)比較完整，少部分肝細胞發(fā)生脂肪性變性。實驗結果表明枳椇子具有保肝護肝之功效。陳春曉等[16]研究發(fā)現(xiàn)，枳棋子能夠減輕酒精引起的大鼠肝臟脂肪變性以及炎性細胞的浸潤，從而肝組織細胞纖維化。張永昕等[17]通過對大鼠灌服低量酒精構建大鼠慢性ALD模型，并對大鼠灌服不同劑量的枳椇子總黃酮，12周后進行取材發(fā)現(xiàn)，服用低、中、高濃度的枳椇子總黃酮后大鼠血清中ALT、AST含量和肝組織MDA含量的顯著降低。驗證枳椇子總黃酮可以很好的防治酒精性肝損傷。丁靜[18]通過高脂飲食以及酒精灌胃來構建大鼠AFL模型，并應用枳椇子提取液進行早期和中期干預，飼養(yǎng)觀察90天后取材。對大鼠進行血清相關成分分析和病理學觀察，最終顯示灌胃90天后大鼠形成了AFL甚至肝炎的模型，早期干預組中的血清AST、ALT有顯著的降低，而在組織學上則發(fā)現(xiàn)肝細胞的脂肪變性及炎性壞死有明顯的改善。

3.1.6 五味子

五味子為木蘭科植物五味子或華中五味子的干燥成熟果實。五味子有益氣強陰、養(yǎng)五臟等功效，現(xiàn)代臨床研究表明，五味子多糖在保護肝臟、延緩衰老、提高機體免疫力方面具有重要的應用價值[19]。金順姬[20]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，從五味子中分離提取的單體γ-五味子素可以抑制動物血清中由于四氯化碳等因素所導致的谷丙轉氨酶升高，從而達到降酶保肝，促進肝組織修復再生的作用。實驗證實，人工運用四氯化碳造成大鼠肝組織損傷構建模型，經過五味子提取物的灌服治療后發(fā)現(xiàn)，大鼠肝小葉病變壞死區(qū)域明顯減少，脂肪變性的肝細胞數(shù)量顯著下降，并恢復下降的氧化還原酶類和水解酶類。同時五味子能夠促進肝細胞吸收氨基酸進而合成蛋白質，恢復細胞內線粒體的數(shù)量，提高相應的酶活性。趙穩(wěn)興等[21]通過對五味子進行提取發(fā)現(xiàn)，五味子提取物因其抗氧化能力以及促進肝細胞蛋白質與糖元的合成從而具有能夠抵抗機體肝細胞損傷的作用。

3.1.7 其他單味中藥

現(xiàn)代研究表明還存在許多的其他單味中藥以及提取物具有抗酒精性肝損傷效果。郝乘儀等[22]經過大量臨床研究證實，刺五加酸能夠很好的保護急性損傷的肝組織。昌友權等[23]經過對大鼠進行模型構造和對比實驗表明，肉豆蔻能夠提高超氧化物歧化酶的活性，減少體內因其他因素產生的過多自由基，防止肝細胞脂類氧化，維持細胞膜的形態(tài)與功能，從而延緩肝組織細胞的變性與壞死。郭美姿等[24]認為,大黃酸能夠競爭性抑制酒精毒性、限制炎癥擴散、防止HSC發(fā)生活化以及降低TNF-1的活性指數(shù)，從而保護肝細胞，預防和降低肝組織細胞的纖維化。萬紹暉等[25]通過構建四氯化碳中毒大鼠模型得出結論，四氯化碳能夠使細胞膜通透性發(fā)生改變，從而使血漿中ALT、AST、ALP含量升高，而掌葉大黃蒽醌類衍生物能夠降低這些酶的活性并提高SOD 的活性以及降低 MDA 的含量，從而提高防止肝細胞發(fā)生氧化，降低損傷程度。魯小杰[26]等通過實驗得出結論，金絲桃苷能夠顯著降低羥脯氨酸組血清中ALP、TBil及肝均漿ALT的含量，降低肝組織病變，對鴨乙型肝炎病毒感染所致雛鴨肝損傷有較好的保護作用。

3.2 復方的應用研究

3.2.1 茵陳五苓散

周煥等[27]通過連續(xù)9周用50%的白酒灌胃的方法建立Wistar大鼠ALD模型。在第5周末及第9周末，對所有大鼠進行禁食12 h后進行取材分析。對比實驗結果發(fā)現(xiàn)，經過茵陳五苓散治療的大鼠血清中ALT、AST顯著下降，恢復到空白對照組水平，觀察病理切片可見肝組織病變程度下降。最終得出結論，茵陳五苓散對治療酒精性肝損傷具有顯著效果。而且與模型組相比，經過該方劑預防的大鼠組血清中ALT、AST含量顯著下降，組織病變也較為輕微，可證明該方劑可很好的預防酒精性肝損傷?？梢娨痍愇遘呱Ω螕p傷具有明顯的防治功效。

3.2.2 加味四逆散

郭曉萍等[28]通過對大鼠進行酒精灌胃，從而構建不同濃度的大鼠ALD模型，并設立加味四逆散治療組，第7周末對大鼠進行12 h的禁食，隨后進行取材分析。實驗結果表明，該方劑可以減少肝細胞脂肪變性程度，降低動物機體內低密度載脂蛋白與膽固醇的結合能力，反而使高密度載脂蛋白與膽固醇的結合能力上升，從而顯著的減輕因吸收過多酒精而引起的肝細胞損傷。加味四逆散的作用機制為可以直接降低酒精代謝的中間產物—乙醛對肝臟產生的毒性作用，促進脂肪酸的糖異生和氧化供能，從而降低肝細胞內脂肪含量，維持肝細胞正常的代謝水平。

3.2.3 小柴胡湯

小柴胡湯為和解劑，主治傷寒少陽病癥。謝斌等[29]通過給小鼠灌服加味小柴胡湯，即在原方基礎上加陳皮、茯苓、竹茹等健脾、養(yǎng)陰中藥，治療酒精所致的小鼠肝損傷的模型。驗證該方劑是否對小鼠ALD具有醫(yī)治功效并研究其作用機制。實驗結果表明，該方劑可以降低小鼠血清內MDA的含量，使GSH含量升高，防止肝細胞發(fā)生脂肪變性，從而降低酒精性肝損傷程度，保護肝臟。其作用機制在于小柴胡湯可清除和抑制機體產生的氧自由基，防止過多的自由基對肝細胞的破壞。

3.2.4 其他臨床組方

目前中醫(yī)臨床實踐中，有很多自擬的組方研究成果可以達到防治ALD的目的。杜建華等[30]通過研究發(fā)現(xiàn)黃芩護肝湯可以有效的提高血清中白蛋白含量并減少丙二醛含量，防止肝細胞內脂肪過度氧化，從而保護肝臟。樸松蘭等[31]通過大量對比實驗發(fā)現(xiàn)，解酒利膽湯能夠有效增強大鼠機體內超氧化物歧化酶的含量與活力，并對ALD大鼠肝組織內丙二醛的產生有明顯的抑制作用，防止過多的氧自由基對肝細胞的破壞作用，促進肝臟正常代謝，其作用效果隨劑量的升高而愈加明顯。閆愛春等[32]通過大鼠酒精灌胃的方法構建大鼠ALD模型組，并運用護肝醒脾湯進行12周的治療得出結論，該方劑能夠有效的維持肝細胞膜正常的形態(tài)與功能，對于清除產生的過多自由基亦有明顯效果，從而促進肝臟正常代謝。張旭強等[33]通過對ALD大鼠進行血清成分分析發(fā)現(xiàn)，肝龍膠囊可以有效的防治大鼠的酒精性肝損傷。實驗數(shù)據表明，該方劑可以減少肝損傷大鼠血清中 ALT，AST，CHO，TG，TNF-α 和肝組織中 MDA 的含量，提高肝組織中抗氧化劑 SOD和GSH的活性。

4 中醫(yī)藥治療酒精性肝損傷的臨床研究

4.1 單味藥應用研究

張兆志[34]等使用葛根素注射液治療90例酒精中毒的患者。研究表明重度酒精中毒患者在常規(guī)治療的同時加用葛根素，比未服用葛根素的同期患者恢復周期短，相關指標更加趨于正常水平。何明[35]隨機將80例酒精性肝損傷患者分為觀察組與對照組。對照組按照臨床上常規(guī)方法進行醫(yī)治，觀察組在常規(guī)方法基礎上添加丹參注射液以及還原性GSH進行輔助治療。結果表明觀察組透明質酸、層黏蛋白、Ⅳ型膠原等顯著下降(P<0.01)。對照組上述指標無明顯降低。實驗表明丹參注射液對治療ALD具有顯著效果。巫善明[36]等應用參三七注射液對30例血瘀型慢性肝炎患者進行輔助治療，其中25例患者在7～23周之后，肝臟各項功能指標逐漸趨于正常水平。

4.2 組方應用研究

毛祖冠[37]等隨機將62例酒精性肝損傷患者分為對照組和觀察組。在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，對觀察組患者增加口服葛花解湯。比較兩組治療前后肝功能指標(AST、GGT等)，觀察組效果與對照組比較更明顯(P<0.01)。溫添偉[38]等治療80例酒精性肝損傷患者，治療組予以自擬舒肝茶(黃芪、澤瀉、葛根、絞股藍、烏龍茶)，每日2劑，對照組使用甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg，維生素C 200 mg，每日2次。治療1個療程后觀察療效。結果兩組總有效率差異有顯著性意義(P<0.01)。唐開斌[39]等觀察自擬健脾活血方(黃芪、黃芩、敗醬草、丹參、虎杖、郁金、白花蛇舌草、薏苡仁、桑寄生、貫眾、巴戟天、淫羊藿)治療酒精性肝損傷，結果表明該方可促使AST、GGT、ALT等肝功能指標恢復正常水平。崔劍平[40]將38例過量飲酒的患者分為15例“痰濕中侵、氣滯濕阻”，14例“濕熱膠結、傷陰化燥”，9例“酒濕濁毒、搏結氣血”,治以溫膽湯加味,總有效率高達97.4%。

5 討論

綜上所述，最近幾年中醫(yī)藥防治ALD取得諸多進展，具有重要的臨床意義[41-43]。酒精性肝損傷是機體多個系統(tǒng)與臟器的損傷。目前臨床研究中應用分子生物學手段對器官、系統(tǒng)進行多方面、深層次的機制探索有很大的研究空間與前景[2]。如若繼續(xù)研究下去，中藥對于動物機體的整體、全面的調節(jié)作用就能得到優(yōu)勢發(fā)揮。同時，還可以運用多種科學提取技術對單一中藥不同組分進行提取，得到純度更高、效用價值更好以及更低副作用的提取物質[3]。

在臨床方藥研究方面，以上經典的方劑以及經驗組方都有抗脂質過氧化和自由基損傷、提高免疫調節(jié)、保護肝細胞膜以及促進肝臟血液循環(huán)等效果。但是這些實驗研究結果也有與臨床療效不完全一致現(xiàn)象存在。目前國內外對于單個方劑的實驗研究比較普遍，與多方劑的對比篩選研究還處于起步階段。運用復方中藥治療肝損傷疾病的機制較為復雜，對其有效成分及細胞分子水平研究亟待加強。構造肝損傷動物模型的技術與標準也應該不斷完善。結合中醫(yī)辨證分型的研究思路造模技術還須拓寬。探索新的造模方法將帶動臨床療效的提高以及推動整個研究進步[4]。

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黑龍江省教育廳科學技術研究(面上)項目(No.12541746)

左軍(1971-)，男，副研究員，博士，碩士研究生導師，主要研究方向：方劑藥效物質基礎及作用機理研究。

胡曉陽*(1979-)，男，博士，副教授，碩士研究生導師，主要從事方劑配伍規(guī)律研究工作。

2017-01-12

R285

A

1002-2406(2017)03-0124-05

修回日期：2017-02-10