柳子川

靶向HER2藥物治療胃癌的研究

柳子川

胃癌屬于消化道惡性腫瘤, 死亡率排在惡性腫瘤的第二位。據最新的醫(yī)學突破性研究表明,胃癌患者預后生存質量與病癥分型、腫瘤分型存有較為密切的聯(lián)系, 而人類表皮生長因子受體2(HER2)在其中就起著信號傳導的關鍵作用。HER2小分子酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體均可以起到活性調節(jié)的效果。多年來靶向HER2藥物治療胃癌的臨床試驗已經多次證明, 單克隆抗體聯(lián)合一線的化療類藥物應用到胃癌患者的臨床治療, 尤其是對于胃癌晚期患者, 可以對患者的生存期起到顯著改善效果。

人類表皮生長因子受體2；胃癌；靶向抑制

胃癌是臨床比較常見的一種惡性腫瘤, 在癌癥疾病類中的病死率高居第二［1］。關于胃癌的臨床治療, 主要是以手術、化療、放療、中醫(yī)藥配合治療。盡管胃癌的死亡率比較高,但近些年隨著醫(yī)療技術水平的進步、新細胞毒藥物的不斷問世, 在胃癌臨床診療領域, 也出現(xiàn)了一些新的相對有效的聯(lián)合化療方案。權威研究表明, 人類表皮生長因子受體(HER)家族中的HER2的表達, 與惡性腫瘤的發(fā)生以及預后情況,關系比較密切。通過近些年的醫(yī)學研究與臨床大量實踐也逐漸證明了這一點。對此, 本文結合著國內外以往的臨床試驗, 針對HER2陽性胃癌的應用前景及其臨床治療方向簡要闡述。

1 HER家族結構及HER2受體

HER屬于一種人體表皮生長因子, 在1962年被發(fā)現(xiàn),而結構內部相關受體則在1978年被發(fā)現(xiàn)［2］。關于HER家族,主要是由四大受體來組成, 分別是HER1、HER2、HER3、HER4。以上四種不同的受體, 在調控不同生物學行為這一層面, 包括人體組織細胞的增殖、分化與存活, 均可以相互聯(lián)系配合。換言之, 所有的受體均具備相同的功能結構, 因為它們相互間形成了一個胞外配體結合域。其中, 受體通過與配體結構相互間發(fā)揮作用機制, 導致二聚體和異二聚體的形成, 繼而直接激活了信號傳導途徑。信號傳導途徑有兩條, 第一條是絲裂原活化蛋白激酶, 第二條是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶。其中, 磷脂酰肌醇3激酶和絲裂原活化蛋白激酶, 它們屬于HER家族中將各受體激活的最重要的兩個通路［3］。前者在結構中所起到的功能效果, 即參與到細胞的有絲分裂活動中去, 而后者在結構內部扮演的功能角色,主要是用來影響細胞的存活、凋亡。

在HER家族中, HER2正如其名, 屬于第二個被發(fā)現(xiàn)的受體。HER2受體在結構組成上, 屬于一個相對分子質量為185的跨膜糖蛋白。該受體與患者胃部致癌之間存有很大的關系, 因為它本身就屬于致癌基因中的一個產物, 即C-erbB-2/neu 的產物。但與其他受體有所不同, HER2并沒有具體的配體, 因而在醫(yī)學研究領域也賦予了它一個別稱,叫做“孤兒受體”。也就是說, 在家族中它主要承擔和發(fā)揮著共同受體的作用。另外, 由于HER2受體在沒有配體存在時, 主要呈現(xiàn)為活化態(tài)構象, 所以也就成為了其他配體激活HER家族成員時首選的二聚化協(xié)同分子［4］。

2 HER2在胃癌中的表達水平及靶向HER2藥物的臨床應用

關于HER2在胃癌治療領域的發(fā)展, 最早是在上世紀九十年代。在臨床胃癌患者中HER2過表達于1991年由Yonemura報道。也正是至此之后, 胃癌患者與HER2相關聯(lián)的醫(yī)學文獻報道越來越多。最初稱胃癌患者存在HER2基因擴增或過表達的比例范圍為 7%～33%, 但值得思考的是, HER2表達也分不同的情況條件, 因為它會因Lauren組織分型, 再或者是因為患者腫瘤位置的不同。研究還進一步發(fā)現(xiàn), 腸型胃癌HER2表達較彌漫型或者混合型胃癌一般高出很多, 并且患者胃食管結合部也較腸胃其他位置處的胃癌表達率高。

對于靶向HER2藥物對胃癌患者的臨床治療, 雖然目前國內外醫(yī)學研究領域在HER2藥物的相關試驗中, HER2對胃癌患者預后的判斷作用尚無明確, 也缺失一些關鍵的依據, 但不可否認的是, 胃癌臨床治療領域已經開始使用了靶向HER2藥物, 包括我國在內, 也加大了投入研發(fā)力度。就目前來看, 靶向HER2藥物可分為兩大類：①單克隆抗體；②酪氨酸激酶抑制劑。曲妥珠單克隆抗體是人體的免疫球蛋白, 所具備的功能作用就是對HER2的細胞外結構進行結合, 這種結合并不是隨意的結合, 而是有組織、有選擇性的高效結合。更重要的是, 在活動的過程中并不影響HER/erbB家族中的其他信號分子的活性?？傊? 曲妥珠單克隆抗體對于胃癌具備一定的抑制作用, 具體表現(xiàn)為：阻斷HER2二聚體形成, 活化其所對應的結構；抑制HER2同源二聚體解體。不過, 也有試驗研究報道顯示, PBMC能夠降低細胞半數抑制濃度［5］。另外, 對于酪氨酸激酶抑制劑對于胃癌的治療, 它主要是通過抑制HER2和表皮生長因子受體實現(xiàn), 其中的拉帕替尼可以起到這種效果。具體來看, 可能是通過蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶旁路途徑誘導胃癌細胞, 使其在免疫球蛋白(G1)期停滯。近期, 拉帕替尼Ⅲ期臨床試驗表明, 采用紫杉醇和紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼作為胃癌臨床二線治療方案, 相比較于之前的一些臨床試驗, 效果相對好很多。Satoh等［6］將260例患者作為研究試驗對象, 嘗試著將卡培他濱和奧沙利鉑作為一線治療方案分為：①與拉帕替尼聯(lián)合；②不與拉帕替尼聯(lián)合。

3 討論

眾所周知, 胃癌的發(fā)生并不是在短期內就能夠形成的,它實際上屬于一個多因素、多階段的復雜演變過程。從1991年開始, 在醫(yī)學界就針對HER2是否可以作為胃癌預后因子來看待, 基于這一醫(yī)學問題展開了長達二十多年的探究。發(fā)展到現(xiàn)在, 研究的熱點和關鍵點也轉移了多次, 目前主要研究曲妥珠單抗耐藥的機制以及如何解決胃癌曲妥珠單抗耐藥。如前文所述, 除了已經發(fā)現(xiàn)的臨床抑制效果之外, HER2也存有一定的副作用, 因為它本身就具備心臟毒性, 很大程度上會影響患者心肌細胞的正常代謝, 導致患者常出現(xiàn)一些功能障礙［7］。另外, 對于患者的消化系統(tǒng)也同樣會造成一些不可預估的影響, 比如惡心、腹痛、腹瀉、嘔吐等［8］, 均是由于HER2毒性所引起的。正因如此, 為今后醫(yī)學研究提供新的突破方向。

［1］ Jemal A, Bray F, Melissa M, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2):69-90.

［2］ Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer, 2004, 4(5):361-370.

［3］ Shepard HM, Brdlik CM, Schreiber H. Signal integration: a framework for understanding the efficacy of therapeutics targeting the human EGFR family. J Clin Invest, 2008, 118(11):3574-3581.

［4］ Park JW, Neve RM, Szollosi J, et al. Unraveling the biologic and clinical complexities of HER2. Clin Breast Cancer, 2008, 8(5):392-401.

［5］ 阮靜. 熒光納米探針及誘導多能干細胞的制備與在胃癌靶向成像與治療中的應用研究. 上海交通大學, 2012.

［6］ Satoh T, Bang Y, Wang J, et al. Interim safety analysis from TYTAN: a phase Ⅲ Asian study of lapatinib in combination with paclitaxel as second-line therapy in gastric cancer. Chicago: ASCO Annual Meeting, 2010.

［7］ 周塵飛, 張俊, 朱正綱. 靶向抑制Her2在胃癌治療中的應用.世界華人消化雜志, 2010(34):3648-3655.

［8］ 冉文華, 張敬. 抗HER2靶向藥物治療胃癌的臨床研究進展.醫(yī)學綜述, 2015(10):1773-1777.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.12.076

2017-04-25］

510095 廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院內二科