劉蕾

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，遼寧大連 116011）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診治

劉蕾

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，遼寧大連 116011）

文章對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后等進(jìn)行介紹。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；病因；臨床表現(xiàn)；診斷；治療；預(yù)后

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累為該病的主要臨床特征。SLE的患病率因人而異，全球平均患病率為12/10萬～39/10萬，北歐約為40/10萬，黑人患病率約100/10萬。我國(guó)患病率為30.13/10萬～70.41/10萬，以女性多見，尤其是20～40歲的育齡女性。SLE患者的生存率已從50年代50%的4年生存率提高至80%的15年生存率。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 病因 目前SLE的病因尚不明確。

1.1.1 遺傳因素 有資料表明，SLE患者第1代親屬中患SLE的幾率是無SLE家族的8倍，單卵雙胞胎患SLE的幾率是異卵雙胞胎的5～10倍。研究表明，SLE患者有人類白細(xì)胞抗原Ⅲ類(HLA-Ⅲ)的補(bǔ)體C2或C4缺損，HLA-Ⅱ類的DR2、DR3頻率異常，推測(cè)患者的多個(gè)基因在某種環(huán)境下相互作用改變了正常免疫耐受性而致病。

1.1.2 環(huán)境因素 紫外線使皮膚的上皮細(xì)胞凋亡，新抗原暴露而成為自身抗原。另外，藥物、化學(xué)制劑、微生物病原體也可誘發(fā)此病。

1.1.3 雌激素 女性患者明顯高于男性，更年期前階段為9∶1，兒童及老人為3∶1。

1.2 發(fā)病機(jī)制

1.2.1 致病性自身抗體 這類抗體特點(diǎn)：①以IgG型為主，與自身抗體有很高的親和力；②抗血小板抗體及抗紅細(xì)胞抗體導(dǎo)致血小板和紅細(xì)胞破壞，臨床出現(xiàn)血小板減少和溶血性貧血；③抗SSA抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒心臟引起新生兒心臟傳導(dǎo)阻滯；④抗磷脂抗體引起抗磷脂抗體綜合征。

1.2.2 致病性免疫復(fù)合物 免疫復(fù)合物沉積在組織中造成組織損傷。

1.2.3 T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞功能失調(diào) SLE患者的CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞功能失調(diào)，不能抑制CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致B細(xì)胞持續(xù)活化產(chǎn)生自身抗體。

2 病理

本病的主要病理改變?yōu)檠装Y反應(yīng)和血管異常，可以出現(xiàn)在身體任何器官。中小血管因免疫復(fù)合物沉積或抗體直接侵襲而出現(xiàn)管壁炎癥和壞死。受損器官的特征性改變?yōu)樘K木紫小體和洋蔥皮樣病變。

3 臨床表現(xiàn)

SLE患者的臨床表現(xiàn)多樣，早期癥狀往往不典型。

3.1 全身表現(xiàn) 活動(dòng)期患者大多數(shù)有全身癥狀，多表現(xiàn)為發(fā)熱，尤其以低、中熱常見，此外，尚可有疲倦、乏力、體重下降等。

3.2 皮膚與黏膜 80%患者在病程中出現(xiàn)皮損；鼻梁和雙顴頰部出現(xiàn)呈蝶形分布的紅斑是SLE的特征性改變；其他包括光敏感、脫發(fā)、盤狀紅斑、網(wǎng)狀青斑、結(jié)節(jié)性紅斑、手足掌面和甲周紅斑等；SLE皮疹多無癢感；口腔和鼻黏膜痛性潰瘍較常見，常提示疾病活動(dòng)。

3.3 漿膜炎 ＞50%患者在急性期出現(xiàn)多發(fā)性漿膜炎，包括雙側(cè)中小量胸腔積液、中小量心包積液。

3.4 關(guān)節(jié)和肌肉 常出現(xiàn)對(duì)稱性指、腕、膝關(guān)節(jié)疼痛，紅腫少見，通常不引起骨質(zhì)破壞；可出現(xiàn)肌痛和肌無力，少數(shù)可有肌酶譜升高；有小部分患者出現(xiàn)股骨頭壞死。

3.5 腎臟損害 27.9%～70%的SLE患者在病程中會(huì)有腎臟受累，主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿、水腫、高血壓，甚至腎衰竭；平滑肌受累可出現(xiàn)輸尿管擴(kuò)張和腎積水。

3.6 心血管損害 SLE患者常出現(xiàn)心包炎，表現(xiàn)為心包積液，但心包填塞少見；可有心肌炎、心律失常，也可出現(xiàn)疣狀心內(nèi)膜炎，通常不引起臨床癥狀，但可以脫落引起栓塞；冠狀動(dòng)脈受累者可有心絞痛和心電圖ST-T段改變；冠狀動(dòng)脈病變可能由于長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗磷脂抗體所致。

3.7 肺部表現(xiàn) SLE患者常出現(xiàn)胸膜炎，多為中小量，雙側(cè)性。SLE引起的肺間質(zhì)性病變主要是急性、亞急性的磨玻璃樣改變和慢性期的纖維化，表現(xiàn)為活動(dòng)后氣促、干咳、低氧血癥。SLE患者約有2%合并彌漫性肺泡出血。SLE患者多有肺動(dòng)脈高壓表現(xiàn)，是導(dǎo)致預(yù)后不良的因素之一。

3.8 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 神經(jīng)精神狼瘡又稱狼瘡腦病。輕者僅有偏頭疼、性格改變、記憶力減退等；重者有腦血管意外、昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。其他表現(xiàn)為無菌性腦膜炎、脫髓鞘綜合征、頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、精神障礙；周身神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括格林巴利綜合征、自主神經(jīng)病、單神經(jīng)病、重癥肌無力等。腦脊液檢查及磁共振(MRI)等影像學(xué)檢查有助于診斷。

3.9 消化系統(tǒng)表現(xiàn) 患者表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘，早期出現(xiàn)的肝功能損傷與預(yù)后不良有關(guān)。少數(shù)患者可并發(fā)急腹癥，往往提示狼瘡活動(dòng)。患者常有肝酶升高，極少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷和黃疸。

3.10 血液系統(tǒng)表現(xiàn) 活動(dòng)性SLE患者可有血紅蛋白下降，白細(xì)胞和(或)血小板減少常見。短期內(nèi)出現(xiàn)重度貧血常由自身免疫性溶血所致，Coombs試驗(yàn)陽性。白細(xì)胞減少需要與細(xì)胞毒藥物所致相鑒別；血小板減少與存在血小板抗體、抗磷脂抗體，以及骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙有關(guān)。部分患者在起病初期或疾病活動(dòng)期，伴有無痛性輕或中度淋巴結(jié)腫大，少數(shù)患者有脾大。

3.11 其他 眼部受累包括結(jié)膜炎、葡萄膜炎、眼底改變、視神經(jīng)病變等。眼底改變包括視乳頭水腫、視網(wǎng)膜滲出等，視神經(jīng)病變可導(dǎo)致突然失明。SLE常伴有繼發(fā)性干燥綜合征，有外分泌腺受累，表現(xiàn)為口干、眼干，常有抗SSA、抗SSB抗體陽性。

4 診斷及鑒別診斷

4.1 診斷 目前，普遍采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，以下11條具備4條或以上，除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷為SLE。①頰部紅斑：固定紅斑，扁平或高起，在兩顴突出部位。②盤狀紅斑：片狀高起于皮膚的紅斑，黏附有角質(zhì)脫屑和毛囊栓，陳舊病變可發(fā)生萎縮性瘢痕。③光過敏：對(duì)日光有明顯的反應(yīng)，引起皮疹，從病史中得知或醫(yī)生觀察到。④口腔潰瘍：經(jīng)醫(yī)生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍，一般無痛性。⑤關(guān)節(jié)炎：非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，累及2個(gè)或更多的外周關(guān)節(jié)，有壓痛、腫脹或積液。⑥漿膜炎：胸膜炎或心包炎。⑦腎臟病變：蛋白尿＞0.5 g/24 h，或（++），或管型(紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆?；蚧旌瞎苄?。⑧神經(jīng)病變：癲癇發(fā)作或精神病，除外藥物或已知的代謝紊亂。⑨血液學(xué)疾?。喝苎载氀虬准?xì)胞減少，或淋巴細(xì)胞減少，或血小板減少。⑩免疫學(xué)異常：抗dsDNA抗體陽性，或抗Sm抗體陽性，或抗磷脂抗體陽性(包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物或至少持續(xù)6個(gè)月的梅毒血清試驗(yàn)假陽性，三者具備一項(xiàng)陽性)?！隹购丝贵w：在任何時(shí)候和未用藥物誘發(fā)“藥物性狼瘡”的情況下，抗核抗體滴度異常。該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為95%和85%。

4.2 鑒別診斷 SLE患者存在多系統(tǒng)受累，每種臨床表現(xiàn)均須與相應(yīng)的各系統(tǒng)疾病相鑒別；SLE可出現(xiàn)多種自身抗體及不典型臨床表現(xiàn)，尚須與其他結(jié)締組織病和系統(tǒng)性血管炎等鑒別；有些藥物(如肼屈嗪等)長(zhǎng)期服用可引起類似SLE表現(xiàn)，但極少有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腎炎，抗dsDNA抗體、抗Sm抗體陰性，血清補(bǔ)體正常，可資鑒別。

5 治療

目前，SLE尚不能根治，治療要個(gè)體化，但經(jīng)合理治療后可以達(dá)到長(zhǎng)期緩解。治療原則是急性期積極用藥誘導(dǎo)緩解，盡快控制病情活動(dòng)；疾病緩解后，調(diào)整用藥，并維持緩解治療，使其保持緩解狀態(tài)，保護(hù)重要臟器功能并減少藥物副作用。

5.1 一般治療 包括患者宣教，正確認(rèn)識(shí)疾病，消除恐懼心理，明白規(guī)律用藥的意義，學(xué)會(huì)自我認(rèn)識(shí)疾病活動(dòng)的征象，配合治療、遵從醫(yī)囑、定期隨診；避免過多紫外線暴露，使用防紫外線用品；避免過度疲勞。

5.2 藥物治療 強(qiáng)調(diào)早期診斷和早期治療，避免或延緩組織臟器的病理?yè)p害。

5.2.1 輕型SLE的藥物治療 疾病雖有活動(dòng)，但癥狀輕微，僅表現(xiàn)為光過敏、皮疹、關(guān)節(jié)炎或輕度漿膜炎，無明顯內(nèi)臟損害。治療藥物包括：①非甾體抗炎藥，用于控制關(guān)節(jié)炎；②抗瘧藥可控制皮疹和減輕光敏感；③可短期局部應(yīng)用激素治療皮疹，但臉部病變應(yīng)盡量避免外用強(qiáng)效激素藥，應(yīng)用不超過1周；④小劑量激素[潑尼松≤0.5 mg/(kg·d)]可減輕癥狀；⑤權(quán)衡利弊，必要時(shí)加用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。

5.2.2 重型SLE的治療 誘導(dǎo)緩解和鞏固治療。誘導(dǎo)治療的目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，力求疾病完全緩解，多數(shù)患者的誘導(dǎo)緩解期需要超過0.5～1年才能緩解。

5.2.2.1 糖皮質(zhì)激素 1 mg/(kg·d)，患者病情穩(wěn)定后2周或療程8周內(nèi)，開始以每1～2周減10%的速度緩慢減量，減至0.5 mg/(kg·d)后，減藥速度適當(dāng)緩慢，在病情允許的情況下以＜10 mg/d維持治療；如患者病情不穩(wěn)定，可暫維持原劑量不變或酌情增加劑量或加用免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；有重要臟器受累，甚至狼瘡危險(xiǎn)患者，可使用較大劑量[潑尼松≥2 mg/(kg·d)]甚至甲潑尼龍500～1 000 mg，1次/d連續(xù)3 d沖擊治療。

5.2.2.2 環(huán)磷酰胺 主要作用于S期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，影響DNA合成發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。目前，標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)磷酰胺沖擊療法為0.5～1.0 g/m2，1次/3～4周，病情緩解后1次/3個(gè)月，維持?jǐn)?shù)年。副作用：性腺抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝功能損害、出血性膀胱炎、膀胱纖維化等。

5.2.2.3 硫唑嘌呤 為嘌呤類似物，可通過抑制DNA合成發(fā)揮淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，對(duì)控制腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)病變效果較差，對(duì)漿膜炎、血液系統(tǒng)、皮疹效果較好。用法：1～2.5 mg/(kg·d)，常用劑量50～100 mg/d。副作用：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等；少數(shù)可出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和造血危象。

5.2.2.4 甲氨蝶呤 為二氫葉酸還原酶拮抗劑，通過抑制核酸合成發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。劑量10～15 mg，1次/周，或因病情加大劑量。主要用于關(guān)節(jié)炎、肌炎、漿膜炎和皮膚損害為主的SLE。副作用：胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜糜爛、肝功能損害、骨髓抑制，偶見肺纖維化。

5.2.2.5 環(huán)孢素 特異性抑制T淋巴細(xì)胞白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生，是一種非細(xì)胞毒性免疫抑制劑。治療狼瘡腎炎(特別是Ⅴ型有效)，劑量3～5 mg/(kg·d)，分2次口服。副作用：肝腎功能損害、高尿酸血癥、血壓升高。

5.2.2.6 霉酚酸酯 為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制嘌呤從頭合成，從而抑制淋巴細(xì)胞活化，治療狼瘡性腎炎有效，能夠控制Ⅳ型狼瘡性腎炎活動(dòng)。劑量10～30 mg/(kg·d)，分2次口服。

6 預(yù)后

近年來，由于加強(qiáng)了對(duì)患者的教育，以及診療水平的提高，SLE的預(yù)后與過去相比已有顯著提高?；颊呓?jīng)正規(guī)治療，1年存活率為96%、5年存活率為85%、10年存活率＞75%。急性期患者的死亡原因，主要是SLE的多臟器嚴(yán)重?fù)p害和感染，尤其伴有嚴(yán)重神經(jīng)精神狼瘡和急進(jìn)性狼瘡腎炎者；慢性腎功能不全、藥物不良反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等是SLE遠(yuǎn)期死亡的主要原因。

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1672-7185（2017）07-0031-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.07.008

2017-04-07）