王 婷 畢偉紅

（綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 綿陽(yáng) 621000）

醋酸鈣治療維持性血液透析患者高磷血癥的臨床研究

王 婷*畢偉紅

（綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 綿陽(yáng) 621000）

目的研究醋酸鈣治療維持性血液透析患者高磷血癥的療效及安全性。方法采用隨機(jī)對(duì)照研究的方法，72例維持性血液透析高磷血癥患者分別進(jìn)入試驗(yàn)組（醋酸鈣，38例）和對(duì)照組（碳酸鈣，34例）。每天分別給予含有元素鈣1000 mg的醋酸鈣、碳酸鈣進(jìn)行治療，療程10周。結(jié)果兩組的血磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）在治療后均顯著下降（P＜0.05），血鈣水平略有上升（P＞0.05）；試驗(yàn)組血磷下降更顯著（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05），耐受性均較好。結(jié)論醋酸鈣用于治療維持性透析患者的高磷血癥安全有效。

血液透析；高磷血癥；醋酸鈣；甲狀旁腺激素

高磷血癥是慢性腎臟?。–KD）患者的常見并發(fā)癥，維持性血液透析（MHD）患者的發(fā)生率中約為80%。成人血磷水平＞1.45 mmol/L為高磷血癥[1]。高磷血癥可引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨營(yíng)養(yǎng)不良、誘發(fā)軟組織和血管鈣化，是MHD患者死亡及心血管疾病發(fā)生率增高的重要因素。高磷血癥的治療主要包括飲食限磷、透析治療、磷結(jié)合劑的應(yīng)用及必要時(shí)甲狀旁腺的切除，其中主要措施是使用磷結(jié)合劑。含鋁磷結(jié)合劑由于其嚴(yán)重不良反應(yīng)（如骨軟化病、腦病、貧血等）已不再作為常規(guī)藥物；非鈣非鋁磷結(jié)合劑（如司維拉姆、碳酸鑭）適用于伴有嚴(yán)重血管和（或）軟組織鈣化的MHD患者[2]，因費(fèi)用昂貴，屬于治療的二線選擇[3]；含鈣磷結(jié)合劑（包括碳酸鈣、醋酸鈣）是CKD3～5期高磷血癥患者初始治療的首選[2]，醋酸鈣片具有磷結(jié)合力強(qiáng)（約為碳酸鈣的2倍）、不易引起血鈣升高的優(yōu)勢(shì)[4]，目前已經(jīng)成為一種新型的磷結(jié)合劑。本研究旨在評(píng)價(jià)醋酸鈣治療MHD高磷血癥患者的有效性與安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象：本研究設(shè)計(jì)為前瞻性隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，以我院患有高磷血癥的MHD患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①穩(wěn)定血液透析3個(gè)月以上，入組前后透析方案不變[包括透析膜材料、透析時(shí)間≥8小時(shí)/周、透析液鈣濃度（1.50 mmol/L）、血液透析濾過(guò)（HDF）等]；②年齡25～70歲，性別不限；③透析前血磷水平1.92～2.75 mmol/L；④透析前校正的血清總鈣水平≤2.35 mmol/L；⑤透析前血全段甲狀旁腺激素（iPTH）≤1000 pg/mL；⑥自愿在試驗(yàn)過(guò)程中保持飲食穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)鈣制劑過(guò)敏；②飲食依從性差；③合并嚴(yán)重心血管、肝臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病。

1.2 研究方案

1.2.1 服藥方法：試驗(yàn)組患者隨餐吞服醋酸鈣（的靈?，667毫克/片），3次/天（分別為1片/早，3片/午，2片/晚）；對(duì)照組患者隨餐嚼服碳酸鈣（協(xié)達(dá)利?，500毫克/片），3次/天（分別為1片/早，2片/午，2片/晚）。禁用藥：觀察期間禁止使用所有其他磷結(jié)合劑及其他可影響磷吸收的藥物。

1.2.2 試驗(yàn)過(guò)程：為期2周的藥物洗脫期結(jié)束后，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者給予含鈣量1000 mg/d的醋酸鈣和碳酸鈣，進(jìn)入為期10周治療期。治療期內(nèi)，用藥劑量不做調(diào)整，但在受試者發(fā)生不良事件時(shí)允許研究者根據(jù)病情調(diào)整藥物治療方案。

1.3 觀察項(xiàng)目與評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 觀察項(xiàng)目：①一般資料：患者基本資料，如性別、年齡、體質(zhì)量、病史、診斷、同期用藥等；②血磷、血鈣、血清全段甲狀旁腺激素；③其他空腹血生化指標(biāo)：白蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿素氮、血肌酐、尿酸、血糖、鈉、鉀、氯；④血液學(xué)檢測(cè)：白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容和血小板。

1.3.2 療效評(píng)價(jià)：①治療期末的血磷的變化量；②治療期末血磷濃度控制在目標(biāo)水平以下（≤1.78 mmol/L）的患者比例；③校正血鈣濃度及其變化情況；治療期末的血清iPTH水平。

1.3.3 安全性指標(biāo)：不良事件發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況：本研究入組病例72例，試驗(yàn)組38例，對(duì)照組34例，全部納入安全性分析集（SS）。SS集試驗(yàn)組、對(duì)照組的平均年齡[（48.8±12.4）比（49.2±11.4）歲]、性別比例[男23例（60.5%）比21例（61.8%）]、身高[（166.9±7.9）比（167.4±7.6）cm]、體質(zhì)量[（55.2±12.2）比（53.6±13.7）kg]、透析齡（[5.1±3.9）比（4.9± 4.2）年]、周透析時(shí)間（[9.5±0.8）比（9.8±1.0）h]之間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有入選患者均按時(shí)隨訪，無(wú)失訪患者，故所有患者的資料均被納入分析。

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 血磷：①血磷的變化量：試驗(yàn)組、對(duì)照組治療前血磷值分別為（2.29±0.20）mmol/L和（2.26±0.20）mmol/L，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后試驗(yàn)組血磷下降（0.54±0.13）mmol/L，對(duì)照組下降了（0.35±0.10）mmol/L，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。②治療期末血磷達(dá)標(biāo)患者的比例：試驗(yàn)組和對(duì)照組的比例分別為68.4%和38.2%。試驗(yàn)組達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2.2 校正血鈣：治療期間，兩組校正血鈣水平均有上升。兩組校正血鈣上升值分別為0.11 mmol/L和0.10 mmol/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組校正血鈣均值處于正常范圍。兩組高鈣血癥發(fā)生率分別為10.5%和5.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.3 血iPTH水平：所有患者iPTH水平均升高，且≤1000 pg/mL。試驗(yàn)組、對(duì)照組血iPTH治療前分別為（516.84±229.54）和（552.23 ±235.46）pg/mL，治療后分別為（347.90±194.78）和（390.96± 189.66）pg/mL。兩組血iPTH均有下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間iPTH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 安全性評(píng)價(jià)

2.3.1 生命體征：治療前后患者的生命體征指標(biāo)、生化指標(biāo)及血液指標(biāo)在隨訪過(guò)程中無(wú)明顯變化（P＞0.05）。

2.3.2 不良反應(yīng)及分析：一共有20例患者發(fā)生不良反應(yīng)。試驗(yàn)組9例，對(duì)照組11例。兩組的不良事件發(fā)生率分別為23.7%和32.4%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為反酸、惡心嘔吐、便秘、皮疹、瘙癢、頭暈。患者癥狀基本較輕，可以耐受。癥狀較重的患者的經(jīng)過(guò)藥物對(duì)癥治療后癥狀緩解，均能完成治療。說(shuō)明醋酸鈣的治療安全有效。

3 討 論

血磷濃度與飲食、年齡、性別有關(guān)，體內(nèi)磷代謝的動(dòng)態(tài)平衡主要由甲狀旁腺激素（PTH）、1，25（OH）2D3等來(lái)調(diào)節(jié)維持。

許多疾病可引起高磷血癥，最常見的原因是腎功能衰竭時(shí)磷排泄減少[5]?；颊叱霈F(xiàn)腎功能下降，血磷升高時(shí)，F(xiàn)GF-23通過(guò)NaPi-Ⅱa的內(nèi)移和降解增加尿磷的排泄、減少磷重吸收，以調(diào)節(jié)磷代謝紊亂[6]。當(dāng)腎單位繼續(xù)減少，PTH水平及相關(guān)因子的調(diào)節(jié)將無(wú)法維持腎臟正常排磷，導(dǎo)致磷在體內(nèi)積蓄，出現(xiàn)高磷血癥。高磷血癥是增加CKD患者發(fā)病率、病死率和住院率，是生活質(zhì)量降低及治療費(fèi)用增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，也與心血管疾病的發(fā)病率和全因病死率相關(guān)[8]。血磷每上升0.32 mmol/L相對(duì)死亡危險(xiǎn)性增加6%[9]。因此控制高磷血癥是MHD患者的重要治療目標(biāo)。

依據(jù)目前國(guó)內(nèi)的報(bào)道[10]，我國(guó)MHD患者高磷血癥的控制相當(dāng)不理想，半數(shù)以上患者血磷超標(biāo)。盡管飲食調(diào)節(jié)及血液透析在一定程度上可以控制血磷升高，但絕大多數(shù)MHD患者需長(zhǎng)期服用磷結(jié)合劑。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑主要有含鋁磷結(jié)合劑和含鈣磷結(jié)合劑。含鋁磷結(jié)合劑因不良反應(yīng)大，僅用于短期治療和其他治療方法無(wú)效的患者[11]。

含鈣磷結(jié)合劑仍使用廣泛，但增加轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，主要有碳酸鈣和醋酸鈣。碳酸鈣結(jié)合磷能力較差，結(jié)合1 mmoL磷需鈣2.02 mmoL，故欲將血磷控制在適當(dāng)范圍內(nèi)，需要較大劑量的碳酸鈣。通常每日用量1～10 g，口服后體內(nèi)可吸收20.5%～30%，約1/3患者可發(fā)生高鈣血癥，會(huì)增加血管鈣化及心血管疾病的發(fā)生。醋酸鈣結(jié)合磷的能力高，結(jié)合1 mmoL磷需鈣0.73 mmoL，引發(fā)高鈣血癥的發(fā)生率低，是更有效的磷結(jié)合劑。

醋酸鈣現(xiàn)在是國(guó)內(nèi)外治療高磷血癥的一線選擇。本研究結(jié)果表明，醋酸鈣能顯著降低患者血磷水平和血iPTH水平；其主要不良反應(yīng)為輕中度胃腸道不適，減量或停藥后可自行恢復(fù)。上述結(jié)果與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果基本一致[4,12]。綜上，本研究結(jié)果表明，醋酸鈣治療MHD患者高磷血癥是安全及有效的。

[1] 王海燕.腎臟病學(xué)[M].3版.北京人民衛(wèi)生出版社,2008:370.

[2] K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease[J].Am J Kidney Dis,2003,42 (4 Suppl 3): S1-S201.

[3] Vegter S,Tolley K,Keith M S,et al.Cost-effectiveness of lanthanum carbonate in the treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease before and during dialysis[J].Value Health,2011, 14(6):852-858.

[4] 陸任華,倪兆慧,錢家麒,等.醋酸鈣治療血液透析患者高磷血癥的有效性與安全性[J].中華腎臟病雜志,2013,29(6):429-434.

[5] White KE,Carn G,Lorenz-Depiereux B,et al.Autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) mutations stabilize FGF-23[J]. Kidney Int,2001,60(6):2079-2086.

[6] Yulia M,Ronen L.Calcineurin A (beta) is central to the expression of the renal typeⅡNa/Pi Co-transporter gene and to the regulation of renal phospha te transport[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(12): 2972-2980.

[7] Tentori F,Blayney MJ,Albert JM,et al.Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium,phosphorus,and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) [J].Am J Kidney Dis,2008,52(3):519-530.

[8] Bhan I,Thadhani R.Vascular calcification and ESRD: a hard target [J].Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(Suppl 1):S102-S105.

[9] 卜磊,趙學(xué)智.慢性腎臟病高磷血癥所致并發(fā)癥的機(jī)制及防治進(jìn)展[J].中華腎臟病雜志,2010,26(4):316-317.

[10] 陳曉農(nóng),陳孜瑾,郝傳明,等.改善全球腎臟病預(yù)后組織慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常指南上海市調(diào)查問(wèn)卷分析[J].上海醫(yī)學(xué), 2012,35(9):734-739.

[11] Sariea V,Calo L A,Monardo P,et al.Phosphate binders and management of hyperphosphata-emia in end-stage renal disease[J]. Nephrol Dial Transplant,2006,21(8):2065-2068.

[12] Emmett M.A comparison of calcium - based phosphorus binders for patients with chronic kidney disease[J].Dial Transplant,2006, 35(5):284-293.

Clinical Study of Calcium Acetate on Hyperphosphatemia in Maintained Hemodialysis Patients

WANG Ting, BI Wei-hong

(Department of Nephrology, The Third Hospital of Mianyang, Mianyang 621000, China)

ObjectiveTo evaluate the eff i cacy and safety of calcium acetate in treating maintain hemodialysis(MHD) patients with hyperphosphatemia.MethodsSeventy-two maintain hemodialysis patients were randomized divided into two groups: 38 in treatment group(Calcium Acetate) and 34 in control group (Calcium Carbonate). The 72 MHD patients were given calcium acetate 1000 mg/d or calcium carbonate 1000 mg/d for 10-week treatment period.ResultsAfter curing, levels of serum phosphorus and intact parathyroid hormone (iPTH) were significantly decreased (P＜0.05). Serum calcium level increased slightly in both groups (P＞0.05). treatment group had a signif i cant advantage in the change of serum phosphorus content (P＜0.05). Two groups had no signif i cant differences in the incidence of adverse events (P＞0.05).ConclusionCalcium acetate is safe and effective in the treatment of MHD patients with high phosphorus.

Hemodialysis; Hyperphosphatemia; Calcium acetate; Parathyroid hormone

R589.4；R692.5

B

1671-8194（2017）11-0037-02

*通訊作者：E-mail:21917708@qq.com