孫曉紅 李洪濤 李嘉儀 李鑫陽 安思訓
(北華大學基礎(chǔ)醫(yī)學院,吉林 132013)
中性粒細胞凋亡與炎癥損傷的關(guān)系①
孫曉紅 李洪濤 李嘉儀 李鑫陽 安思訓
(北華大學基礎(chǔ)醫(yī)學院,吉林 132013)
中性粒細胞(Polymorphonuclear neutrophil,PMN)是介導炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細胞,在機體非特異性免疫防御中起重要作用。正常生理情況下PMN的增殖與凋亡保持動態(tài)平衡,既有利于機體的防御反應(yīng),又有利于炎性反應(yīng)的消散。但在嚴重創(chuàng)傷、膿毒血癥、燒傷、缺血再灌注等條件下,PMN 過度激活、聚集于靶組織、釋放大量毒性介質(zhì)及產(chǎn)生大量的炎性細胞因子,超過防御需要、持續(xù)過度的炎性反應(yīng)會造成正常組織細胞的損傷。PMN的數(shù)量、功能及存活時間會影響炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過程及轉(zhuǎn)歸。適時抑制PMN過強的效應(yīng)或促進其凋亡則有利于減輕機體損傷。目前,以PMN過度浸潤為特征、免疫系統(tǒng)控制失調(diào)產(chǎn)生的非特異性炎癥,與哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性肺損傷、牙周炎、結(jié)核病及急性心肌梗死等多種疾病有關(guān)。因此了解PMN凋亡機制,適度地調(diào)控PMN凋亡,對于治療創(chuàng)傷、控制炎癥具有重要意義。本文就中性粒細胞凋亡及凋亡抑制在炎癥中的作用等進行綜述。
PMN屬終末分化細胞,正常生理情況下分化成熟后24 h內(nèi)啟動自發(fā)性凋亡。細胞凋亡是一種特殊的細胞死亡類型,是在基因控制下的主動性程序化死亡,其啟動與進展是基因調(diào)控、受體識別和信號轉(zhuǎn)導的共同結(jié)果。PMN除了自發(fā)性凋亡外,在激素、脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子(TNF)- α等多種因素的作用下,可發(fā)生凋亡的加速或延遲[1]。
PMN的凋亡主要包括外源性途徑(即死亡因子受體途徑)和內(nèi)源性途徑(即線粒體途徑)。外源性途徑主要由死亡因子受體介導,死亡因子受體屬于TNF受體超家族,包括TNFR1、TRAIL-R和CD95/FAS,與相應(yīng)的配體(TNF-α、TRAIL和FAS-ligand)結(jié)合后,向細胞內(nèi)部傳遞凋亡信號,誘導PMN凋亡。內(nèi)源性途徑主要是線粒體介導,線粒體內(nèi)膜的通透性改變形成通透性轉(zhuǎn)變孔道,導致線粒體功能發(fā)生變化,介導PMN凋亡。PMN的凋亡過程包括胞外刺激、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導及核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄活化等,最終形成細胞凋亡的典型變化,其核心環(huán)節(jié)是胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導[2,3]。在PMN凋亡信號的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導傳遞過程中, 半胱天冬酶(Caspase)蛋白處于細胞凋亡下游,caspase蛋白的表達是各種細胞凋亡機制的最后共同通路。Caspase是白細胞介素(IL) -1β 轉(zhuǎn)化酶家族的總稱,IL-1β 轉(zhuǎn)化酶能活化 IL-1β,又能裂解細胞內(nèi)維持結(jié)構(gòu)和功能的基質(zhì)蛋白,介導細胞凋亡。PMN能表達Caspase-1、Caspase-3、Caspase-4、Caspase-8和Caspase-9等。死亡因子受體途徑被激活后,可進一步激活下游Caspase-8、Caspase-3通路;線粒體途徑被激活后,可進一步激活下游Caspase-9、Caspase-3通路。在PMN凋亡及凋亡加速過程中有Caspase-3、Caspase-8的顯著活化,而在凋亡延遲的PMN中,有Caspase-3、Caspase-9活性受抑制或下降??梢姡珻aspase-3是死亡因子受體途徑或線粒體途徑致細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵節(jié)點和交匯點,是凋亡信號的執(zhí)行者。
PMN凋亡是機體限制自身炎癥反應(yīng)的一種重要方式,凋亡的PMN被吞噬細胞清除是炎癥消散的關(guān)鍵。凋亡的PMN會有內(nèi)在生化改變及細胞表面分子標志物的變化,這是吞噬細胞特異性識別和清除的基礎(chǔ)。吞噬細胞在吞噬凋亡的PMN后產(chǎn)生和釋放的是多種抑炎介質(zhì),這種凋亡和清除間的動態(tài)平衡既防止過度激活的PMN釋放炎性細胞因子等加重炎癥反應(yīng),又避免凋亡抑制的PMN繼發(fā)性壞死后釋放毒性內(nèi)容物而加重周圍組織損傷[4]。
PMN凋亡是一個受多基因調(diào)節(jié)和眾多細胞因子參與及多種信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)控的復雜過程,與PMN 凋亡抑制相關(guān)的調(diào)控因素包括凋亡相關(guān)基因及凋亡抑制因子的表達、Caspase-3 活性降低、Fas/FasL信號途徑抑制、p38MAPK信號途徑抑制、ERK信號途徑激活及核因子-κB活化等。PMN凋亡抑制導致存活時間延長,會增加組織損傷的嚴重程度,導致炎癥遷延不愈。所以,PMN凋亡抑制是多種非特異性炎癥發(fā)生的機制及炎癥反應(yīng)進一步發(fā)展、加重的原因,通過檢測PMN的凋亡抑制情況,可以反映原發(fā)病病情程度、預(yù)示疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。
2.1凋亡相關(guān)基因的表達與PMN凋亡抑制 PMN凋亡相關(guān)基因多達數(shù)十種,其中B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)家族蛋白是細胞凋亡過程中起關(guān)鍵作用的一類蛋白質(zhì),在線粒體途徑中起著重要的調(diào)控作用。Bcl-2家族包括抗凋亡基因Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL等及促凋亡基因Bax、Bid、Bak、Bim等。目前一致認為,PMN不表達重要的抗凋亡蛋白Bcl-2,可表達生存期較短的抗凋亡蛋白 Mcl-1、Bcl-xL及A1,可持續(xù)表達促凋亡蛋白Bax、Bid、Bak和Bad[5]。通過抗、促凋亡基因的平衡調(diào)節(jié),抑制或促進PMN凋亡。Mcl-1主要位于線粒體外膜,抑制線粒體中細胞色素C的釋放,抑制細胞凋亡。Bax蛋白可在線粒體膜上形成新的通道,影響線粒體膜的通透性及線粒體膜對其他因子的反應(yīng)性,導致細胞色素C釋放,Caspase-9激活,促進細胞凋亡。Bcl-2蛋白能抑制細胞凋亡,當?shù)鞍譈ax與Bcl-2形成異源二聚體時,使Bcl-2的抗凋亡能力喪失,促進細胞凋亡;當?shù)鞍譈ax形成同源二聚體時,則抑制細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn):子癇前期患者Mcl-1mRNA表達顯著增加和Caspase-3活化抑制是PMN凋亡延遲的重要機制,PMN凋亡延遲導致其活性增加,進一步介導內(nèi)皮細胞的損傷,參與了子癇前期的病理生理過程[6];LPS是一種重要的致炎因子,可用于多種炎癥細胞模型及動物模型的建立,其機制之一是LPS能降低中性粒細胞內(nèi)Bax蛋白的表達,抑制PMN凋亡,影響炎癥反應(yīng)的強度及發(fā)生、發(fā)展進程[7]。以上分析說明,抗凋亡基因高表達,促凋亡基因低表達,均會導致PMN凋亡受到抑制而和炎癥的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)。
2.2凋亡抑制因子Survivin的表達與PMN凋亡抑制 Survivin 是目前已知的最強的凋亡抑制因子,是凋亡抑制蛋白家族的成員之一,在成熟PMN中高表達。Survivin主要通過抑制Caspase級聯(lián)反應(yīng)下游的Caspase-3、Caspase-7活性,發(fā)揮抗凋亡作用[8]。而且隨著炎癥程度的加重,Survivin表達水平逐漸升高,其表達水平與炎癥的活躍程度顯著相關(guān)[9]。研究發(fā)現(xiàn):重癥急性胰腺炎模型大鼠PMN凋亡率降低,且凋亡率與Survivin蛋白和mRNA表達水平呈顯著負相關(guān),表明Survivin通過抑制PMN凋亡導致重癥急性胰腺炎的發(fā)生與發(fā)展[10]。
2.3Caspase-3活性降低與PMN凋亡抑制 Caspase-3是啟動細胞凋亡的關(guān)鍵酶,處于凋亡級聯(lián)反應(yīng)通路的核心位置[11]。而且Caspase-3活性可在凋亡PMN上檢測到,并與形態(tài)和生化變化同步。Caspase-3通常以無活性的前體形式存在于細胞質(zhì)中,細胞內(nèi)外環(huán)境變化及各種因素相互作用產(chǎn)生的凋亡信號將其激活后,可激活DNA酶,介導細胞染色體DNA碎裂等,啟動凋亡。在炎癥反應(yīng)狀態(tài)下,炎性因子分泌的異常,其激活受到抑制,不能正常調(diào)節(jié)PMN凋亡,難以促進炎癥的消退。另外,LPS、粒細胞集落刺激因子等可使Caspases和IL-1β在PMN上表達增加,使PMN凋亡表達趨緩[12]。研究證實:膽道梗阻大鼠外周血PMN表達Caspase-3活性由術(shù)后1 d至10 d持續(xù)性下降,PMN凋亡率隨時間延長進行性減少,說明Caspase-3活性降低導致的PMN 凋亡抑制參與了梗阻性黃疸的炎癥反應(yīng)過程,并與炎癥反應(yīng)的持續(xù)和加強有關(guān)[13];子癇前期患者Caspase-3活化下調(diào),其活化量與PMN凋亡率相一致,Caspase-3活化抑制導致的PMN凋亡延遲,參與了子癇前期的疾病發(fā)展過程[6]。
2.4Fas/FasL信號途徑抑制與PMN凋亡抑制 Fas屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員,是一種膜結(jié)合蛋白,F(xiàn)asL屬于腫瘤壞死因子家族成員,為Ⅱ型跨膜糖蛋白。Fas與FasL結(jié)合可進一步激活Caspase蛋白酶家族、Bcl-2家族、p53等凋亡相關(guān)基因,誘導細胞凋亡。中性粒細胞通過表達Fas和FasL,調(diào)控細胞凋亡,保持數(shù)量的穩(wěn)定。Fas在組織細胞以及炎癥細胞中廣泛表達,sFas是血漿可溶性的Fas,是由于Fas基因的插入缺失所致,sFas使得正常Fas存在也難以進行凋亡作用。IL-8可通過抑制Fas和FasL的結(jié)合,抑制PMN凋亡。研究發(fā)現(xiàn):膿毒癥患者血清外源性凋亡途徑蛋白sFas濃度增加,PMN凋亡減少,病情嚴重時凋亡減少更加明顯,且凋亡率與血清sFas呈負相關(guān),說明血清sFas濃度增加導致的PMN凋亡抑制與疾病的發(fā)生及病情嚴重程度相關(guān)[14]。
2.5p38MAPK信號途徑抑制及ERK信號途徑激活與PMN凋亡抑制 絲裂原激活蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase,MAPK) 是一組細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶,包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)、p38MA PK等。MAPK信號通路是多級激酶的級聯(lián)反應(yīng),真核細胞中已確定出 4 條MAPK信號轉(zhuǎn)導通路,其中,p38MAPK及ERK信號途徑和PMN的凋亡密切相關(guān)。p38MAPK是MAPK家族中的重要組成部分,細胞外的放射線、紫外線、促炎因子等,可使p38MAPK活化促進PMN凋亡。ERK途徑主要參與細胞的增生和分化,細胞因子GM-CSF、G-CSF、IL-8等可激活ERK途徑抑制PMN凋亡,使用ERK特異性抑制劑可以促進PMN凋亡。這兩條途徑相互調(diào)節(jié),共同制約著PMN的最終生物學效應(yīng)。另外,p38MAPK和ERK共同參與了LPS對PMN凋亡的調(diào)控,p38MAPK促進PMN凋亡,而ERK抑制PMN凋亡。研究表明:免疫調(diào)節(jié)劑1,25(OH)2D3通過活化p38MAPK 信號通路,促進慢性阻塞型肺疾病PMN凋亡[15];IL-17在體外對結(jié)核病患者PMN凋亡具有雙重調(diào)控作用,高濃度時促進凋亡,低濃度時抑制凋亡,抑制作用與ERK途徑激活有關(guān),所以控制結(jié)核炎癥反應(yīng)的延遲應(yīng)考慮ERK途徑對IL-17的作用[16]。
2.6核因子-κB活化與PMN凋亡抑制 核因子-κB (Nuclear factor-κB,NF-κB) 蛋白家族是有多效性的核轉(zhuǎn)錄因子,是多個信號通路的交匯點。NF-κB能介導多種炎癥介質(zhì)及炎性細胞因子轉(zhuǎn)錄、調(diào)控與凋亡相關(guān)基因(如Bcl-2家族成員)的表達來參與PMN凋亡的調(diào)控,NF-κB 的激活可抑制多種細胞凋亡,因而NF-κB在急性炎癥反應(yīng)中的中心調(diào)節(jié)作用備受關(guān)注。細胞因子、炎癥介質(zhì)、LPS等相關(guān)刺激均與NF-κB的活化有關(guān),促炎細胞因子IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF及TNF-α等可抑制PMN凋亡,抗炎細胞因子IL-4、IL-10、IL-13等可促進PMN凋亡[17]。持續(xù)活化、凋亡延遲的PMN,可合成和分泌多種細胞因子,在PMN內(nèi)部及其他細胞間形成細胞因子網(wǎng)絡(luò),促炎與抗炎因子間的平衡被打破、炎癥因子產(chǎn)生失控是導致炎癥失控的重要原因之一;另外,凋亡延遲的PMN可激活NF-κB,進一步誘導IL-1β、IL-8、TNF-α等促炎細胞因子的釋放,引起瀑布效應(yīng),加重炎癥反應(yīng)。研究證實:LPS致急性肺損傷大鼠支氣管肺泡灌洗液中PMN凋亡率明顯降低,而 NF-κB抑制劑組凋亡率增加,說明 NF-κB的活化導致的PMN凋亡延遲參與了急性肺損傷的發(fā)生過程,且抑制NF-κB的活化可使PMN的凋亡加快[18];羊水栓塞肺損傷家兔TNF-α、IL-1β的表達顯著升高,PMN凋亡率降低,說明TNF-α、IL-1β介導的炎性反應(yīng)及PMN凋亡抑制,使肺部炎性反應(yīng)升級而加重肺損傷[19]。IL-18是新近發(fā)現(xiàn)的促炎細胞因子,由不具有生物活性的母體蛋白合成,需要被Caspase-1裂解為具有活性的成熟蛋白[20],通過調(diào)控促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白、TNF-α以及激活NF-κB等抑制PMN的凋亡。研究發(fā)現(xiàn): IL-18可以延遲酒精中毒和燒傷患者外周血PMN 的凋亡而加重病情[21];在重癥急性胰腺炎模型大鼠血清中IL-18含量升高,PMN的凋亡率與IL-18的含量呈負相關(guān),與胰腺病理評分亦呈負相關(guān),進一步說明IL-18參與了重癥急性胰腺炎大鼠PMN的凋亡延遲作用[22];百草枯(Paraquat,PQ )中毒致肺損傷大鼠血清TNF-α水平升高,支氣管肺泡灌洗液中PMN數(shù)量顯著增加,肺組織中PMN大量浸潤,NF-κB抑制劑干預(yù)組均降低,提示炎癥因子的合成及NF-κB活化是PMN 凋亡延遲、引起大量PMN 在肺內(nèi)聚集、持續(xù)發(fā)揮作用而引起肺損傷的主要機制[23]。
目前,對非特異性炎癥還沒有特效藥物來治療,臨床上應(yīng)用的抗炎藥物如腎上腺皮質(zhì)激素類與非甾體類等,只能緩解癥狀,且毒副作用大。所以,新的治療策略旨在有效阻止或逆轉(zhuǎn) PMN大量活化,包括抑制促炎因子的釋放、促進抑炎因子的釋放、促進Caspase-3激活、抑制NF-κB活化及與凋亡抑制相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導通路的抑制劑等,這為篩選新的抗非特異性炎癥藥物提供了廣闊的前景?,F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn):氨基水楊酸類制劑能降低結(jié)腸炎模型組大鼠血清 IL-8水平及抑制PMN凋亡,減輕炎癥反應(yīng)和黏膜損傷[24];奧曲肽治療急性胰腺炎患者7 d 后外周血 IL-8和TNF等的表達明顯降低,PMN凋亡率顯著增加,提示其治療機制是抑制炎癥因子的釋放及糾正PMN凋亡延緩[25];使用免疫調(diào)節(jié)劑1,25(OH)2D3治療2型糖尿病伴牙周炎患者,TNF-α、IL-1β、IL-6及中性粒細胞彈性蛋白酶水平降低,PMN凋亡率升高,說明1,25(OH)2D3能抑制炎性介質(zhì)的表達及改善PMN凋亡延遲[26]。聯(lián)合使用骨髓間充質(zhì)干細胞與大承氣湯可降低重癥急性胰腺炎模型大鼠TNF-α與IL-6水平而使IL-10含量升高,促炎因子的減少及抗炎因子的升高,能改善大鼠胰腺組織損傷,有利于病情治療[27]。烏司他丁治療重癥急性胰腺炎大鼠血清淀粉酶水平、胰腺組織病理學評分均降低,Caspase-3和 Caspase-8活性明顯增高,與PMN凋亡增加一致,提示烏司他丁可明顯增高Caspase-3和 Caspase-8活性,促進PMN凋亡,減輕炎癥反應(yīng)[28];PQ可促進活性氧類物質(zhì)產(chǎn)生、NF-κB活化及抑制Caspase-3表達,抑制PMN凋亡,這種效應(yīng)可被活性氧類物質(zhì)抑制劑及NF-κB抑制劑逆轉(zhuǎn),這為PQ中毒的治療提供了新的思路[29]。以上分析說明,與中性粒細胞凋亡抑制相關(guān)的炎性因子、基因及信號轉(zhuǎn)導途徑等都可作為抗炎藥物篩選的新靶點。
綜上分析,PMN凋亡直接影響著炎癥的進展情況,炎癥部位的PMN只能以凋亡或繼發(fā)性壞死的方式被清除,而凋亡是對周圍組織損傷最小的清除途徑。PMN凋亡是受多種外界因素作用、多種基因參與、涉及眾多細胞因子及多條凋亡途徑等的復雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò),PMN凋亡抑制是多種炎癥損傷的發(fā)生、發(fā)展及病情加重的機制,適時對中性粒細胞的凋亡過程進行調(diào)控,對炎癥的控制會達到較好的效果。所以,研究中性粒細胞凋亡機制對臨床抗炎藥物的研發(fā)、非特異性炎癥性疾病的治療具有重大意義。
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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.034
R392.1
A
1000-484X(2017)12-1907-04
①本文為吉林省教育廳科學技術(shù)研究項目(2014201)、北華大學省級大學生創(chuàng)新項目(2016-199100282)和北華大學博士啟動基金項目(199500031)。
孫曉紅(1968年-),女,博士,副教授,主要從事分子病原學及免疫學方面的研究,E-mail:sunxiaohong68@126.com。
及指導教師:安思訓(1969年-),男,副教授,主要從事應(yīng)用解剖學方面的研究,E-mail:649588687@qq.com。
[收稿2017-09-13 修回2017-10-23]
(編輯 張曉舟)