趙 婭，萬 沁

·新進展·

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與代謝綜合征的研究進展

趙 婭1，萬 沁2*

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)在生物體內(nèi)廣泛存在，一方面，其是細胞外谷胱甘肽代謝的重要酶，對維持細胞內(nèi)重要抗氧化劑谷胱甘肽的水平具有重要作用，另一方面，其可參與機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加氧自由基的產(chǎn)生，與肥胖、糖尿病及糖尿病前期、血脂異常、高血壓、高尿酸血癥等代謝綜合征重要組成部分的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文就GGT與代謝綜合征的研究進展進行綜述，為代謝綜合征及其組分的防控提供參考。

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；代謝綜合征；氧化性應(yīng)激

趙婭，萬沁.γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與代謝綜合征的研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(17)：2155-2158.[www.chinagp.net]

ZHAO Y,WAN Q.Research progress of gamma-glutamyl transpeptidase and metabolic syndrome[J].Chinese General Practice，2017，20(17)：2155-2158.

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展，人們生活方式及生活環(huán)境改變，代謝綜合征發(fā)生率逐年攀升，目前已成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題之一。與非代謝綜合征者相比，代謝綜合征患者糖尿病及心腦血管事件患病率、發(fā)生率及病死率明顯增高[1]。雖然代謝綜合征的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，但代謝綜合征重要組成部分與氧化應(yīng)激、機體慢性低度炎癥狀態(tài)密不可分，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)作為氧化應(yīng)激的重要標(biāo)志物，近些年，在代謝綜合征中的作用引起了廣泛關(guān)注，本文就GGT與代謝綜合征的關(guān)系進行綜述。

1 GGT的概述

GGT在生物界的分布十分廣泛，從低等生物到高等哺乳動物，體內(nèi)均存在該酶。人類編碼GGT的基因位于22q11。人體中，GGT不僅分布于肝臟、腎臟、胰腺，還分布于肺臟、盲腸、腦、血管內(nèi)皮細胞等組織器官，血清GGT主要由肝膽系統(tǒng)分泌，在生物體內(nèi)具有重要功能，一方面，其是細胞外谷胱甘肽代謝的重要酶，對維持細胞內(nèi)重要抗氧化劑谷胱甘肽的水平具有重要作用；另一方面，起源于GGT介導(dǎo)的細胞外谷胱甘肽水解半胱氨酰-甘氨酸的反應(yīng)會產(chǎn)生超陰離子自由基和過氧化氫，增加內(nèi)源性反應(yīng)性活性氧的含量，導(dǎo)致低密度脂蛋白(LDL)氧化及其他氧化事件的發(fā)生，因此，GGT也被認(rèn)為是氧化應(yīng)激的重要標(biāo)志物[2]。早期，學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝膽疾病(阻塞性肝病、酒精性肝病、丙型病毒性肝炎等)中GGT水平升高，遂將血清GGT作為肝功能異常的評估指標(biāo)[3]；而后，發(fā)現(xiàn)GGT與腫瘤性疾病的發(fā)生、腫瘤細胞的生長以及腫瘤對化療藥物的敏感性相關(guān)，GGT可增加乳腺、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)腫瘤性疾病的發(fā)生風(fēng)險，而與黑色素瘤、基底細胞癌、淋巴瘤、肉瘤的發(fā)生風(fēng)險呈負相關(guān)，GGT可促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，與缺血性心臟病、腦卒中相關(guān)，GGT與吸煙、飲酒呈正相關(guān)，與咖啡、運動、肺功能呈負相關(guān)[3-4]；近年來，研究還指出，GGT與非酒精性肝病、糖尿病、糖尿病前期、肥胖、高血壓、脂代謝紊亂、代謝綜合征等發(fā)生相關(guān)，可用于評估并預(yù)測代謝綜合征[5-6]。

2 GGT與代謝綜合征

近些年，關(guān)于GGT與代謝綜合征的研究逐漸增多。TAO等[7]對北京地區(qū)10 553名20～65歲居民進行的一項橫斷面研究顯示，在肝酶中，GGT與代謝綜合征的關(guān)系最為密切，進一步統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，男性GGT診斷代謝綜合征的最佳切點為31.5 U/L(靈敏度為76%，特異度為62%)，女性為19.5 U/L(靈敏度為76%，特異度為70%)，提出鑒于GGT在臨床檢測中的普遍性及其較高的靈敏度，GGT可作為代謝綜合征的有效診斷指標(biāo)。KASAPOGLU等[8]研究同樣支持上述觀點，其提出土耳其男性GGT診斷代謝綜合征的最佳切點為26.5 U/L，女性為20.5 U/L。另有研究報道，意大利男性GGT診斷代謝綜合征的最佳切點為20.5 U/L，女性為16.5 U/L[9]，韓國人GGT診斷代謝綜合征的切點值為14 U/L[10]。此外，一項納入10項前瞻性隊列研究，共67 905例受試者的Meta分析同樣提出，GGT與代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)[11]。

2.1 GGT與胰島素抵抗 胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。RYOO等[12]對22 931名韓國男性進行為期5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整基線胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等混雜因素后，與GGT第一分位組相比，第二、三、四分位組胰島素抵抗的發(fā)生風(fēng)險分別為1.19〔95%CI(1.06，1.33)〕、1.38〔95%CI(1.23，1.53)〕、1.58〔95%CI(1.41，1.77)〕。目前GGT與胰島素抵抗的發(fā)病機制尚未完全明確，肝臟脂肪含量增加被認(rèn)為是其發(fā)病的重要部分。研究指出，GGT水平升高可反映肝臟脂肪含量增加，而肝臟脂肪含量增加與胰島素抵抗、2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)[13-14]，此外，GGT還可能通過氧化應(yīng)激、持久性器官污染參與胰島素抵抗的發(fā)生[2，15]。

2.2 GGT與肥胖 肥胖特別是內(nèi)臟型肥胖是代謝綜合征的重要組成部分。體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍、腰臀比是臨床上常用的評價肥胖程度的指標(biāo)。一項對3 287名日本居民的調(diào)查研究顯示，GGT與低脂聯(lián)素血癥相關(guān)，與BMI相比，GGT與腰圍及內(nèi)臟脂肪面積的關(guān)系更為密切[16]；KONG等[17]于2007—2008年納入2 067名6～20歲的香港中小學(xué)生(男875名、女1 192 名)并對其進行研究發(fā)現(xiàn)，GGT水平較高者，超重、肥胖的患病率較GGT水平低者明顯增加。SUH[18]通過對韓國男性居民的調(diào)查研究也發(fā)現(xiàn)，即使GGT在參考范圍內(nèi)，隨GGT的升高，BMI也逐漸升高。

2.3 GGT與糖尿病 糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損是代謝綜合征的另一重要組成成分。MATSHA等[19]對南非地區(qū)1 198名居民進行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著GGT水平的增加，HOMA-IR、空腹胰島素水平逐漸增加，胰島素敏感指數(shù)逐漸降低，提示血清GGT與胰島素抵抗密切相關(guān)，或可作為糖尿病的預(yù)測因子。NANDITHA等[20]研究提出，GGT是糖尿病的獨立預(yù)測指標(biāo)，GGT聯(lián)合空腹血糖是預(yù)測糖尿病發(fā)生風(fēng)險的簡單且敏感的指標(biāo)。嚴(yán)言等[21]也得出相似的結(jié)論，其對南京城區(qū)4 821名40～75歲社區(qū)中老年人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、GGT是糖尿病前期、糖尿病的危險因素。男性ALT>24 U/L或GGT>36 U/L者，糖尿病前期及新診斷糖尿病比例顯著升高；女性ALT>14 U/L或GGT>17 U/L者，糖尿病前期和新診斷糖尿病比例顯著升高。研究還發(fā)現(xiàn)，GGT對于預(yù)測一級親屬為糖尿病的人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險有一定的意義，一級親屬為糖尿病的人群，GGT>14 U/L即可被認(rèn)為是糖尿病的高危人群[22]。除與糖尿病前期及糖尿病相關(guān)外，GGT還與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)。劉超[23]提出，與單純糖尿病患者相比，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清GGT水平明顯升高，GGT可能是糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的獨立危險因素之一，或可作為糖尿病周圍神經(jīng)病變的預(yù)測指標(biāo)。研究還指出GGT與糖尿病視網(wǎng)膜病變[24]、糖尿病腎病[25]相關(guān)。

2.4 GGT與血脂異常 代謝綜合征中血脂異常主要表現(xiàn)為高三酰甘油血癥和/或低高密度脂蛋白膽固醇血癥。目前較多研究發(fā)現(xiàn)GGT與三酰甘油呈正相關(guān)，但與其他血脂成分之間的關(guān)系觀點尚不統(tǒng)一。俞勻等[26]研究738例2型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，男性GGT與三酰甘油、總膽固醇均呈正相關(guān)，而女性GGT 僅與三酰甘油相關(guān)。LABAYEN等[27]對歐洲青少年人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男性GGT與LDL、三酰甘油、膽固醇呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白呈負相關(guān)，而女性中并未發(fā)現(xiàn)GGT與高密度脂蛋白存在直線相關(guān)性。BIAN等[28]也提出GGT與三酰甘油呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白呈負相關(guān)。

2.5 GGT與高血壓 高血壓是代謝綜合征的重要組成部分，研究發(fā)現(xiàn)GGT可通過氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、胰島素抵抗等機制參與高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。2007年，SHANKAR等[29]進行的橫斷面研究顯示，較高水平的GGT獨立于吸煙、腰圍、糖尿病、膽固醇等因素，與高血壓前期呈正相關(guān)，GGT>29 U/L組高血壓前期發(fā)生風(fēng)險是GGT<13 U/L組的1.84倍。KAWAMOTO等[30]研究結(jié)果與其相似，其提出男性較高水平的血清GGT與高血壓前期及高血壓密切相關(guān)，與最低組(GGT<29 U/L)相比，中位組(GGT 29～53 U/L)、高位組(GGT>53 U/L)高血壓前期OR值分別為1.73、2.37，高血壓OR值分別為1.82、3.11。CHEUNG等[31]研究進一步證實上述觀點，其提出在香港居民中，GGT活性的增加與高血壓密切相關(guān)。韓國學(xué)者KIM等[32]報道，即使GGT處于參考范圍內(nèi)，GGT水平較高的人群發(fā)生高血壓的風(fēng)險也將增加。此外，楊帆等[33]推測GGT和谷胱甘肽或可用于妊娠期高血壓的預(yù)測及嚴(yán)重程度的評估。

2.6 GGT與高尿酸血癥 尿酸與肥胖、糖代謝異常、脂代謝異常及高血壓的關(guān)系密切，近年來，高尿酸血癥已被納入代謝綜合征的相關(guān)定義中。GGT可以通過氧化應(yīng)激、影響脂肪源性細胞因子的活性參與高胰島素血癥和胰島素抵抗的發(fā)生，而研究表明，胰島素抵抗可以通過刺激腎小管Na+-H+交換、促使腎臟微血管病變和缺血、干擾糖代謝等機制影響尿酸的合成和排泄，促進高尿酸血癥的發(fā)生、發(fā)展[15]。國外GGT與高尿酸血癥關(guān)系的橫斷面與前瞻性研究均有報道，日本學(xué)者NAKAMURA等[34]在對3 310名日本男性居民進行6年的隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，GGT與高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，在調(diào)整基線血尿酸、肌酐、膽固醇等混雜因素后，與GGT≤19 U/L組相比，GGT 20～39 U/L、40～59 U/L、60～79 U/L、≥ 80 U/L組高尿酸血癥的HR值分別為1.32、1.28、1.56、1.57。ZHANG等[35]對年齡30～70歲的407名中國成年人(男235例，女172例)進行血尿酸與GGT水平的比較后發(fā)現(xiàn)，在血壓正常的人群中，血清GGT水平與血尿酸的增加密切相關(guān)。在調(diào)整BMI、肌酐和HOMA-IR等因素后，與GGT水平最低組比較，中間組和最高組的OR值分別為3.43〔95%CI(1.39，8.47)〕、7.29〔95%CI(1.57，33.82)〕。

2.7 GGT與微量清蛋白尿 微量清蛋白尿被認(rèn)為是糖尿病腎病的亞臨床過渡期，是全世界公認(rèn)的糖尿病腎病的早期診斷指標(biāo)。隨著研究的進一步深入，諸多研究還發(fā)現(xiàn)微量清蛋白尿與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，并將其納入代謝綜合征。韓國學(xué)者TAO等[7]發(fā)現(xiàn)在高血壓人群中，GGT與尿微量清蛋白呈正相關(guān)，SUN等[36]研究結(jié)果與其相似，其對9 702名40歲及以上山東居民進行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，GGT水平升高與微量清蛋白尿的流行密切相關(guān)，并可能參與慢性腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展。猜測產(chǎn)生上述現(xiàn)象的機制可能與GGT參與內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，GGT不僅是一種重要的肝酶，其還與腫瘤性疾病相關(guān)，除參與谷胱甘肽代謝，還可以通過氧化應(yīng)激等機制參與代謝綜合征及重要組分的發(fā)生、發(fā)展。目前關(guān)于GGT與代謝綜合征及其組分的研究較多，但不同民族、不同性別人群，GGT用于預(yù)測或診斷代謝綜合征及其組分的切點如何，又有何差異，尚少有報道，通過對GGT與代謝綜合征及其組分關(guān)系的進一步研究，不但能夠進一步探索代謝綜合征的發(fā)病機制，還可能會為代謝綜合征及其組分的防治提供新方向。

本文文獻檢索策略：

以“谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶”“代謝綜合征”“氧化應(yīng)激”“gamma-glutamyl transpeptidase”“metabolic syndrome”“oxidative stress”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、OVID數(shù)據(jù)庫、ESCO英文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2001—2016年。

作者貢獻：趙婭進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文獻/資料收集和整理；萬沁進行文章的可行性分析、論文的修訂、負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Research Progress of Gamma-glutamyl Transpeptidase and Metabolic Syndrome

ZHAOYa1,WANQin2*

1.DepartmentofInternalMedicine,PixianHospitalofChineseMedicine,Chengdu611730,China2.DepartmentofEndocrinology,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China*Correspondingauthor：WANQin,Professor;E-mail：wanqin3@163.com

Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) is widely found in organisms.On the one hand,it is an important enzyme for extracellular glutathione(an important antioxidant) metabolism,and plays an important role in maintaining the level of intracellular glutathione.On the other hand，it can participate in the oxidative stress reaction and increase the production of oxygen-free radicals,and it is closely related with the occurrence and development of the important components of metabolic syndrome,such as obesity,diabetes and prediabetes,dyslipidemia,hypertension,and hyperuricemia.The paper summarizes the research progress of GGT and metabolic syndrome,and provides references for the prevention and treatment of metabolic syndrome and its components.

Gamma-glutamyl transpeptidase;Metabolic syndrome;Oxidative stress

國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(2013BAI09B13)

R 589.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.17.024

2016-08-23；

2017-04-12)

1.611730四川省成都市郫縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科

2.646000四川省瀘州市，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

*通信作者：萬沁，教授；E-mail：wanqin3@163.com