曾 萍 楊 簡

(三峽大學(xué)心血管病研究所 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

miRNA在冠心病檢測中的研究新進展

曾 萍 楊 簡

(三峽大學(xué)心血管病研究所 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

miRNA；冠心病；機制

據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2030年，冠心病(CHD)死亡的人數(shù)將增加至2 330萬，將成為人類死亡的首要病因〔1〕。因此尋找到冠心病的有效治療方法是目前亟待解決的難題。近年研究發(fā)現(xiàn)，miRNA不僅參與CHD的發(fā)生及發(fā)展過程，而且不同miRNA可以檢測出CHD的不同疾病階段。

1 miRNA簡介

miRNA含有5'端磷酸基和3'羥基，是22個核苷酸大小的成熟雙鏈miRNA〔2〕。當(dāng)miRNA與靶基因3'端非翻譯區(qū)高度同源時，通過堿基互補配對引起靶基因裂解，從而導(dǎo)致基因沉默〔3〕，而當(dāng)miRNA與靶基因不匹配時，也會抑制靶基因miRNA表達。另外，也有研究表明，miRNA與靶基因5'端非翻譯區(qū)高度同源時，會激活靶基因表達。miRNA通過降解、抑制或激活靶基因從而發(fā)揮作用。更重要的是，miRNA在多種心血管疾病(尤其是CHD)中，可以作為潛在的檢測指標(biāo)。

2 miRNA與CHD檢測

冠狀動脈硬化是CHD的主要病理基礎(chǔ)，其過程包括巨噬細胞源性泡沫細胞及肌源性泡沫細胞形成、平滑肌細胞遷移增殖和纖維帽及斑塊形成。當(dāng)CHD患者缺血心肌長時間得不到有效血液供應(yīng)，進而發(fā)展為心肌梗死(MI)，在此過程中多種miRNA可以發(fā)揮檢測作用。Yang等〔4〕研究表明，miRNA-22可以下調(diào)CBP水平，抑制AP-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及細胞凋亡，降低心肌酶的釋放、減少心肌細胞凋亡、減少MI/R后心梗面積。而另一項研究表明，CHD患者外周血內(nèi)皮祖細胞中miRNA-221/222水平顯著高于正常對照組，其水平與內(nèi)皮祖細胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，從而參與調(diào)控CHD患者血管內(nèi)皮損傷〔5〕。由此可見，miRNA具有保護心肌和損害心肌的雙重作用，miRNA表達改變可以檢測出CHD的不同階段。

2.1 miRNA預(yù)測CHD 肥胖患者單核細胞中的miR-181a表達降低，提示患CHD的可能性大〔6〕。Sun等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，雖然CHD患者miR-126水平與對照組相比沒有明顯區(qū)別，但是對于有患CHD危險因素且低密度脂蛋白含量升高的對象而言，其血漿中miR-126水平明顯升高。因此，miR-181a及miR-126可以預(yù)測CHD。

2.2 miRNA檢測CHD 一項研究結(jié)果顯示，CHD患者外周血單核細胞中的miR-135a是對照組的5倍，而對照組的miR-147是CHD組的4倍，miR-135a/miR-147比值可以用來檢測CHD〔8〕。大鼠MI實驗結(jié)果顯示，心梗區(qū)域miR-206、miR-574-5p表達增加。Zhou等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，miR-206、miR-574-5p在CHD患者體內(nèi)高表達，并且他們用ROC檢測顯示二者檢測CHD的靈敏度較高。因此，miR-135a/ miR-147比值及miR-206、miR-574-5p可以檢測CHD。

2.3 miRNA檢測MI miR-208是一種心臟特異性表達miRNA，包括兩種亞型(miR-208a、miR-208b)。血漿中miR-208水平與肌鈣蛋白I水平相關(guān)，MI后5 d miR-208a明顯升高，直到90 d仍然高表達〔10〕，因此可以用來檢測MI。但也有研究表明，其在MI后4 h就會升高，可以用于MI的早期診斷。miR-499-5p水平在MI后12 h達到高峰，72 h恢復(fù)正常水平，其檢測MI的準(zhǔn)確度與肌鈣蛋白相當(dāng)，甚至比miR-208b的準(zhǔn)確度還高。Corsten等〔11〕研究證實，miR-208b及miR-499是MI發(fā)生后表達水平升高最明顯的miRNA，miR-1、miR-499、miR-21的水平改變有利于可疑MI的診斷。miR-1、miR-133a在MI發(fā)生后2.5 h達到高峰，24～48 h恢復(fù)正常，提示發(fā)生了心肌損傷〔12〕。這兩種miRNA水平都與cTnT表達密切相關(guān)。一項體外實驗證明miR-1與CK-MB、細胞損傷、心梗后QRS波形成相關(guān)〔13〕。因此，miR-208、miR-499、miR-1、miR-133a可以檢測MI。

2.4 miRNA提示CHD患者遠期預(yù)后不佳 CHD患者miR-146a介導(dǎo)血管平滑肌細胞(VSMC)增殖、凋亡，其機制包括casepase-8激活及核因子(NF)-κB信號途徑，miR-146a水平升高提示有發(fā)生心臟事件的高風(fēng)險〔14〕。miR-92a屬于miR-17/92簇，Niculescu等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，血清中miR-486水平與心室收縮功能負(fù)相關(guān)，當(dāng)CHD患者HDL2中的miR-486及HDL3中的miR-92a水平顯著升高時，可以檢測出冠脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定或?qū)⑵屏训腃HD患者，他們還指出miR-125a、miR-146a在心?；颊唧w內(nèi)水平比穩(wěn)定性心絞痛(SA)高，提示發(fā)生心肌損傷及心肌細胞死亡。研究表明，miR-197與血小板激活有關(guān)，miR-223在MI患者體內(nèi)表達升高，并且可以抑制血管內(nèi)高密度脂蛋白相關(guān)抗感染反應(yīng)，miR-197和miR-223可以預(yù)測出將發(fā)生心血管事件死亡的CHD患者〔16〕，有利于CHD二級預(yù)防和降低心血管死亡率。Hoekstra等〔8〕研究指出，外周血單核細胞的miR-134、miR-198、miR-370水平升高預(yù)示著有發(fā)生急性冠脈綜合征的高風(fēng)險。因此，miR-146a、miR-486、miR-92a、miR-125a、miR-146a、miR-197、miR-223可以預(yù)測CHD患者遠期預(yù)后情況。

3 小結(jié)與展望

近年來有關(guān)CHD與miRNA的研究已取得重大進展，越來越多的CHD相關(guān)miRNA分子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，miRNA不僅參與CHD的發(fā)生發(fā)展過程，而且miRNA可以檢測出CHD的不同疾病階段。Fichtlscherer等〔17〕研究表明miR-92a在CHD患者體內(nèi)顯著降低，這與miR-92a在CHD中高表達提示患者遠期預(yù)后不佳相矛盾。另外，miRNA與CHD的臨床檢測效果還需進一步驗證，相關(guān)病理生理機制還有待探討。因此，miRNA與CHD檢測需要進行更多的更高質(zhì)量的動物實驗及臨床研究。

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〔2016-05-11修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學(xué)基金資助項目(81470387)；宜昌市科技研究與開發(fā)項目(A12301-01)

楊 簡(1982-)，男，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病研究。

曾 萍(1990-)，女，在讀碩士，主要從事冠心病研究。

R714.252

A

1005-9202(2017)01-0233-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.102