牛江婷，伊淑帥，劉宏凱，李登亮，董國(guó)英，胡桂學(xué)*

( 1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，長(zhǎng)春 130118；2.北京師范大學(xué) 全球變化與地球系統(tǒng)科學(xué)研究院，北京 100875)

貓病毒性鼻氣管炎治療性藥物研究進(jìn)展

牛江婷，伊淑帥1，劉宏凱1，李登亮1，董國(guó)英2，胡桂學(xué)1*

( 1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，長(zhǎng)春 130118；2.北京師范大學(xué) 全球變化與地球系統(tǒng)科學(xué)研究院，北京 100875)

貓病毒性鼻氣管炎(FVRs)是由1型貓皰疹病毒引起的一種對(duì)貓科動(dòng)物健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅的病毒性傳染病，其傳播迅速、潛伏感染的特點(diǎn)一直以來(lái)都是寵物臨床中診斷與治療的難點(diǎn)。目前存在多種貓皰疹病毒的治療性藥物，但是對(duì)藥物治療效果的評(píng)價(jià)存在很大的爭(zhēng)議。因此，充分認(rèn)識(shí)抗皰疹病毒藥物的研究現(xiàn)狀及治療效果對(duì)于FVRs治療方案的制定十分重要。對(duì)近年來(lái)抗貓皰疹病毒藥物及治療效果的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期為FVRs的臨床治療提供理論參考。

貓病毒性鼻氣管炎；貓皰疹病毒；治療性藥物；賴氨酸

貓病毒性鼻氣管炎(Feline viral rhinotracheitis, FVRs)，又稱為貓傳染性鼻氣管炎或貓傳支，是由1型貓皰疹病毒(Feline herpesvirus type 1, FHV-1)感染引起的一種以貓科動(dòng)物上呼吸道炎癥與角膜結(jié)膜炎為主要臨床癥狀的上呼吸道病毒病[1]。FHV-1屬于皰疹病毒科，α-皰疹病毒亞科成員，為線狀雙股DNA病毒，具有復(fù)制周期短、傳播迅速、誘導(dǎo)細(xì)胞溶解以及引起潛伏感染的特點(diǎn)[2-3]。FHV-1感染幼貓后主要誘發(fā)流涎、咳嗽、鼻眼膿性分泌物等上呼吸道癥狀以及結(jié)膜炎、角膜樹枝狀潰瘍、眼周皮膚潰瘍等眼部臨床癥狀，發(fā)病率為100%，病死率可達(dá)50%，患病貓康復(fù)后可持續(xù)帶毒，造成持續(xù)性感染或潛伏感染[1,4]。目前，貓傳染性鼻氣管炎的治療性藥物主要包括賴氨酸，干擾素以及阿昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋等核苷類抗皰疹病毒藥物[1,5]。但是，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)各種抗FHV-1藥物治療效果的評(píng)價(jià)仍然存在爭(zhēng)議，并進(jìn)行了大量臨床研究予以證明。本文對(duì)近年來(lái)抗FHV-1藥物及其治療效果的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期為FVRs的臨床治療提供理論參考。

1 賴氨酸

20世紀(jì)60年代，Tankersley等通過(guò)體外試驗(yàn)證明高濃度賴氨酸可以有效地抑制單純皰疹病毒(Herpes simplex virus , HSV)的復(fù)制[6]，此后，食源性賴氨酸被廣泛應(yīng)用于皰疹病毒感染性疾病的治療。目前，國(guó)內(nèi)外90%的寵物診療機(jī)構(gòu)建議使用食源性賴氨酸治療FHV-1感染引起的FVRs，并提倡通過(guò)在貓糧中添加賴氨酸進(jìn)而預(yù)防FHV-1的感染。普遍認(rèn)為，使用過(guò)量的賴氨酸可以有效的抑制FHV-1的復(fù)制，從而減輕感染后引發(fā)的臨床癥狀，并降低健康貓感染FHV-1的風(fēng)險(xiǎn)。但是，近年來(lái)相關(guān)研究證明賴氨酸并沒(méi)有拮抗皰疹病毒的作用，補(bǔ)充賴氨酸對(duì)于FVRs的治療是無(wú)效的，甚至可能會(huì)增加FHV-1隱性感染貓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，充分認(rèn)識(shí)賴氨酸對(duì)FVRs的治療效果及研究現(xiàn)狀，對(duì)賴氨酸在寵物臨床中的正確使用以及FVRs治療方案的制定具有重要意義。

1.1 體外研究 鑒于賴氨酸在寵物臨床中使用的普遍性以及治療效果上的爭(zhēng)議性，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在細(xì)胞水平上進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，希望證明賴氨酸對(duì)FHV-1復(fù)制的影響。Maggs等通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)FHV-1時(shí)，在CRFK細(xì)胞培養(yǎng)液中添加不同濃度賴氨酸與精氨酸對(duì)病毒滴度存在顯著的影響，并證明雖然賴氨酸本身不具有拮抗皰疹病毒的作用，但是可以通過(guò)降低精氨酸的濃度，進(jìn)而抑制FHV-1的復(fù)制[8]。然而，Cave等通過(guò)改變Maggs試驗(yàn)中賴氨酸與精氨酸的濃度，發(fā)現(xiàn)賴氨酸并不能降低培養(yǎng)液中精氨酸的濃度，也不會(huì)抑制FHV-1的復(fù)制[9]。分析其原因，可能與試驗(yàn)中設(shè)置的精氨酸濃度有關(guān)。皰疹病毒復(fù)制過(guò)程中需要大量的精氨酸用于病毒衣殼的裝配，降低細(xì)胞內(nèi)精氨酸的濃度會(huì)影響病毒粒子的形成，從而抑制皰疹病毒的復(fù)制[10-11]。健康貓血漿與細(xì)胞內(nèi)賴氨酸含量為12～15 μg/mL，精氨酸含量為17～23 μg/mL，Maggs等實(shí)驗(yàn)過(guò)程中并未考慮精氨酸對(duì)FHV-1復(fù)制的影響，設(shè)置的精氨酸含量均低于正常含量，影響了病毒復(fù)制過(guò)程中衣殼蛋白的形成，從而抑制了病毒的復(fù)制，并不能用于賴氨酸治療效果的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。此外，F(xiàn)ascetti等通過(guò)檢測(cè)過(guò)量飼喂賴氨酸后成年貓血漿中精氨酸的濃度，證明飼喂過(guò)量的賴氨酸并不能降低血漿中精氨酸的水平[12]，進(jìn)一步否定了Maggs等的研究結(jié)果?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，推測(cè)體外培養(yǎng)FHV-1的過(guò)程中，添加賴氨酸并不能抑制FHV-1的復(fù)制。

1.2 臨床試驗(yàn) 2002年，Stiles等首次使用賴氨酸進(jìn)行了FVRs的臨床治療試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)添加賴氨酸可以有效的減輕FHV-1感染誘發(fā)的打噴嚏、結(jié)膜炎等臨床癥狀，降低FVRs臨床評(píng)分，但是賴氨酸治療組與對(duì)照組結(jié)膜拭子FHV-1病毒檢出量并無(wú)顯著差異[13]。Maggs等選擇了14只FHV-1感染貓也進(jìn)行了相同的臨床治療試驗(yàn)，但是結(jié)果與Stiles等的研究結(jié)果并不完全一致。Maggs等發(fā)現(xiàn)添加賴氨酸后并不能改變結(jié)膜炎等臨床癥狀的發(fā)展進(jìn)程，反而在一定程度上增加了結(jié)膜炎的嚴(yán)重程度，但是賴氨酸可以降低FHV-1的傳播風(fēng)險(xiǎn)[14]。考慮到樣本量對(duì)臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確性的影響，Maggs(樣本量為50只)、Rees(樣本量為291只)、Drazenovich(樣本量為261個(gè)動(dòng)物收容所內(nèi)所有的貓)等[15-17]分別進(jìn)行了大規(guī)模的臨床研究，希望證明賴氨酸對(duì)FHV-1感染的治療及預(yù)防效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充賴氨酸并不能減輕FHV-1感染引發(fā)的臨床癥狀，反而在一定程度上會(huì)誘發(fā)感染貓出現(xiàn)更嚴(yán)重的眼部癥狀以及更高的病毒檢出率，同時(shí)增加了FHV-1隱性感染貓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜合體外研究與臨床試驗(yàn)的相關(guān)研究結(jié)果，充分說(shuō)明賴氨酸對(duì)于治療FHV-1感染引起的上呼吸道炎癥與眼部疾病是無(wú)效的，甚至可能對(duì)FHV-1在貓?bào)w內(nèi)的復(fù)制具有增強(qiáng)作用。鑒于缺乏賴氨酸良好治療效果的科學(xué)依據(jù)，建議貓病毒性鼻氣管炎治療過(guò)程中應(yīng)減少或停止使用賴氨酸，避免使用賴氨酸造成FVRs癥狀加重。

2 核苷類抗皰疹病毒藥物

核苷類抗病毒藥是一類核苷酸類似物，是目前應(yīng)用最為廣泛的抗皰疹病毒藥物。20世紀(jì)60年代初，5-碘尿嘧啶核苷(indoxuridine, IDU)作為第一個(gè)批準(zhǔn)上市的抗皰疹病毒藥物，打破了世界上無(wú)皰疹病毒治療性藥物的歷史。20世紀(jì)80年代，新一代核苷類抗皰疹病毒藥物-阿昔洛韋的問(wèn)世，開辟了皰疹病毒治療性藥物新的里程[18]。目前，最有效的核苷類抗皰疹病毒藥物為無(wú)環(huán)鳥苷及其衍生物(包括噴昔洛韋、泛昔洛韋、西多福韋等)，它們與阿昔洛韋的抗病毒機(jī)制相同，被皰疹病毒感染的細(xì)胞吸收后，經(jīng)皰疹病毒胸腺激酶磷酸化形成單磷酸鹽，進(jìn)一步被細(xì)胞產(chǎn)生的激酶磷酸化形成三磷酸化合物，模擬核苷酸，競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA聚合酶，阻斷病毒DNA復(fù)制，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒作用[18-19]。

2.1 阿昔洛韋 阿昔洛韋(Acyclovir, ACV)，又稱為無(wú)環(huán)鳥苷，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療皰疹病毒感染的藥物，也是目前寵物臨床中使用較多的一種FVRs治療性藥物[20]。雖然ACV并不能抑制皰疹病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，但是局部使用高倍劑量的ACV可以有效的減輕皰疹病毒感染引起的鼻部以及眼部癥狀[21]。Williams等通過(guò)臨床試驗(yàn)證明局部使用5倍劑量的ACV對(duì)FHV-1感染誘發(fā)的皰疹性結(jié)膜炎具有良好的治療效果[22]。因此，寵物臨床中建議FHV-1感染貓眼、鼻局部使用3%阿昔洛韋，連續(xù)使用10～14 d，用于治療FHV-1感染引起的角膜結(jié)膜炎。

2.2 三氟胸腺嘧啶核苷 三氟胸腺嘧啶核苷(Trifluorothymidine, TFT)，又稱為三氟胸苷或曲氟胸苷，理論上是針對(duì)FVRs感染最有效的局部外用抗病毒藥物，治療效果優(yōu)于碘苷，但是目前尚無(wú)相關(guān)的臨床試驗(yàn)予以證明。TFT可滲入未感染皰疹病毒的細(xì)胞中，影響健康細(xì)胞的生理活動(dòng)，故不可以用于全身性病毒感染的治療，僅可作為局部外用藥物[23]。感染FHV-1引發(fā)鼻、眼以及眼周皮膚潰瘍的貓，可使用1% TFT軟膏或液體制劑，每天4～6次，連續(xù)使用21 d，可達(dá)到一定的治療效果。由于TFT價(jià)格昂貴，并且對(duì)幼貓皮膚有刺激損傷作用，故寵物臨床中不常使用。

2.3 噴昔洛韋 噴昔洛韋(penciclovir, PCV)為無(wú)環(huán)鳥苷類似物，其抗病毒機(jī)制以及療效與阿昔洛韋相同，但是PCV的血漿半衰期比ACV長(zhǎng)，一般臨床用量為口服90 mg/kg，每天3次，連續(xù)口服21 d。

2.4 泛昔洛韋 泛昔洛韋(famciclovir, FCV)是噴昔洛韋的前體藥物，口服后通過(guò)胃腸道轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋發(fā)揮抗病毒作用。Groth等通過(guò)細(xì)胞試驗(yàn)證明泛昔洛韋自身并無(wú)抗病毒活性，需要通過(guò)代謝后轉(zhuǎn)化為PCV才可以發(fā)揮強(qiáng)大的抗病毒活性，但是抗病毒的作用時(shí)間相對(duì)較短[24]。FCV轉(zhuǎn)化為PCV后，隨血液循環(huán)進(jìn)入組織器官、淚液，進(jìn)而拮抗皰疹病毒的復(fù)制，Sebbag等對(duì)口服FCV后血漿與淚液藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了測(cè)定，推薦FCV的口服治療劑量為90 mg/kg(間隔時(shí)間為12 h)[25]。Thomasy等通過(guò)臨床治療試驗(yàn)進(jìn)一步證明，F(xiàn)HV-1感染貓口服高劑量的泛昔洛韋(90 mg/kg，每天3次，連續(xù)口服21 d)可以降低感染貓病毒載量，緩解結(jié)膜炎等臨床癥狀，有效控制FVRs臨床癥狀的進(jìn)一步發(fā)展[26-28]。

2.5 昔多福韋 昔多福韋(cidofovir)主要用于治療人類的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎，也可以作為廣譜的抗病毒藥物用于病毒性感染的治療。細(xì)胞與動(dòng)物治療試驗(yàn)均證明昔多福韋可以有效地抑制FHV-1的增殖，并表現(xiàn)出良好的治療效果[29-31]。此外，昔多福韋血漿半衰期較長(zhǎng)，為65 h，每天內(nèi)服0.5%昔多福韋兩次便可以有效地抑制FHV-1感染引起的鼻眼潰瘍與其他嚴(yán)重的臨床癥狀。雖然昔多福韋療效顯著，但是由于缺乏臨床試驗(yàn)證明，目前仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段。

3 干擾素

干擾素是由宿主細(xì)胞釋放的一類具有廣譜抗病毒活性的細(xì)胞因子，主要分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。其中，Ⅰ型干擾素是由宿主細(xì)胞激活抗病毒免疫應(yīng)答后釋放的一類細(xì)胞因子，大多數(shù)細(xì)胞均可以釋放，主要包括IFN-α, IFN-β, IFN-ω等。用于治療FVRs的Ⅰ型干擾素主要包括重組人α-干擾素與貓ω-干擾素，但是目前仍處于試驗(yàn)研究階段，并未投入臨床試驗(yàn)。

Sandmeyer等使用人源IFN-α治療FHV-1感染貓，結(jié)果證明每天口服IFN-α可以在感染初期有效抑制病程的發(fā)展，減輕臨床癥狀[32]。仇婧等利用基因與蛋白質(zhì)工程技術(shù)制備了貓IFN-α與IFN-ω重組蛋白，并對(duì)抗病毒活性進(jìn)行了研究，證明制備的重組貓干擾素可以在細(xì)胞水平上有效抑制水皰性口炎病毒的復(fù)制，并且IFN-ω抗病毒活性優(yōu)于IFN-α[33]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者使用重組貓IFN-ω進(jìn)行了大量關(guān)于FHV-1治療的臨床試驗(yàn)，并對(duì)治療劑量、治療方案進(jìn)行了研究[34-35]。Ballin等比較了皮下注射重組貓IFN-ω與安慰劑(抗生素+祛痰劑)對(duì)FHV-1感染貓的治療效果，結(jié)果二者對(duì)感染貓臨床癥狀的治療效果并無(wú)顯著差異，但是注射IFN-ω顯著減少了感染貓的病毒載量[36]。Fenimore、Slack等也通過(guò)臨床治療試驗(yàn)相繼證明，皮下注射人IFN-α與貓IFN-ω均可以減輕FHV-1以及杯狀病毒感染引發(fā)的上呼吸道癥狀，降低感染貓呼吸道病毒載量[37-38]。綜合臨床研究結(jié)果，建議貓IFN-ω使用方法為，靜脈注射20 mL濃度為10 MU的IFN-ω 生理鹽水稀釋液，每天5次，連續(xù)10 d。

雖然，已有相關(guān)臨床研究證明了干擾素的治療效果，但目前并未批準(zhǔn)干擾素在寵物臨床中的使用，仍需進(jìn)行更多的臨床治療試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估干擾素對(duì)于FHV-1感染的治療效果，為干擾素的臨床使用提供依據(jù)。

4 結(jié) 語(yǔ)

目前，隨著人們生活水平的提高，寵物逐漸成為人們生活中必不可少的組成部分，寵物健康也逐漸成為世界寵物行業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。貓病毒性鼻氣管炎作為寵物貓常發(fā)病毒病之一，其混合感染、潛伏感染與終身帶毒的特點(diǎn)一直以來(lái)都是寵物臨床中治療的難點(diǎn)。因此，了解國(guó)內(nèi)外貓病毒性鼻氣管炎治療性藥物的研究進(jìn)展，并尋找新型抗皰疹病毒藥物對(duì)于FVRs的治療至關(guān)重要。應(yīng)在人類抗皰疹病毒藥物的研究基礎(chǔ)上，加快中藥制劑、免疫球蛋白、單克隆抗體的研發(fā)工作，逐步實(shí)現(xiàn)對(duì)貓病毒性鼻氣管炎的有效治療。

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(編輯：李文平)

AdvancesinResearchontheTherapeuticDrugsofFelineViralRhinotracheitis

NIU Jiang-ting1, YI Shu-shuai1, LIU Hong-kai1, LI Deng-liang1, DONG Guo-ying2, HU Gui-xue1*

(1.CollegeofAnimalScienceandTechnology,JilinAgriculturalUniversity,Changchun130118,China;2.CollegeofGlobalChangeandEarthSystemScience,BeijingNormalUniversity,Beijing100875,China)

HUGui-xue,E-mail:guixue1964@126.com

Feline viral rhinotracheitis (FVRs) is a viral infection caused by feline herpesvirus type 1 which constitutes a great threat on feline health, and its characteristics of spread quickly and latent infection have always been a difficulty in clinical diagnosis and treatment of pet. At present, there are many anti-feline herpesvirus agents, but the evaluations of treatment effects are disputed. So it is necessary to understand fully the research status and treatment effects of anti-feline herpesvirus agents to make treatment plan of FVRs. In this paper, the progress in research of anti-feline herpesvirus agents and treatment effects were expound, it will be helpful to the clinic treatment of FVRs.

feline viral rhinotracheitis; feline herpesvirus; therapeutic drugs; lysine

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.11.10

2017-03-10

A

1002-1280 (2017) 11-0065-06

S852.65

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目課題(2016YFD0501002)

牛江婷，碩士研究生，從事動(dòng)物病毒學(xué)研究。

胡桂學(xué)。E-mail: guixue1964@126.com