孫 莉，陳清閣，倪振華，賴一鳴，王雄彪

·新進(jìn)展·

哮喘生物標(biāo)志物研究新進(jìn)展

孫 莉，陳清閣，倪振華，賴一鳴，王雄彪*

哮喘是一種復(fù)雜的綜合征，把哮喘分成不同的表型有利于哮喘患者的診斷、治療和管理。對于早期診斷哮喘、評估哮喘炎癥狀態(tài)，傳統(tǒng)診斷方法存在欠缺。生物標(biāo)志物的檢測和利用可以幫助確定哮喘患者表型，預(yù)測治療效果，確定治療方案，也為了解哮喘發(fā)病機(jī)制、疾病表型，開創(chuàng)新的藥物治療靶點(diǎn)提供新思路。本文從與哮喘表型有關(guān)、評估哮喘嚴(yán)重程度、目前尚在研究的哮喘生物標(biāo)志物等方面對血清生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

哮喘；生物學(xué)標(biāo)記；綜述

孫莉，陳清閣，倪振華，等.哮喘生物標(biāo)志物研究新進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(2)：228-231.[www.chinagp.net]

SUN L，CHEN Q G，NI Z H，et al.Research progress of biomarker in asthma[J].Chinese General Practice，2017，20(2)：228-231.

哮喘是一種復(fù)雜的綜合征，其特點(diǎn)是有不同的病理生理機(jī)制和各種細(xì)胞因子參與的多表型變異[1]。哮喘的異質(zhì)性使其治療變得困難，對于大部分患者，傳統(tǒng)療法如糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑治療有效，臨床癥狀得到控制，但仍有部分患者病情得不到緩解[2]。因此必須改進(jìn)對哮喘的診斷和監(jiān)測以篩選出易感個體實(shí)施早期預(yù)防治療。傳統(tǒng)的診斷技術(shù)依賴于臨床表現(xiàn)、肺功能檢查或峰流速測量，而哮喘的臨床表現(xiàn)非特異性，肺功能檢查不是敏感指標(biāo)，部分哮喘患者肺功能檢查表現(xiàn)為正?；蜃兓幻黠@。生物標(biāo)志物的分析，提供了一個有應(yīng)用前途、非侵入性的方法來診斷哮喘、檢測炎癥和評價療效[3]。本文就哮喘生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 與哮喘表型有關(guān)的生物標(biāo)志物

目前研究最多的哮喘表型包括Th2型哮喘(早發(fā)型過敏性哮喘和遲發(fā)型嗜酸粒細(xì)胞性哮喘)、病毒誘導(dǎo)型哮喘、中性粒細(xì)胞型哮喘和肥胖型哮喘[4]。肥胖型哮喘的生物標(biāo)志物目前還沒有發(fā)現(xiàn)有明確代表性意義的標(biāo)志物。下面介紹Th2型、病毒誘導(dǎo)型、中性粒細(xì)胞型、IgE依賴型哮喘具有代表性的血清生物標(biāo)志物。

1.1 血清骨膜蛋白與Th2型哮喘 骨膜蛋白是一種表達(dá)于間葉細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，由白介素(IL)-4和IL-13誘導(dǎo)產(chǎn)生，參與Th2型免疫應(yīng)答[5]。MATSUMOTO[6]在多中心、雙盲、對照試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血清骨膜蛋白水平(92.8 μg/L)顯著高于健康對照組(39.1 μg/L)(P<0.05)，認(rèn)為骨膜蛋白可能與Th2型哮喘有關(guān)。早發(fā)型過敏性哮喘和遲發(fā)型嗜酸粒細(xì)胞性哮喘均屬于Th2型哮喘[7]。WOODRUFF等[8]研究發(fā)現(xiàn)在Th2型哮喘中有多種炎性因子表達(dá)并對其進(jìn)行了檢測，分析定義了高Th2型哮喘炎癥表型：高血清IgE(>100 ng/ml)、高血嗜酸粒細(xì)胞(>0.14×109/L)和高痰嗜酸粒細(xì)胞；并且通過微點(diǎn)陣的方法，確認(rèn)了一種高Th2炎性浸潤型哮喘生物標(biāo)志物——骨膜蛋白。糖皮質(zhì)激素可以降低早發(fā)型過敏性哮喘患者血清骨膜蛋白水平，而對遲發(fā)型嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者骨膜蛋白水平?jīng)]有影響[9]。在體外實(shí)驗(yàn)中，糖皮質(zhì)激素可以抑制IL-4/IL-13誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞分泌骨膜蛋白，對轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分泌的骨膜蛋白水平?jīng)]有影響，推測骨膜蛋白的合成部位和微環(huán)境在早發(fā)型和遲發(fā)型哮喘患者中是不同的[10]，因此血清骨膜蛋白水平可以作為區(qū)分Th2型哮喘過敏狀態(tài)的生物標(biāo)志物。HANANIA等[11]依據(jù)血清骨膜蛋白水平將患者分為低骨膜蛋白組和高骨膜蛋白組，奧馬珠單抗對低骨膜蛋白組沒有療效，而對高骨膜蛋白組療效顯著，因此檢測哮喘患者血清骨膜蛋白，可以為哮喘生物制劑提供新的使用指征。

1.2 血清嗜酸粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin)與病毒誘導(dǎo)型哮喘 哮喘是一種慢性氣道炎性疾病，隨著對其氣道炎性機(jī)制的不斷研究，呼吸道病毒感染誘發(fā)的哮喘逐漸被重視，近年來對病毒誘導(dǎo)型哮喘的病理機(jī)制的研究已經(jīng)取得一定的成果[12]。Eotaxin屬于趨化因子家族中C-C家族成員，是一種Eos選擇性化學(xué)性趨化劑，其特殊功能通過Eotaxin受體(CCR-3)介導(dǎo)，可由上皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及Eos等多種細(xì)胞產(chǎn)生，在肺內(nèi)主要由支氣管和肺泡上皮產(chǎn)生，是呼吸道中Eotaxin的主要來源，Eos在氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性中起著中心作用。Eotaxin通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程激發(fā)呼吸爆發(fā)、肌動蛋白聚合和化學(xué)趨化等，不僅吸引Eos聚集于炎癥部位，在過敏反應(yīng)的早期階段激活Eos，而且促使多種活性氧釋放，引起組織損傷，并在Th2細(xì)胞因子作用下，共同促進(jìn)哮喘氣道炎癥[13]。謝志才等[14]在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)病毒相關(guān)性喘息組患兒急性期血清Eotaxin水平高于哮喘組，證實(shí)Eotaxin在病毒相關(guān)性喘息的急性期發(fā)病機(jī)制中也起一定的作用，表明Eotaxin在受到各種炎癥刺激后表達(dá)增高，尤以病毒感染后的喘息性支氣管炎增高明顯。認(rèn)為Eotaxin水平變化可能有助于預(yù)測病毒相關(guān)性喘息發(fā)展成哮喘。

1.3 痰硫化氫(H2S)與中性粒細(xì)胞型哮喘 近年來研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞增多與哮喘患者病情惡化、肺功能下降具有相關(guān)性。中性粒細(xì)胞型哮喘多見于應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素的重癥哮喘患者。在突發(fā)致命性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)以及糖皮質(zhì)激素治療無效的患者中，中性粒細(xì)胞引起的炎癥起決定作用。中性粒細(xì)胞激活后，釋放的多種酶、細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)參與了炎癥過程[15]。H2S由肺中的多種類型的細(xì)胞產(chǎn)生，被稱為第三“氣體遞質(zhì)”，與一氧化氮和一氧化碳共同具有擴(kuò)張血管和作為神經(jīng)遞質(zhì)的功能，H2S誘導(dǎo)血管平滑肌松弛，作為內(nèi)皮衍生舒張因子抑制氣道平滑肌增殖及IL-8的釋放。H2S可能是作為一種還原劑來抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。SAITO等[17]測定了23例重度哮喘患者，17例輕度至中度哮喘患者，15例健康受試者的唾液、誘導(dǎo)痰和血清H2S水平，發(fā)現(xiàn)重度和輕度至中度哮喘患者誘導(dǎo)痰、血清H2S水平均高于健康受試者(P<0.05)。未經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療的重度和輕至中度哮喘患者誘導(dǎo)痰和血清H2S水平無差異，誘導(dǎo)痰和血清H2S水平呈正相關(guān)，而唾液與誘導(dǎo)痰及血清H2S水平無線性相關(guān)性；哮喘患者誘導(dǎo)痰H2S水平與第1秒用力呼氣末容積占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)呈負(fù)相關(guān)，與巨噬細(xì)胞分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，但與嗜酸粒細(xì)胞無線性相關(guān)性。哮喘患者誘導(dǎo)痰H2S水平與呼出氣一氧化氮分?jǐn)?shù)(FENO)呈負(fù)相關(guān)，而血清H2S水平與FENO無線性相關(guān)性。誘導(dǎo)痰和血清H2S水平與其他臨床指標(biāo)如：身高、體質(zhì)量、吸入激素劑量、哮喘控制評分、肥胖指數(shù)無線性相關(guān)性。認(rèn)為誘導(dǎo)痰H2S水平可以作為中性粒細(xì)胞型哮喘的一個有前途的生物標(biāo)志物。

1.4 半乳糖凝集素3(Galectin-3)與IgE依賴型哮喘 Galectin-3是半乳糖凝集素家族成員之一，其可與細(xì)胞內(nèi)糖蛋白、細(xì)胞表面分子以及細(xì)胞外基質(zhì)作用，參與細(xì)胞黏附、增殖、凋亡等，介導(dǎo)多種炎性疾病的免疫應(yīng)答狀態(tài)，過敏患者嗜酸粒細(xì)胞中Galectin-3表達(dá)水平上升，可以有效介導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的滾動和黏附，對過敏性疾病中嗜酸粒細(xì)胞的動員和浸潤起關(guān)鍵作用[18]。IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)是引起哮喘常見的原因，哮喘患者的血清總IgE水平升高，稱為IgE依賴型哮喘，抗IgE單克隆抗體已成為臨床治療哮喘的生物制劑。目前，唯一應(yīng)用于臨床的抗IgE生物制劑是奧馬株單抗。過敏原特異性血清IgE是過敏性哮喘的生物標(biāo)志物，可以通過皮膚針刺試驗(yàn)檢測在血清中的水平，但血清IgE水平是一種弱的哮喘生物標(biāo)志物，不能預(yù)測治療效果[19]。MORETTA等[20]通過應(yīng)用先進(jìn)的蛋白質(zhì)組學(xué)的方法，證明Galectin-3是一種可靠的預(yù)測抗IgE單克隆抗體對重度哮喘治療效果的生物標(biāo)志物。目前研究Galectin-3均是從支氣管中取得標(biāo)本，Galectin-3作為一種基質(zhì)蛋白應(yīng)該可以在血液和尿液中檢測，然后用于識別可以受益于抗IgE治療的患者。綜合以上研究表明，Galectin-3與IgE依賴型哮喘有密切聯(lián)系，可能成為IgE依賴型哮喘的潛在生物標(biāo)志物。

2 評估哮喘嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物

2.1 YKL-40 YKL-40是存在于哺乳動物的一種殼質(zhì)酶類似物蛋白(CLP)，YKL-40表達(dá)和分泌的增加與炎性疾病相關(guān)，SPECJALSKI等[21]在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)血清YKL-40在哮喘患者中為(66.8±53.8)ng/ml，顯著高于健康對照組的(44.9±29.4)ng/ml；難治型和加重型哮喘患者血清YKL-40水平為(91.8±57.1)ng/ml，顯著高于穩(wěn)定型哮喘患者的(59.6±50.8)ng/ml；過敏性哮喘患者血清YKL-40水平為(77.2±53.9)ng/ml，顯著高于非過敏性哮喘患者的(61.1±57.8)ng/ml；認(rèn)為雖然YKL-40不是哮喘的特異性生物標(biāo)記物，但其與部分臨床特征如疾病嚴(yán)重程度、控制水平特異性相關(guān)。LAI等[22]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過適當(dāng)治療后哮喘患者血清YKL-40水平下降并且與FEV1%pred(r=-0.370，P=0.001)、哮喘控制測試(ACT)評分(r=-0.260，P=0.007)呈負(fù)相關(guān)，高水平的血清YKL-40可以評價哮喘的嚴(yán)重程度并可能成為難治性哮喘的治療靶點(diǎn)。成年人哮喘嚴(yán)重程度與血清YKL-40水平相關(guān)，但是兒童持久性哮喘嚴(yán)重程度與血清YKL-40水平升高沒有關(guān)聯(lián)，YKL-40不能成為兒童哮喘嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[23]。

2.2 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的一種調(diào)節(jié)蛋白，在多種慢性炎性疾病的能量代謝和炎性反應(yīng)中發(fā)揮作用，其中包括肺部炎癥性疾病如哮喘[24]。氣道上皮細(xì)胞表達(dá)血清脂聯(lián)素受體，動物實(shí)驗(yàn)表明脂聯(lián)素調(diào)節(jié)哮喘的過敏性炎癥和肺血管重塑，但是作用的細(xì)胞和分子靶點(diǎn)尚未被深入研究[25]。崔艷紅[26]一項(xiàng)病例對照研究結(jié)果為哮喘急性發(fā)作期組血清脂聯(lián)素水平為(2.43±1.19)ng/ml，哮喘緩解期組脂聯(lián)素水平為(3.80±1.01)ng/ml，健康對照組脂聯(lián)素水平為(9.67±4.72)ng/ml，3組間比較有差異，并且血清脂聯(lián)素水平與干擾素α(TNF-α)、殘氣量占預(yù)計值百分比(RV%pred)呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，血清脂聯(lián)素水平與FEV1%pred呈正相關(guān)(P<0.01)，認(rèn)為血清脂聯(lián)素水平升高對于哮喘患者可能起到保護(hù)作用。王虹等[27]研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者血清脂聯(lián)素水平與血清CRP、IL-13水平呈正相關(guān)(r=0.51，P<0.01；r=0.84，P<0.01)，認(rèn)為其參與了哮喘的氣道及全身炎性反應(yīng)。SOOD等[28]研究發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素水平降低比肥胖指數(shù)在預(yù)測女性發(fā)生哮喘風(fēng)險上更有意義，認(rèn)為提高血清脂聯(lián)素水平可以成為治療女性哮喘患者特別是吸煙患者的新療法。脂聯(lián)素在哮喘和肥胖病的發(fā)病機(jī)制以及兩者之間的關(guān)聯(lián)中發(fā)揮舉足輕重的作用，應(yīng)把哮喘的炎性機(jī)制與脂肪細(xì)胞-脂聯(lián)素系統(tǒng)結(jié)合起來研究肥胖相關(guān)的哮喘表型[29]。DOGRU等[30]研究發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素水平在肥胖和非肥胖哮喘患者間無明顯差異，但與哮喘的控制狀態(tài)有關(guān)，控制差的哮喘患者血清脂聯(lián)素水平低于控制好的哮喘患者。因此血清脂聯(lián)素水平可以作為評估哮喘控制狀態(tài)的指標(biāo)，但是能否作為肥胖型哮喘的特異性生物標(biāo)志物還需要進(jìn)一步研究。

2.3 IL-31、IL-32 IL-31是一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)的參與調(diào)節(jié)先天性和過繼性免疫過程，在慢性炎性疾病的形成過程中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)急性發(fā)作期哮喘患者血清IL-31水平顯著高于健康者，治療后IL-31水平下降，說明哮喘患者血清IL-31水平升高可提示其處于急性發(fā)作期[31]。IL-32是一種前炎性反應(yīng)細(xì)胞因子，可通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究結(jié)果表明哮喘患者血清中檢測到高水平IL-32表達(dá)，并且IL-32水平與哮喘患者治療效果有關(guān)[32]。

3 潛在哮喘生物標(biāo)志物

3.1 內(nèi)脂素和生長素 內(nèi)脂素是一種促炎性細(xì)胞因子，也被稱為煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)，主要由脂肪組織表達(dá)和分泌，參與炎癥的調(diào)節(jié)[33]。生長素是由胃分泌的一種由28個氨基酸組成的肽，調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子的釋放，并發(fā)揮抗炎作用[34]。生長素發(fā)揮抗炎作用的方式是通過抑制參與哮喘病理過程的促炎性細(xì)胞因子的釋放，如TNF-α、IL-1β和IL-6等[35]。TSAROUCHA等[36]評估哮喘患者血清中生長素水平時發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，哮喘患者血清生長素水平明顯降低。YUKSEL等[37]研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒的血清生長素水平下降，并認(rèn)為生長素在哮喘發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的抗炎作用是通過競爭性抑制IL-6和TNF-α實(shí)現(xiàn)的。TORU等[38]對27例哮喘患者和23例健康對照者采用ELISA試劑盒測定血清內(nèi)脂素和生長激素釋放肽水平發(fā)現(xiàn)，健康對照組血清生長激素釋放肽和內(nèi)脂素水平明顯高于哮喘組，認(rèn)為內(nèi)脂素可以作為哮喘診斷的血清生物標(biāo)志物，生長素為治療哮喘的藥物作用靶點(diǎn)。

3.2 外泌體、髓樣分化蛋白2(MD-2) MAZZEO等[39]研究發(fā)現(xiàn)從外周血中純化培養(yǎng)的嗜酸粒細(xì)胞內(nèi)含有功能性多泡體(MVBs)，并且在培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)外泌體，給予干擾素γ(IFN-γ)刺激后外泌體分泌增多，哮喘患者血清外泌體水平高于正常人，認(rèn)為外泌體在哮喘發(fā)生中發(fā)揮重要作用。過敏性致敏是哮喘發(fā)病機(jī)制的一個關(guān)鍵步驟，然而，對于建立過敏性氣道反應(yīng)性的分子機(jī)制知之甚少，為確定參與屋塵螨(HDM)在引起小鼠氣道過敏的候選基因和信號通路，KOYAMA等[40]進(jìn)行了基因表達(dá)分析，確定了50個由HDM介導(dǎo)，逐步上調(diào)過敏反應(yīng)和過敏性氣道炎癥放大的基因，其中表達(dá)量最高的基因?yàn)镸D-2，與對照組相比，MD-2蛋白在小鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中和在HDM致敏小鼠血清中的表達(dá)增加，認(rèn)為MD-2有發(fā)展成為哮喘生物標(biāo)志物的潛力。

4 展望

哮喘的生物標(biāo)志物從不同的角度診斷、評估哮喘狀態(tài)，定義哮喘表型，為哮喘靶向治療提供希望。對于這些新發(fā)現(xiàn)的血清生物標(biāo)志物需要進(jìn)一步深入研究如何應(yīng)用于臨床，進(jìn)一步深入研究血清生物標(biāo)志物定義的哮喘表型，為不同表型哮喘患者選擇在遠(yuǎn)期療效和安全性方面最合適的個體化治療方法。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“哮喘、生物標(biāo)志物、Th2型、病毒誘導(dǎo)、中性粒細(xì)胞”“Asthma、Biological markers、Th2、IgE、Review”為中英文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、讀秀學(xué)術(shù)搜索數(shù)據(jù)庫、PubMed、Springer、Medline。納入標(biāo)準(zhǔn)：哮喘生物標(biāo)志物的病例對照研究、基礎(chǔ)研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報道，質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：孫莉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、撰寫論文、對文章進(jìn)行修訂；倪振華進(jìn)行文章的可行性分析；陳清閣、賴一鳴進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；王雄彪負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Research Progress of Biomarker in Asthma

SUNLi，CHENQing-ge，NIZhen-hua，LAIYi-ming，WANGXiong-biao*

PutuoHospital，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai200062，China

*Correspondingauthor：WANGXiong-biao，Chiefphysician,Doctoralsupervisor；E-mail：xiongbiao6@hotmail.com

Asthma is a heterogeneous syndrome.Classification of asthma into phenotypes is conducive to the diagnosis，treatment and management of the disease.Traditional methods are inadequate in achieving an early diagnosis，assessment of disease staging and phenotype，and in the monitoring of therapeutic responses.Identification and utilization of biomarkers can help group patients into phenotypes，predict the response to treatment，determine the therapeutic regimen as well as provide new thoughts for understanding the pathogenesis and phenotype of asthma and initiating new targets for drug therapy.This paper reviewed biomarkers for the diagnosis and evaluation of asthma from three aspects，including asthma phenotypes，assessment of the severity of asthma，and the study of biomarkers.

Asthma；Biological markers；Review

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81402988)；普陀區(qū)高層次人才科研創(chuàng)新項(xiàng)目(普人才-2014-A-23)

R 562.25

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.02.022

2016-05-02；

2016-10-20)

200062上海市，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院

*通信作者：王雄彪，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；E-mail：xiongbiao6@hotmail.com