黃緯凌 楊 俊 楊 簡

(三峽大學(xué)心血管病研究所 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

Evolocumab治療高脂血癥的研究進(jìn)展

黃緯凌 楊 俊 楊 簡

(三峽大學(xué)心血管病研究所 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

他汀類藥物；PCSK9抑制劑；高膽固醇血癥

HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)給藥降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是當(dāng)代降低動脈粥樣硬化性血管疾病發(fā)病率和死亡率的策略的一個重要組成部分，然而如何解決其治療過程中的不耐受性始終是一個難題〔1〕。evolocumab作為一種最新研制的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素(PCSK9)抑制劑，在最近的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的臨床結(jié)果與研究價值。

1 PCSK9的組成

PCSK9基因被發(fā)現(xiàn)主要是在成人肝細(xì)胞表達(dá)，PCSK9基因?qū)儆谇暗鞍邹D(zhuǎn)化酶(PCs)家族，由信號肽、前結(jié)構(gòu)域(PD)、催化結(jié)構(gòu)域(CD)、C-末端結(jié)構(gòu)域(CTD)，富含半胱氨酸和組氨酸的域以無活性的酶原形式合成。PCSK9在成熟過程中，經(jīng)過兩步裂解，以形成一個活性蛋白酶。首先，PD和CD之間進(jìn)行肽骨架切割，此時PD仍然綁定到CD，抑制其活性直到PD產(chǎn)生有活性的PCSK9蛋白酶〔2〕。mAb1是一種PCSK9抗體，通過結(jié)合PCSK9 的CTD起作用，它阻止一些區(qū)域的基因突變和功能改變，顯著抑制PCSK9導(dǎo)致的LDL受體(LDLR)減少和LDL-C攝取增加。LDL-C在血液中被在肝細(xì)胞表面的LDLR結(jié)合形成復(fù)合物，復(fù)合物經(jīng)過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)涵體，因?yàn)閜H酸化作用，LDL-C被降解，而LDLR被回收并返回到細(xì)胞表面，而PCSK9 可以結(jié)合肝細(xì)胞表面的LDLR，降解LDLR〔3〕。

2 evolocumab的作用機(jī)制

脂蛋白的升高已被確定為冠心病的獨(dú)立危險因素。調(diào)節(jié)脂蛋白的受體包括LDLR、極低密度脂蛋白受體(VLDLR)、LDLR相關(guān)蛋白(LRP)-1、B1型清道夫受體(SR-B1)和纖溶酶原受體。在這之中LDLR被認(rèn)為是發(fā)揮最主要作用的受體，而evolocumab的作用是保護(hù)LDLR，臨床研究證實(shí)給予PCSK9抑制劑后血漿中的脂蛋白水平可以減少30%〔4〕。循環(huán)中的LDL-C是受LDLR調(diào)節(jié)，在LDL-C和LDLR的一系列復(fù)雜的相互作用后LDL-C被降解，受體再循環(huán)回到細(xì)胞表面。PCSK9 結(jié)合LDLR并將其運(yùn)送到溶酶體退化，PCSK9的增益功能和損失的功能點(diǎn)突變可以直接引起升高和降低水平LDL-C因?yàn)镻CSK9是一種可以發(fā)生自溶的絲氨酸蛋白酶，PCSK9的自溶是介導(dǎo)蛋白質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)分泌到細(xì)胞外的重要途徑〔5〕。胰島素誘導(dǎo)PCSK9的表達(dá)參與了PCSK9內(nèi)源性調(diào)節(jié)，胰島素使PCSK9基因mRNA和蛋白的表達(dá)增加，并降低了在PCSK9依賴性LDL的半衰期，肝細(xì)胞的胰島素信號通路阻斷或基因敲出會顯著降低PCSK9的表達(dá)。同時，胰島素增加LDLR降解，在胰島素存在的情況下，只有16%的LDLR蛋白保持活性〔6〕。他汀類藥物增加了LDLR的生成并且促進(jìn)LDL的吸收。PCSK9阻止LDLR形成封閉的構(gòu)象，導(dǎo)致受體敏感性增加，易于被降解。PCSK9會增強(qiáng)LDLR降解，所以抗PCSK9藥物可以促進(jìn)他汀類藥物的降脂作用〔7〕。

3 evolocumab的臨床試驗(yàn)

3.1evolocumab的安全性 一項(xiàng)來自Krittanawong等〔8〕的薈萃分析結(jié)果表明，evolocumab通過減少LDL-C的機(jī)制顯著降低不能耐受他汀類藥物治療的患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險，并指出Eevolocumab是降低心血管疾病事件的一個有價值的選擇。在一項(xiàng)由新英格蘭發(fā)表的為期11.1個月，旨在評估evolocumab對血脂水平、安全性和心血管事件(包括死亡，心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)，腦卒中，短暫性腦缺血發(fā)作與心力衰竭)影響的研究顯示：神經(jīng)認(rèn)知事件的報道在evolocumab組較多，其他不良事件與對照組發(fā)生率相似，心血管事件發(fā)生的風(fēng)險大大減少(0.95%vs 2.18%)〔9〕。然而GAUSS-3實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)evolocumab給藥后不會降低心血管不良事件的發(fā)生，未來需要更多的臨床病例以及長期的觀察來判斷evolocumab給藥到底對心血管事件的影響情況如何〔10〕。evolocumab在安全性和耐受性都很良好，在很大程度上常見的不良事件的發(fā)生率與安慰劑或依折麥布與對照組沒有顯著差異，不同劑量的evolocumab關(guān)于治療的安全性沒有明顯差異。抗PCSK9抗體顯著降低LDL-C水平，提高HDL-C水平，并導(dǎo)致有利其他脂類的變化，但是研究者沒有觀察心血管事件在evolocumab和對照組的發(fā)生情況是否有差異〔11〕。無論是2 w 1次還是每月1次的evolocumab給藥劑量其安全性是相似的，研究還發(fā)現(xiàn)，evolocumab也增加HDL-C 10%～17%。這個由PCSK9抑制增加HDL-C的機(jī)制尚不明確，但有一個可能的解釋是通過降低LDL-C、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性降低，間接提高HDL-C水平〔12〕。

3.2evolocumab的有效性 Robinson等〔13〕在給予中高強(qiáng)度他汀類藥物治療4 w后加用evolocumab發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度(阿托伐他汀80 mg)較中等強(qiáng)度(阿托伐他汀10 mg)而言，可有額外獲益(LDL下降66%vs 63%)；他汀類藥物聯(lián)合evolocumab較依折麥布降脂效果更優(yōu)(高強(qiáng)度58%vs 13%，中等強(qiáng)度76.8%vs 32.4%)，在不良事件發(fā)生率也有優(yōu)勢(36%vs 40%)，然而該研究并未探討是否高強(qiáng)度較中等強(qiáng)度他汀藥物降脂有更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。另一項(xiàng)圍繞高脂血癥合并糖尿病患者的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，不僅在非2型糖尿病患者中口服evolocumab可導(dǎo)致LDL降低60%(95%CI51～69)比起對照組，在2型糖尿病患者中，相比對照組evolocumab也可以減少55%的LDL以及總膽固醇，其有效程度甚至超過依折麥布，但同時發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病在一定程度上影響evolocumab在降低LDL中發(fā)揮作用〔14〕。MENDEL實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗PCSK9藥物聯(lián)合或不聯(lián)合治療他汀類藥物都能夠強(qiáng)力和快速的減少LDL，合并他汀類藥物的總體療效較單用PCSK9要輕微增加，高劑量的evolocumab治療方案，研究者注意到?jīng)]有在LDL-C的濃度有顯著降低。evolocumab的降脂效果和持續(xù)時間曲線呈劑量依賴性，高劑量的給藥會導(dǎo)致LDL-C更明顯和持久的下降〔15〕。

3.3evolocumab的應(yīng)用條件 10%～20%的患者由于肌肉相關(guān)副作用，無法耐受他汀類藥物(至少2種)強(qiáng)化降脂，對于這部分患者而言，給藥evolocumab比依折麥布在高膽固醇血癥患者中有更好的安全性；使用他汀類藥物治療的患者更可能在聯(lián)合依折麥布應(yīng)用中出現(xiàn)肌痛(8%vs 18%)，evolocumab治療的患者相比依折麥布更有可能實(shí)現(xiàn)LDL-C降至目標(biāo)水平，evolocumab顯著減少載脂蛋白B，脂蛋白(a)，非HDL-C和載脂蛋白B /載脂蛋白A-I總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比值(P<0.001)〔16〕。目前的脂質(zhì)管理指南建議針對LDL-C的濃度在治療12 w后應(yīng)控制在(<2.6 mmol/L)或使LDL-C降低的百分比(≥50%)，研究發(fā)現(xiàn)evolocumab給藥12 w后98%患者可以達(dá)到LDL-C<2.6 mmol/L的標(biāo)準(zhǔn)，面對接受他汀類藥物治療可能無法實(shí)現(xiàn)這個目標(biāo)的患者應(yīng)該考慮接受evolocumab治療〔17〕。

3.4evolocumab的應(yīng)用時間 Blom等〔18〕進(jìn)行的以評估evolocumab的安全性和治療52 w后的療效的3期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，evolocumab治療可顯著減少水平的載脂蛋白B，非高密度脂蛋白膽固醇，脂蛋白(a)和甘油三酯和一系列心血管風(fēng)險，然而長期服用的獲益較服用12 w而言并無明顯增加，不僅如此，evolocumab聯(lián)合他汀類藥物治療4 w后其降低LDL的效果與單獨(dú)口服他汀類藥物無差異。給藥evolocumab最常見的不良反應(yīng)主要為鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背部疼痛。這主要在長期給藥時出現(xiàn)，由于其療效主要在4 w后與單獨(dú)口服他汀藥物無差異，可能evolocumab只能作為開始入院接受他汀類藥物治療的患者為了降低他汀類藥物藥物副作用時的短期輔助用藥。RUTHERFORD-2實(shí)驗(yàn)〔19〕在對331名患有家族性高膽固醇血癥的患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，每月給藥evolocumab 420 mg或者每2 w給藥140 mg配合他汀類降脂藥的患者在12 w內(nèi)也可以顯著降低LDL-C和載脂蛋白B，且每2 w給藥evolocumab 140 mg療效優(yōu)于420 mg(-61.3% vs -55.7%)。這一結(jié)果提示對于家族性高膽固醇血癥的患者可能應(yīng)長期給予evolocumab和他汀類藥物的聯(lián)合治療以期望降低他汀藥物單獨(dú)使用時不可耐受的情況。

4 結(jié) 論

evolocumab可以提供顯著的收益在LDL-C的降低而不會增加的可能性不良的臨床效果，由此引發(fā)一個猜想，由于evolocumab聯(lián)用他汀類藥物可以顯著改善不良事件的發(fā)生情況，是否可以通過合用evolocumab減低他汀類藥物的服用，達(dá)到最佳獲益，眾所周知高劑量的他汀類藥物在部分患者體內(nèi)可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高3倍以上。由于evolocumab的不良反應(yīng)較少，如果它可以在一定時間及程度上替代他汀類藥物，將會為不能耐受大劑量他汀類藥物治療的患者帶去福音。

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〔2017-01-19修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家自然科學(xué)基金(81170133、81470387)；湖北省科技支撐計劃(2015BKA340);2016年三峽大學(xué)研究生科技創(chuàng)新基金(SDYC2016093)

楊 俊(1962-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病的臨床及基礎(chǔ)研究。

黃緯凌(1991-)，男，在讀碩士，主要從事心血管系統(tǒng)研究。

R54

A

1005-9202(2017)16-4157-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.110