抗腫瘤治療相關(guān)的血管毒性

韓煦綜述，夏云龍審校

抗腫瘤治療相關(guān)的血管毒性

韓煦綜述，夏云龍審校

隨著細(xì)胞毒性化療藥物、靶向藥物的臨床應(yīng)用增多，腫瘤相關(guān)的死亡率逐年下降，而抗腫瘤治療相關(guān)的血管毒性也隨之而來(lái)，引起如高血壓、肺動(dòng)脈高壓、典型及不典型胸痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征等一系列問(wèn)題。因此，本綜述旨在對(duì)目前細(xì)胞毒性藥物、分子靶向治療藥物血管毒性的相關(guān)研究加以歸納。

綜述；腫瘤；血管毒性

腫瘤及心血管疾病作為慢性非傳染性疾病的四大類(lèi)型之一，其社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)和國(guó)家醫(yī)療負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)不斷增長(zhǎng)。最近一項(xiàng)研究表明，在長(zhǎng)期存活的腫瘤患者中，患有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)非常普遍并且長(zhǎng)期影響腫瘤患者的健康狀況和生活質(zhì)量[1]。在應(yīng)用藥物輔助治療的乳腺癌患者中，腫瘤治療相關(guān)的心臟血管毒性累計(jì)發(fā)生率高達(dá)33%[2]，提示抗腫瘤治療可直接導(dǎo)致心臟疾病并加速心血管疾病的發(fā)生或增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此一門(mén)新興的學(xué)科——腫瘤心臟病學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，歐洲心臟病學(xué)會(huì)也發(fā)表了相關(guān)綱領(lǐng)性文件[3]。盡管抗腫瘤治療所致心臟毒性的機(jī)制、監(jiān)控及管理已引起人們的關(guān)注，但其血管毒性仍未得到充分重視，此外，新型化學(xué)治療（化療）藥物應(yīng)用時(shí)所帶來(lái)的血管毒性在短期隨訪(fǎng)內(nèi)未被明確識(shí)別以及認(rèn)知。因此，本文旨對(duì)化療藥物所致血管毒性的臨床表現(xiàn)及病理機(jī)制加以綜述。

1 系統(tǒng)性高血壓

新發(fā)高血壓及病情逐漸進(jìn)展的高血壓在眾多化療藥物的應(yīng)用過(guò)程中均可見(jiàn)到，尤其是在使用具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路功能的藥物的人群中更為常見(jiàn)。貝伐單抗作為VEGF類(lèi)中首個(gè)被應(yīng)用的藥物，有70%的可能引發(fā)高血壓，比設(shè)想中高約20%~30%。此外，在不同腫瘤類(lèi)型和不同種族人群中高血壓的發(fā)病情況各不相同，例如患有腎細(xì)胞癌的患者中高血壓的發(fā)生率偏高，在參與阿西替尼臨床試驗(yàn)的日本人中，約有84%的人新發(fā)高血壓，其中70%為高血壓三級(jí)[4]。這類(lèi)服用化療藥物所致血壓值升高的高危人群臨床特點(diǎn)為既往高血壓病史、年齡≥60~65歲、吸煙史、高脂血癥或糖尿病病史。大部分患者在化療療程起始時(shí)期，收縮壓約升高10~20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓約升高5~15 mmHg，并且在使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）化療的患者中血壓在使用的數(shù)小時(shí)內(nèi)便可升高[5]。

VEGF抑制劑導(dǎo)致血壓升高發(fā)生的機(jī)制尚未明確，可能的機(jī)制之一為繼發(fā)于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)和毛細(xì)血管稀疏的血管抵抗[5]，這與之前大家公認(rèn)的結(jié)論相一致，即VEGF在血管新生及由血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）合成酶所產(chǎn)生的NO方面的影響，而NO對(duì)于維持正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、血管穩(wěn)態(tài)及血管新生方面至關(guān)重要。此外，內(nèi)源性NO系統(tǒng)的激活可能為另一促進(jìn)因素，然而很多臨床研究對(duì)于腎素—血管緊張素系統(tǒng)的作用方式莫衷一是。

2 肺動(dòng)脈高壓

腫瘤患者中呼吸困難常常表現(xiàn)各異，并且可被腫瘤治療所誘發(fā)。達(dá)沙替尼作為一種BCL-ABL基因的酪氨酸激酶抑制劑，被用于費(fèi)城染色體陽(yáng)性的白血病患者中，會(huì)導(dǎo)致前毛細(xì)血管肺動(dòng)脈高壓。在應(yīng)用達(dá)沙替尼的患者中，高達(dá)11%的比例出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力增高，肺動(dòng)脈壓力平均值為46 mmHg，右心室收縮壓平均值為65 mmHg[6,7]。盡管在終止治療后情況會(huì)得到改善，但是達(dá)沙替尼所致肺動(dòng)脈高壓可能并不能完全逆轉(zhuǎn)。在9例服用達(dá)沙替尼并同時(shí)確診為肺動(dòng)脈高壓的患者中，在停止使用達(dá)沙替尼4個(gè)月內(nèi)8例患者的臨床表現(xiàn)、肺功能或血流動(dòng)力學(xué)有著不同程度的改善，其中3例患者通過(guò)使用NO受體拮抗劑或鈣拮抗劑進(jìn)行抗肺動(dòng)脈高血壓治療，在9個(gè)月的隨訪(fǎng)后，大部分患者并未完全達(dá)到臨床表現(xiàn)和血流動(dòng)力學(xué)的完全恢復(fù)，沒(méi)有患者恢復(fù)正常的肺動(dòng)脈壓力值[6]。

一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，在患有慢性低氧血癥的患者中，VEGF受體2抑制劑的使用會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的再發(fā)。除此之外，僅內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF受體2缺陷也會(huì)造成血管再生的減少和影響肺內(nèi)動(dòng)脈血栓的分解。Rho激酶介導(dǎo)的血管收縮有助于加重阻塞性肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度。重要的是，并非所有的TIK均和肺動(dòng)脈高壓有關(guān)，無(wú)論是否為VEGF信號(hào)通道直接介導(dǎo)，這可能是因?yàn)椴煌陌蟹肿又g差異顯著所致。達(dá)沙替尼的限制使用在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均表現(xiàn)出治療肺動(dòng)脈高壓的最好效果，這是由于相伴隨的血小板源生長(zhǎng)因子受體和Src激酶的同時(shí)抑制[8]。伊馬替尼盡管在實(shí)驗(yàn)研究對(duì)肺動(dòng)脈高壓的改善效果欠佳，但是在臨床實(shí)踐中卻能夠顯著改善肺動(dòng)脈高壓及提升活動(dòng)耐量。達(dá)沙替尼所致肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制仍尚未明確，但是其和滲出性胸腔積液、心包滲出液及胸膜、支氣管肺泡灌洗液、肺組織活檢中淋巴細(xì)胞的聚集關(guān)系表明可能存在免疫機(jī)制。

3 典型及不典型胸痛

和呼吸困難類(lèi)似，有許多病因均能導(dǎo)致腫瘤患者胸痛的產(chǎn)生，包括肺栓塞、心包刺激及心肌缺血，而許多化療藥物都可以引起心肌缺血的產(chǎn)生，其中最經(jīng)典的例子就是5-氟尿嘧啶，它將會(huì)引起1%~18%的用藥患者產(chǎn)生胸痛的癥狀，而它的前體藥物卡培他濱會(huì)有低于其一半的胸痛產(chǎn)生。胸痛的產(chǎn)生可以非常迅速，甚至在全身血藥濃度達(dá)到頂峰時(shí)候即可產(chǎn)生，并可導(dǎo)致血管反應(yīng)性的改變。胸痛的種類(lèi)包括勞累型心絞痛、靜息型心絞痛及變異型心絞痛，這是由于化療藥物改變了控制血管平滑肌細(xì)胞張力的信號(hào)通路從而引起血管的收縮。

VEGF信號(hào)通路抑制劑是另一類(lèi)已知的和心絞痛有關(guān)的藥物，造成的心絞痛發(fā)病率1%~15%不等。內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)在心絞痛的發(fā)病機(jī)制中可能起著重要作用，因?yàn)閂EGF受體信號(hào)通路的抑制會(huì)通過(guò)影響Akt/PKB通道從而改變內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶的活性。此外，在氧化應(yīng)激中內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶的耦聯(lián)和增加可能同時(shí)發(fā)生，引起內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的激活，進(jìn)而造成血管活動(dòng)度及結(jié)構(gòu)的異常。索拉非尼可以干擾血管平滑肌細(xì)胞Rho激酶的活化從而進(jìn)一步加重血管的痙攣，在使用索拉非尼化療的患者中，在僅僅四年時(shí)間內(nèi)血管動(dòng)脈粥樣硬化就發(fā)生了迅速的進(jìn)展，在冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影上顯示從最初正常的冠脈到左主干的中度狹窄[9]，以上的動(dòng)態(tài)改變已被通過(guò)使用全VEGF受體抑制劑的研究所證實(shí)[10]。此外，同在其他實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺褂玫难苌梢种苿╊?lèi)似，貝伐單抗可以減少血管的再生和已存在的斑塊的生長(zhǎng)。因此，VEGF信號(hào)通路抑制劑在改變血管活性及改善的動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)展進(jìn)程中有著獨(dú)一無(wú)二的重要作用。

4 急性冠脈綜合征

腫瘤患者中可以出現(xiàn)從不穩(wěn)定性心絞痛到急性心肌梗死甚至心臟猝死等一系列急性冠脈綜合征。由上可知，很多化療藥物可以改變冠脈血管的反應(yīng)性從而出現(xiàn)靜息和不穩(wěn)定性心絞痛的表現(xiàn)，隨著冠脈血管收縮程度的增加和持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，患者甚至?xí)霈F(xiàn)心肌梗死以及室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)等心律失常，這些副作用在使用5-氟尿嘧啶和卡培他濱的患者中均有報(bào)道[11-13]。在應(yīng)用紫杉醇、吉西他濱、利妥昔單抗及索拉非尼化療患者中，持續(xù)的血管痙攣也會(huì)引起急性冠脈綜合征的表現(xiàn)。腫瘤患者由于冠脈疾病或者冠脈血管解剖學(xué)的異常例如心肌橋可以導(dǎo)致心肌貯備功能顯著降低從而誘發(fā)心動(dòng)過(guò)速、低血壓、低氧血癥及貧血而導(dǎo)致急性冠脈綜合征的產(chǎn)生。急性冠脈綜合征有著共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，即在冠脈粥樣硬化斑的基礎(chǔ)上，發(fā)生斑塊破裂或糜爛、潰瘍，并發(fā)血栓形成、血管收縮、微血管栓塞等導(dǎo)致急性或亞急性的心肌供氧減少。腫瘤患者由于應(yīng)用化療藥物導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)從而會(huì)引起斑塊的破裂和糜爛，一個(gè)典型的例子是順鉑單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用博來(lái)霉素及長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物，在冠脈造影上顯示為顯著的單一血管甚至多條冠脈血管的栓塞，此外，即使在化療結(jié)束的很多年后順鉑的水平仍然可以被檢測(cè)到，因此可能作為胸痛發(fā)作及急性缺血事件的危險(xiǎn)因素。

VEGF信號(hào)通路級(jí)聯(lián)放大系統(tǒng)對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有重要意義，這可能是VEGF通路抑制劑引起心肌缺血事件的主要原因。致死性心肌梗死極少見(jiàn)，僅見(jiàn)于0.1%的患者，但是在應(yīng)用貝伐單抗的患者中有2%發(fā)生急性冠脈綜合征，比對(duì)照組高出至少2倍的風(fēng)險(xiǎn)[14]，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)受患者本身及治療相關(guān)因素所影響，例如聯(lián)合應(yīng)用5-氟尿嘧啶或者卡鉑治療會(huì)使總體動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)病率高2倍以上，從1.7%增至3.8%，并且在65歲以上患者中更為常見(jiàn)，發(fā)病率為7.1%，對(duì)于既往發(fā)生過(guò)動(dòng)脈血栓栓塞事件的患者而言，其發(fā)病率高達(dá)15.7%。VEGF受體TKI導(dǎo)致動(dòng)脈血栓栓塞事件的相對(duì)危險(xiǎn)性為貝伐單抗的1.5~2倍，在舒尼替尼、帕唑帕尼和索拉非尼中均被報(bào)導(dǎo)。盡管在應(yīng)用舒尼替尼的患者中斑塊的破裂僅見(jiàn)于其他部位的血管，冠脈系統(tǒng)尚未有報(bào)道[9]，但是一系列回顧性研究報(bào)道了約有10%應(yīng)用舒尼替尼或索拉非尼患者出現(xiàn)伴隨心肌標(biāo)志物的升高、局部室壁運(yùn)動(dòng)異常的急性心臟事件，但是在冠脈造影上尚未出現(xiàn)明顯異常。VEGF抑制劑對(duì)于血小板功能的影響可能為其造成急性血管事件的另一誘發(fā)因素。血小板因子Ⅳ與肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥的病理生理機(jī)制密切相關(guān)，和血小板因子Ⅳ相似，VEGF與肝素結(jié)合，及貝伐單抗和免疫復(fù)合物的沉積可以和CD32結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集及誘發(fā)促凝活性。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

惡性腫瘤和心血管疾病是人類(lèi)死亡的兩大主要原因，腫瘤患者在接受化學(xué)藥物治療過(guò)程中和結(jié)束之后可能會(huì)引起血管毒性，這需要引起更多的心血管內(nèi)科及腫瘤科醫(yī)生的共同重視。但其病理生理機(jī)制尚未完全明確，需要更多的實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)一步完善，從而對(duì)抗腫瘤藥物引起的血管毒性的預(yù)防及治療產(chǎn)生指導(dǎo)意義。

[1] Weaver KE, Foraker RE, Alfano CM, et al. Cardiovascular risk factors among long-term survivors of breast, prostate, colorectal, and gynecologic cancers: a gap in survivorship care? J Cancer Surviv, 2013, 7: 253-261.

[2] Schmitz KH, Prosnitz RG, Schwartz AL, et al. Prospective surveillance and management of cardiac toxicity and health in breast cancer survivors. Cancer, 2012, 118: 2270-2276.

[3] 呂海辰, 劉基巍, 劉瑩, 等. 腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域指導(dǎo)臨床實(shí)踐的綱領(lǐng)性文件——2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)癌癥治療與心血管毒性立場(chǎng)聲明解讀. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2016, 31: 125-128.

[4] Tomita Y, Uemura H, Fujimoto H, et al. Japan axitinib phase II study group. Key predictive factors of axitinib (AG-013736)-induced proteinuria and efficacy: a phase II study in Japanese patients with cytokine-refractory metastatic renal cell Carcinoma. Eur J Cancer, 2011, 47: 2592-2602.

[5] Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F, et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Ann Oncol, 2009, 20: 807-815.

[6] Montani D, Bergot E, Günther S, et al. Pulmonary arterial hypertensionin patients treated by dasatinib. Circulation, 2012, 125: 2128-2137.

[7] Jeon YW, Lee SE, Kim SH, et al. Six-year follow-up of dasatinibrelated pulmonary arterial hypertension (PAH) for chronic myeloid leukemia in single center. Blood, 2013, 122: 4017.

[8] Pullamsetti SS, Berghausen EM, Dabral S, et al. Role of srctyrosine kinases in experimental pulmonary hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012, 32: 1354-1365.

[9] Pantaleo MA, Mandrioli A, Saponara M, et al. Development of coronary artery stenosis in a patient with metastatic renal cell carcinoma treated with sorafenib. BMC Cancer, 2012, 12: 231.

[10] Winnik S, Lohmann C, Siciliani G, et al. Systemic VEGF inhibition accelerates experimental atherosclerosis and disrupts endothelial homeostasis-implications for cardiovascular safety. Int J Cardiol, 2013, 168: 2453-2461.

[11] Lu JI, Carhart RL, Graziano SL, et al. Acute coronary syndrome secondary to fluorouracil infusion. J Clin Oncol, 2006, 24: 2959-2960.

[12] Cardinale D, Colombo A, Colombo N. Acute coronary syndrome induced by oral capecitabine. Can J Cardiol, 2006, 22: 251-253.

[13] Frickhofen N, Beck FJ, Jung B, et al. Capecitabine can induce acute coronary syndrome similar to 5-fluorouracil. Ann Oncol, 2002, 13: 797-801.

[14] Ranpura V, Hapani S, Chuang J, et al. Risk of cardiac ischemia and arterial thromboembolic events with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Oncol, 2010, 49: 287-297.

2016-07-24)

(編輯:汪碧蓉)

116011 遼寧省大連市，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心律失?？?/p>

韓煦 碩士研究生 研究方向?yàn)樾穆墒С?Email: dyhanxu@163.com 通訊作者：夏云龍 Email: yunlong_xia@126.com

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1000-3614（2017）07-0716-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.026