王麗麗，祝美華，劉正平，張建強#（.山東省藥學(xué)科學(xué)院，濟南 500；.山東福瑞達醫(yī)藥集團公司/山東省黏膜與皮膚給藥技術(shù)重點實驗室，濟南 500）

納米混懸劑給藥系統(tǒng)的研究進展Δ

王麗麗1＊，祝美華1，劉正平2，張建強1#（1.山東省藥學(xué)科學(xué)院，濟南 250101；2.山東福瑞達醫(yī)藥集團公司/山東省黏膜與皮膚給藥技術(shù)重點實驗室，濟南 250101）

目的：為納米混懸劑給藥系統(tǒng)的深入開發(fā)及應(yīng)用提供參考。方法：以“納米混懸劑”“納米結(jié)晶”“Nanosuspensions”“Nanocrystal”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005年1月－2016年5月在PubMed、Elsevier、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，對納米混懸劑給藥系統(tǒng)的研究進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻106篇，其中有效文獻24篇。納米混懸劑作為一種純藥物納米顆粒的亞微細(xì)粒膠態(tài)分散體，在口服、靜脈注射、眼部、肺部、經(jīng)皮給藥等多種給藥途徑中的研究十分廣泛，其在實現(xiàn)靶向給藥、緩釋藥物、特別是提高難溶性藥物的溶解度與生物利用度等方面表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。目前較少涉及到藥物在體內(nèi)的主動靶向行為研究。因此，通過對納米混懸劑中藥物粒子進行表面修飾實現(xiàn)藥物的靶向給藥是今后研究的發(fā)展趨勢。

納米混懸劑；藥劑學(xué)；給藥系統(tǒng)；研究進展

隨著組合化學(xué)、基因工程、高通量篩選等技術(shù)在藥物研發(fā)中的廣泛應(yīng)用，大量治療心血管、腫瘤等疾病有良好療效的候選藥物被發(fā)現(xiàn)，但由于存在水溶性差等缺陷，40%左右的候選藥物因生物利用度未達標(biāo)而遭淘汰[1]。為了克服難溶性藥物生物利用度低的難題，科研工作者不斷研發(fā)增加藥物溶解度、加快藥物溶出速率的方法，如將藥物微粒子化、納米化等。其中，納米給藥系統(tǒng)是當(dāng)前國內(nèi)外研究的熱點，在實現(xiàn)靶向給藥、緩釋給藥、提高難溶性藥物與多肽藥物的生物利用度、降低藥物的毒副作用等方面表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。近年來，藥物納米混懸劑正引領(lǐng)納米釋藥系統(tǒng)的快速發(fā)展。筆者以“納米混懸劑”“納米結(jié)晶”“Nanosuspensions”“Nanocrystal”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005年1月－2016年5月在PubMed、Elsevier、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻106篇，其中有效文獻24篇?，F(xiàn)對納米混懸劑給藥系統(tǒng)的研究進行綜述，為其深入開發(fā)及應(yīng)用提供參考。

1 納米混懸劑的概念與優(yōu)勢

納米混懸劑是一種純藥物納米顆粒的亞微細(xì)粒膠態(tài)分散體，以表面活性劑為增溶劑[2]。納米混懸劑的制備方法主要有介質(zhì)碾磨法、高壓均質(zhì)法、乳化法和納米噴霧干燥法等[3]。與目前研究廣泛的脂質(zhì)體、微乳、固體脂質(zhì)納米粒、納米脂質(zhì)載體、聚合物納米粒和膠束系統(tǒng)等新型載藥系統(tǒng)比較，納米混懸劑具有其獨特的優(yōu)勢：（1）與脂質(zhì)體、乳劑等脂質(zhì)系統(tǒng)比較，該技術(shù)可成功地將既難溶于水又難溶于油的藥物制成制劑，克服了制備其他制劑需先溶解藥物的局限；（2）納米混懸劑載藥量高，適合大劑量給藥，同時可減少給藥體積；（3）通過簡單的工藝和處方，既可提高難溶性藥物的生物利用度，又可避免大量附加成分對患者的毒副作用；（4）制劑制備時保持了最佳結(jié)晶狀態(tài)且具有足夠小的藥物粒度，同時該劑型的微粒特性可改變藥物靜脈注射的藥動學(xué)特征，有高效、低毒的效果；（5）將藥物制成不同粒徑或進行表面修飾，制備被動靶向和主動靶向納米混懸劑，可增加病灶部位藥物濃度，降低給藥劑量，減少藥物毒副作用。

2 納米混懸劑給藥系統(tǒng)的應(yīng)用

藥物納米混懸劑有口服、靜脈注射、眼部、肺部、經(jīng)皮給藥等多種給藥途徑。2016年5月前已上市的載藥納米混懸劑見表1。

2.1 口服給藥系統(tǒng)

口服給藥被認(rèn)為是最安全、方便的藥物遞送系統(tǒng)。通常依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，化合物Ⅱ類和Ⅳ類水溶性差，進入體內(nèi)后不能獲得滿意的血藥濃度，無法產(chǎn)生預(yù)期的療效。將其制備成納米混懸劑后，粒徑小、比表面積大、對黏膜的黏附性較強，可延長藥物在胃腸道的滯留時間，以提高其生物利用度。非布索坦屬于水難溶性藥物，藥物的溶解度、溶出速率會影響其口服生物利用度。Ahuja BK等[4]制備了非布索坦納米混懸劑，在所有測試的pH條件下非布索坦飽和溶解度和溶出速度均顯著增加；在SD大鼠體內(nèi)進行的藥動學(xué)實驗中，與普通非布索坦片比較，納米混懸劑顯著提高了非布索坦在體內(nèi)的cmax和AUC0-∞，生物利用度提高了221.6%。毛利娟等[5]制備了非諾貝特納米混懸劑，解決了非諾貝特水溶性差、吸收慢、生物利用度差的缺點，為其臨床更廣泛地應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。目前，國內(nèi)多個課題組申請了藥物制備成口服納米混懸劑的專利。張建軍等[6]申請了一種口服葛根素納米混懸劑，涉及葛根素和白蛋白，可顯著提高葛根素的生物利用度。謝燕等[7]申請了一種楊梅素納米混懸劑專利，將楊梅素納米混懸劑進行冷凍干燥，所得凍干粉加入適當(dāng)賦形劑，進一步制備口服液、片劑、顆粒劑、膠囊劑等不同口服制劑。

口服納米混懸液適用于臨床上有吞咽困難的兒童和老人，但有時納米混懸劑在溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定，因此固體劑型納米混懸劑成為研究的熱點之一。羅開沛等[8]采用流化床法制備了水飛薊素納米結(jié)晶微丸，體外釋放試驗結(jié)果表明，與原料藥比較，將水飛薊素制成納米結(jié)晶微丸的溶出度顯著升高。Gora S等[9]采用高壓均質(zhì)法制備纈沙坦納米混懸劑后進行冷凍干燥制成凍干粉末。Sun W等[10]制備了伊曲康唑納米混懸劑后，再壓制成納米結(jié)晶片。Liu DD等[11]首先采用超聲沉淀技術(shù)制備了卡維地洛納米混懸劑凍干粉劑，然后將其與甘露醇、聚維酮S-630裝入半透性膠囊殼中制備成載卡維地洛納米混懸劑滲透泵控釋膠囊。以上將納米混懸劑制成膠囊或片劑的方法，均提高了藥物的穩(wěn)定性與口服生物利用度。

2.2 靜脈注射給藥系統(tǒng)

靜脈注射被認(rèn)為是在緊急情況下的最佳給藥途徑。然而，靜脈注射給藥體積通常為1～10 mL，對于水溶性差的藥物很難配制至所需濃度。加入表面活性劑雖可達到要求（如紫杉醇注射液中加入聚氧乙烯蓖麻油可有效提高前者的濃度），但通常會帶來嚴(yán)重的毒副作用。助溶劑混合應(yīng)用（如聚乙二醇和乙醇）是增加水溶性差藥物溶解的另一種方法，然而其輸入體內(nèi)過程中藥物可能會重新沉淀。而制備成納米混懸劑后可克服以上缺點，同時納米混懸劑具有高載藥量和合適的粒徑，靜脈注射后在人體中的分布具有明顯的被動靶向特點，主要存在于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，如肝、脾、肺、淋巴結(jié)以及少量骨髓中。與溶液制劑比較，納米混懸劑可能會改變藥物靜脈注射的藥動學(xué)特征，如延長t1/2和MRT。本課題組以多西他賽為模型藥物，以無毒、生物相容性好的脂質(zhì)類材料為載體，采用高壓均質(zhì)法制備了可生物降解的脂質(zhì)納米混懸劑（DTX-LNS）；小鼠體內(nèi)組織分布實驗表明，DTX-LNS在腫瘤組織蓄積的同時，在正常組織的分布減少，從而降低了對正常組織的毒副作用；藥效學(xué)實驗結(jié)果表明，與多帕菲?比較，DTX-LNS毒副作用很小[12]。本課題組于2010年申請了含有多西他賽的納米結(jié)晶制劑及其凍干劑制備方法的專利[13]。

值得注意的是，混懸劑中的藥物粒子可能會發(fā)生團聚導(dǎo)致毛細(xì)血管堵塞、阻礙血液流通。因此，確保注射用納米混懸劑的穩(wěn)定性至關(guān)重要，是目前研究的關(guān)鍵問題之一。Li YJ等[14]將β-乳球蛋白（β-LG）包裹到紫杉醇納米混懸劑（PTX-NS）粒子表面，并對其進行體內(nèi)外評價，結(jié)果β-LG中蛋白質(zhì)的疏水區(qū)和藥物顆粒的疏水性表面之間的相互作用顯著提高了PTX-NS的穩(wěn)定性。重要的是，PTX-NS能夠以非能量依賴的方式直接穿過細(xì)胞膜易位到細(xì)胞質(zhì)，在核內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)內(nèi)沒有滯留，從而避免被溶酶體內(nèi)各種酶及酸性環(huán)境所破壞，利于藥效的發(fā)揮。

2.3 眼部給藥系統(tǒng)

由于血-眼屏障的作用，通過口服或靜脈給藥后藥物暴露在眼組織的含量非常低。因此，眼病的治療多以局部給藥為主。目前，難溶性藥物的眼部給藥劑型主要是混懸液、黏稠溶液、軟膏等。然而，難溶性藥物的傳統(tǒng)眼部給藥劑型受流淚、眼結(jié)膜吸收、眼淚稀釋等因素影響，使藥物的生物利用度較低。將藥物制備成納米混懸劑后，粒徑減小可增加藥物與角膜的接觸面積與滯留時間，提高藥物在受感染組織中的濃度和難溶性藥物的溶解度，增強療效。Luschmann C等[15]制備了環(huán)孢素納米混懸劑與膠束制劑，并以兔眼為模型評價了其耐受性與在眼角膜組織的藥物釋放量。結(jié)果表明，納米混懸劑組與膠束組兔角膜組織中藥物濃度遠(yuǎn)高于市售制劑Restasis?組。祝紅達等[16]申請了一項伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑及其制備方法的專利，其特點在于從納米結(jié)晶技術(shù)和眼用滲透促進劑兩方面提高了難溶性藥物伏立康唑的溶解度，增強了其與角膜的黏附力和滲透性。

納米混懸劑，特別是陽離子納米混懸劑，尤其適用于難溶性、難吸收性藥物的眼部給藥。但是，多數(shù)納米混懸劑的助懸劑為表面活性劑，可能對眼有一定的刺激性和毒性。因此，將納米混懸液進行修飾或包裹在合適的凝膠基質(zhì)、生物黏附基質(zhì)中，甚至制成眼用植入劑，可能起到更好的緩釋效果。

2.4 肺部給藥系統(tǒng)

肺部疾病是復(fù)雜的呼吸道疾病，通常與肺部炎癥相關(guān)。與口服、靜脈注射給藥比較，肺部給藥有獨特的優(yōu)勢，以較低的劑量就可得到較顯著的療效。肺部給藥通常被認(rèn)為是治療肺部疾病的一線治療策略；同時，作為非侵入性給藥途徑，肺部給藥更易被患者接受。由于肺部肺泡囊表面積較大、毛細(xì)血管豐富、轉(zhuǎn)運距離短，因此肺部給藥吸收迅速，可避免胃腸道酶類的代謝作用和肝的首關(guān)效應(yīng)。同時，納米混懸液藥物粒徑小，又有較強的生物黏附性，可使藥物不易被纖毛運動快速清除，延長藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時間，從而提高藥物的生物利用度。Zhang Y等[17]通過微射流法制備了布地奈德納米混懸劑用于肺部給藥，穩(wěn)定性與分散性均較好；與正常顆粒和微粉化顆粒比較，納米混懸劑更容易在肺內(nèi)分布，又有較強的生物黏附性，提高了藥物的生物利用度。李浩瑩等[18]將二丙酸倍他米松分散在水中，獲得懸浮液，經(jīng)均質(zhì)、滅菌，制得二丙酸倍他米松納米混懸吸入劑，均質(zhì)的壓力為200～2 000 Bar（1 Bar＝100 kPa）。據(jù)此制得的二丙酸倍他米松霧化吸入劑分散穩(wěn)定性好、肺部沉積率高、藥物用量少、生物利用度高、毒副作用低。該吸入混懸劑的制備方法于2012年申請了專利。

納米混懸劑能提高藥物在肺部的生物利用度，但肺部給藥系統(tǒng)中的團聚現(xiàn)象會影響藥物的沉積量和位點，從而影響藥效。因此，相關(guān)研究需要從沉積量和位點兩方面控制納米混懸劑的穩(wěn)定性。

2.5 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

經(jīng)皮給藥避免了口服給藥可能發(fā)生的首關(guān)效應(yīng)及胃腸滅活作用，也可作為一種有效的藥物儲庫，不斷地將藥物相對穩(wěn)定、持久地釋放到血液中。但經(jīng)皮給藥制劑會受到藥物溶解度、穩(wěn)定性、溶出速率的影響。

納米混懸劑粒徑小，可提高藥物透過皮膚的速率，增加其在皮膚的累積量，提高治療效果，延長作用時間，減少用藥次數(shù)，增加患者用藥依從性。Sato T等[19]采用碾磨法制備了親水性藥物核黃素的非水溶劑納米混懸劑用于皮膚給藥，其平均粒徑為206～469 nm。藥物滲透性評價結(jié)果表明，以油酸為溶劑的核黃素納米混懸劑透過大鼠皮膚的累積量和滲透率約為未經(jīng)處理的核黃素的3倍；核黃素納米混懸劑的熒光成像結(jié)果也表明，核黃素可滲透到皮膚的角質(zhì)層，提高親水性藥物的皮膚滲透性。

2.6 其他給藥系統(tǒng)

納米混懸劑也可用于其他給藥途徑。沈成英等[20]研制了波棱甲素新型納米混懸速溶膜，用于舌下給藥時在唾液中能快速崩解并釋放藥物，可提高水溶性差藥物的生物利用度。Rana P等[21]制備了包含卡維地洛納米混懸劑的口腔黏附片（含黏膜黏附層、納米混懸劑層、背襯層），通過避免首關(guān)效應(yīng)提高藥物的生物利用度。Saindane NS等[22]采用溶劑超聲沉淀法制備了卡維地洛納米混懸劑，并將其摻入原位凝膠聚合物相，制備載納米混懸劑的原位凝膠鼻噴制劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含有0.5%吉蘭糖膠的鼻噴制劑具有良好的凝膠化能力，可連續(xù)釋藥12 h；兔體內(nèi)藥動學(xué)研究表明，原位鼻噴霧制劑的絕對生物利用度（69.38%）顯著高于口服卡維地洛（25.96%），平均滯留時間延長至8.65 h。Bhavna K等[23]制備了多奈哌齊納米混懸劑，該多奈哌齊殼聚糖納米混懸劑可通過滴鼻給藥途徑遞送藥物到腦部，是治療阿爾茨海默病潛在的新遞送系統(tǒng)。Xu H等[24]首次合成海藻酸鹽接枝N-異丙基丙烯酰胺共聚物，然后將制備的小檗堿納米混懸劑嵌入共聚物，可以實現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放，并可作為醫(yī)用創(chuàng)傷敷料，有效用于促進傷口的愈合及防止感染。

3 結(jié)語

隨著越來越多的藥物納米混懸劑的上市和臨床研究的進行，納米混懸劑已成為國內(nèi)外研究的熱點。然而，現(xiàn)有的納米混懸劑研究主要針對難溶性藥物的溶解度和溶出度問題，較少涉及到藥物在體內(nèi)的主動靶向行為。因此，通過對納米混懸劑中藥物粒子進行表面修飾，以實現(xiàn)藥物的靶向給藥是今后研究的發(fā)展趨勢。主動靶向納米混懸劑在藥動學(xué)、藥效學(xué)及毒性反應(yīng)方面顯示出一定的優(yōu)勢，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

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R944

A

1001-0408（2017）10-1415-04

2016-05-19

2016-10-18）

（編輯：劉明偉）

山東省科技發(fā)展計劃項目（No.2014GZX221002）

＊主管藥師，碩士。研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。電話：0531-81213061。E-mail：wll198755_luck@163.com

#通信作者：高級工程師。研究方向：藥物制劑工藝與生產(chǎn)。電話：0531-81213061。E-mail：zhangjqiang@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.10.32