李 梅 劉 杰 梁家彬 龍亞芹 申 科 羅梓文 夏麗飛

(滇西應(yīng)用技術(shù)大學(xué)普洱茶學(xué)院，云南 普洱 665000)

1 云南省農(nóng)業(yè)科學(xué)院茶葉研究所

咖啡堿與神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展

李 梅1劉 杰1梁家彬1龍亞芹1申 科1羅梓文1夏麗飛1

(滇西應(yīng)用技術(shù)大學(xué)普洱茶學(xué)院，云南 普洱 665000)

咖啡堿；神經(jīng)退行性疾病

咖啡堿化學(xué)名為1，3，7-三甲基黃嘌呤，是存在于茶葉、咖啡豆、可可等植物中的一種生物堿，是一些常見的功能性飲料中的重要成分，也是目前世界上應(yīng)用較廣泛的精神類藥物之一。攝入咖啡堿可以強(qiáng)化動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶能力，是較早發(fā)現(xiàn)的咖啡堿生理功能之一〔1〕?？Х葔A刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制較為復(fù)雜，主要作用于大腦皮層和海馬〔2〕。適量攝入咖啡堿能減少疲勞感，提高警覺性；增強(qiáng)識(shí)別能力，提高瞬時(shí)記憶力；還能增強(qiáng)處理簡單機(jī)械重復(fù)工作的持久力，提升工作效率。神經(jīng)退行性疾病是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)被阻斷后，導(dǎo)致部分神經(jīng)元丟失，從而使神經(jīng)系統(tǒng)功能被抑制的一類疾?。黄洳∫?qū)W和具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，大多呈進(jìn)行性發(fā)展；神經(jīng)退行性疾病的病理特點(diǎn)為：具有特定功能的神經(jīng)元丟失和神經(jīng)核團(tuán)發(fā)生萎縮，進(jìn)而導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)膠質(zhì)過多和某些特定神經(jīng)病理標(biāo)記的出現(xiàn)。臨床上，尚無具體措施來控制這類疾病病程的進(jìn)展，以致患者最終喪失生活自理能力，甚至死亡〔3〕。主要包括：阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、腦卒中及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等。研究發(fā)現(xiàn)，咖啡堿可緩解由年老引起記憶力下降誘發(fā)的健忘證〔4〕，并可降低患AD〔5〕、PD〔6〕等神經(jīng)退行性疾病的危險(xiǎn)。研究表明，咖啡堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，主要由于其對多巴胺和腺苷受體的調(diào)節(jié)〔7〕。在紋狀體中，多巴胺D2受體和腺苷A2A受體共存于γ-氨基丁酸神經(jīng)元中?？Х葔A能夠抑制腺苷A2受體，促進(jìn)多巴胺D2配體與D2受體的結(jié)合，從而增強(qiáng)多巴胺的神經(jīng)傳遞。而多巴胺能增強(qiáng)學(xué)習(xí)與記憶能力。同時(shí)，咖啡堿還能促使鉀離子(K+)通道的開啟，以改變神經(jīng)元的代謝，從而阻礙神經(jīng)元的去極化和神經(jīng)傳遞素的釋放，以抑制腺苷A2A受體的正常結(jié)合〔8～11〕。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，除了腺苷A2A受體外，還有腺苷A1受體、神經(jīng)肽S受體、大麻受體等多個(gè)潛在的咖啡堿分子作用靶點(diǎn)?？傊芯勘砻骺Х葔A對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)，主要受益于其對腺苷Al和A2A受體的拮抗作用。本文就咖啡堿對主要的神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 咖啡堿與AD

AD是一種漸進(jìn)性發(fā)展的中樞神經(jīng)退行性疾病。臨床表現(xiàn)為：認(rèn)知功能進(jìn)行性的下降，記憶和生活自理能力的喪失，患者晚期甚至不能識(shí)別家庭成員。病變最易累及在新皮層和海馬等高級(jí)認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)。顯微鏡下，大腦皮層內(nèi)有大量神經(jīng)纖維纏繞的斑塊，主要為由淀粉樣前體蛋白(APP)分解而來的β-淀粉樣肽(Aβ)，周圍有活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。其中，Aβ與AD的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)〔12〕。

研究表明，咖啡堿和腺苷受體拮抗劑能夠阻止AD模型小鼠大腦內(nèi)Aβ的累積，提高小鼠的認(rèn)知功能〔13～15〕。Zeitlin等〔16〕研究表明，咖啡堿對AD保護(hù)作用的可能機(jī)制是促進(jìn)大腦紋狀體和皮層細(xì)胞的存活和細(xì)胞凋亡通路的抑制。咖啡堿處理轉(zhuǎn)基因的AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在紋狀體中，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴蛋白激酶(PKA)和磷酸化環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(p-CREB)高表達(dá)，磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)和磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(p-ERK)表達(dá)降低，進(jìn)而增強(qiáng)大腦功能。但不論在轉(zhuǎn)基因還是非轉(zhuǎn)基因小鼠的前額葉皮質(zhì)中，咖啡堿并不能顯著增強(qiáng)PKA和p-CREB的活性，但是可以顯著降低p-JNK和p-ERK的表達(dá)。這些結(jié)果表明，咖啡堿能夠促進(jìn)小鼠大腦紋狀體和皮質(zhì)中神經(jīng)元的存活和降低神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展進(jìn)程，進(jìn)而對抗AD。適量攝入咖啡堿能夠明顯降低大鼠在水迷路和三門行走迷路中的錯(cuò)誤次數(shù)，并且能夠提高小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力〔17，18〕。Arendash等〔4〕研究也證實(shí)，大鼠適量攝入咖啡堿可以抑制記憶力減弱。Costa等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)，青年期的大鼠攝入咖啡堿能夠降低年老時(shí)引起的記憶力下降，但它對人類記憶力的提高仍存在一些爭議。研究表明，生物體記憶能力增強(qiáng)可能與咖啡堿上調(diào)腦區(qū)記憶相關(guān)蛋白CREB基因的表達(dá)，和對由于年老引起的海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和酪氨酸激酶受體(Trk)B表達(dá)增加的下調(diào)及對B位淀粉樣前體蛋白裂解酶(BACE)與早老素(PS)1的抑制有關(guān)〔3，18，19〕。此外，咖啡堿對記憶能力的影響還與其下調(diào)中腦神經(jīng)肽(NP)S的mRNA水平和增加NPS受體有關(guān)〔20〕。

2 咖啡堿與PD

PD是繼AD之后的第二大中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病因尚不明確，中晚年發(fā)病。PD主要病理學(xué)是中腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元和含量的顯著降低及黑質(zhì)、藍(lán)斑、Lewy小體的存在。

研究表明，在給予PD模型的大鼠飲用規(guī)定劑量的咖啡因1 w后，發(fā)現(xiàn)其阻止了黒質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的損失，延遲了神經(jīng)元的退化和病情的發(fā)展〔21，22〕。Nakaso等〔23〕用魚藤酮、6-羥基多巴胺(OHDA)等處理人骨髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株(SH-SY5Y)，建立PD模型，發(fā)現(xiàn)咖啡堿可以降低半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-3活性，同時(shí)減少核碎片和凋亡凝聚的數(shù)量?？Х葔A可以減少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)，引起的血腦屏障(BBB)滲漏，抑制BBB功能紊亂〔24〕。Joghataie等〔25〕用咖啡堿處理6-OHDA誘導(dǎo)構(gòu)建的單側(cè)紋狀體損傷的PD大鼠模型1個(gè)月后，保護(hù)了大鼠的黑質(zhì)致密部神經(jīng)元，并且其旋轉(zhuǎn)行為明顯減少。Singh等〔26〕研究表明，咖啡堿能夠調(diào)節(jié)MPTP誘導(dǎo)的小鼠PD表型體內(nèi)某些毒性基因的表達(dá)。

3 咖啡堿與腦卒中

中老年人腦卒中發(fā)病率較高，容易導(dǎo)致死亡和致殘。50%～70%的存活者遺留癱瘓、失語等癥狀。腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占大部分，約為80%。研究表明，常規(guī)劑量的咖啡堿有助于改善輕偏癱性腦卒中〔27〕。Sun等〔28〕通過咖啡堿處理缺血再灌注的大鼠，表明咖啡堿對腦卒中的保護(hù)作用是通過其抗氧化性和抗炎性來實(shí)現(xiàn)的。Larsson等〔29〕研究表明，沒有心血管和癌癥患病歷史，不飲用咖啡或低咖啡堿的女性，其患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高。但是，咖啡堿劑量的攝入與腦卒中的利弊還需進(jìn)一步研究。Lee等〔30〕通過研究南韓的940例非急性創(chuàng)傷的出血性腦卒中，表明咖啡堿結(jié)合藥品能夠增加出血性腦中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

4 咖啡堿與其他疾病

咖啡堿攝入過量，易引起癲癇發(fā)作和加重癲癇癥狀〔31〕?？Х葔A不僅與神經(jīng)病患者和情緒失控者有關(guān)，并且還會(huì)加重患者已有的精神病癥狀〔32〕。此外，研究表明，脊髓損傷的小鼠，每日攝入一定量的咖啡堿，可以增強(qiáng)其對疼痛的耐受性。咖啡堿可以誘導(dǎo)脊髓損傷的豚鼠A1受體和組織生長因子(TGF)-β mRNAs的上調(diào)，降低其炎癥反應(yīng)〔33〕。此外，咖啡堿對機(jī)體的作用非常復(fù)雜，除了能夠刺激神經(jīng)系統(tǒng)，與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，還能夠促進(jìn)胰島素分泌和降低Ⅱ型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)〔34〕，能刺激呼吸系統(tǒng)，可用于治療早產(chǎn)嬰兒的呼吸暫停，具有抗癌效果〔35〕，同時(shí)也有很多不良刺激，如會(huì)導(dǎo)致鈣流失、引起高血壓、心律不齊、骨質(zhì)疏松及流產(chǎn)等不良反應(yīng)〔36〕。

綜上，咖啡堿對人體的利與弊尚有爭議，但很多科學(xué)研究已表明，適量攝入咖啡堿有利于某些疾病的治療?？Х葔A對機(jī)體的作用機(jī)制十分復(fù)雜，既有對信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的影響，又有對某些基因表達(dá)活性的影響及對激素水平的調(diào)節(jié)等多個(gè)層面?？Х葔A對機(jī)體的作用機(jī)制尚有許多不明確的地方，對人類的神經(jīng)退行性疾病及其他心血管系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病的影響及其作用機(jī)制的研究，目前尚處在起步階段。

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夏麗飛(1977-)，女，副研究員，主要從事茶葉生物技術(shù)研究。

李 梅(1988-)，女，助理講師，碩士，主要從事茶葉生物技術(shù)研究。

R285

A

1005-9202(2017)20-5213-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.116

〔2016-06-11修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)