熊清芳，黃 平，鐘艷丹，馮曉寧，王華利，楊永峰

(東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝病科，江蘇 南京 210003)

聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝療效觀察*

熊清芳，黃 平，鐘艷丹，馮曉寧，王華利，楊永峰**

(東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝病科，江蘇 南京 210003)

目的 評(píng)估聚乙二醇化干擾素α(Peg-IFN α，PI)和阿德福韋酯(ADV)聯(lián)合治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎(CHB)48周的臨床療效。方法 將我科收治的HBeAg陽性CHB患者80例分為3個(gè)組，其中PI/ADV組25例，采用PI(180 μg/周或 1.0-1.5μg/kg/周，皮下)聯(lián)合ADV(10 mg/d，口服)；單用PI組20 例；單用ADV組35 例。比較治療48周后三組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(<500 IU/mL)、HBsAg和HBeAg陰轉(zhuǎn)率以及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；HBsAg和HBeAg下降水平。結(jié)果 治療48 周時(shí)，PI/ADV組ALT復(fù)常率(84%)與PI組(55%)相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PI/ADV組與ADV組(85.71%)相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PI/ADV組(76.0%)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率與PI組(45.0%)相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與ADV組(80%)相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療48周PI/ADV組、PI組、ADV組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和陰轉(zhuǎn)率分別為28.0%、25.0%、8.5%；32.0%、30.0%、14.28%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HBsAg消失率PI/ADV組 4.0%，PI組5.0%，ADV組0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療48周PI/ADV組、PI組HBeAg和HBsAg平均較基線下降分別為(312.23±288.36)S/CO、(347.70±294.81)S/CO；(7045.8±4173)IU/mL、(5495.2±1664.4)IU/mL比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但與ADV組[(178.48±91.59)S/CO、(3071.8±2421.97)IU/mL]比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 PI/ADV組比PI組有較高的ALT復(fù)常率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率；PI/ADV組較ADV組HBsAg、HBeAg下降較快；有一定的優(yōu)勢。

慢性乙型；乙型肝炎E抗原；聚乙二醇干擾素α；阿德福韋酯

慢性HBV感染可發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化和肝癌。及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療可以使慢性乙肝患者肝臟炎癥得到控制，降低發(fā)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。到目前為止，已有兩類藥物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療，一類是單純抑制病毒的核苷(酸)類，一類是具有抑制病毒及免疫調(diào)節(jié)雙重作用的干擾素。核苷(酸)類似物抑制病毒作用強(qiáng)，e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較低,療程較長，不良反應(yīng)較少，易耐藥等。而干擾素療程相對(duì)固定，表面抗原、e抗原轉(zhuǎn)換率相對(duì)較高，但耐受性差,副作用多,費(fèi)用高等缺點(diǎn)；根據(jù)這兩類藥物不同的作用位點(diǎn)，是否聯(lián)合使用兩類藥物，從而起到協(xié)同作用？現(xiàn)尚無統(tǒng)一的結(jié)論，因此，本研究觀察了聚乙二醇化干擾素(Peg-IFNα，PI)聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎48周的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 自2011～2015年南京市第二醫(yī)院收治的80例HBeAg陽性慢性乙肝患者。診斷、排除標(biāo)準(zhǔn)參照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。入選患者HBsAg(+)>6個(gè)月，HBeAg(+)，抗-HBc (+)，血清HBV DNA載量≥105IU/mL，血清ALT≥2倍正常值上限。所有病例未接受過抗病毒或影響機(jī)體免疫的藥物治療，并排除肝硬化、肝癌及重疊其他病毒性肝炎或自身免疫性肝病，無酗酒史、非孕婦者，無骨髓抑制者，無明顯的心、腦、腎、神經(jīng)、精神病和不穩(wěn)定糖尿病患者。

1.2 研究方法 采用回顧性研究，80例HBeAg 陽性慢性乙肝患者分為三組。PI/ADV組：PI(180μg或1.0～1.5μg/kg，皮下注射，1次/周)聯(lián)合ADV(10mg,口服，1次/d)治療25例;PI組：以PI(用法同上)治療20例；ADV組：以ADV(用法同上)治療35例。所有患者每月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，每3個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能、自身免疫抗體、HBV DNA、乙肝兩對(duì)半。治療48周后比較三組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase ,ALT)復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(<500 IU/mL)、HBsAg和HBeAg消失率以及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；HBsAg(IU/mL)和HBeAg(S/CO)下降水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15．0統(tǒng)計(jì)軟件儲(chǔ)存和分析數(shù)據(jù)。多組計(jì)數(shù)指標(biāo)采取行列表χ2檢驗(yàn)；多組計(jì)量資料常規(guī)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)和正態(tài)性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示；采用one way ANOVA模塊進(jìn)行F檢驗(yàn)，兩組之間比較SNK采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線臨床特征比較 PI/ADV組、PI組、ADV組性別比分別為16/9、13/7、25/10；構(gòu)成比比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.443；P=0.80)、年齡、ALT、AST、 HBsAg、 HBeAg、HBV DNA等基線時(shí)情況比較皆無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組基線時(shí)臨床特征比較

2.2 各組ALT復(fù)常率比較 治療48周PI/ADV、PI、ADV組ALT復(fù)常率分別為84%(21/25)、55%(11/20)、85.71%(30/35)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.76,P=0.02)。PI/ADV組與PI組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.54,P=0.03)；PI/ADV組與ADV組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.03,P=0.85)。

2.3 各組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較 治療48周PI/ADV組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(19/25 ,76.0%)與PI組(9/20，45.0%)相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.54,P=0.03);與ADV組(28/35，80%)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.14,P=0.71);三組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.05,P=0.01)

2.4 各組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、陰轉(zhuǎn)率、下降水平比較 治療48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率：PI/ADV組28.0%(7/25 )、PI組25.0%(5/20 )、ADV組8.5% (3/35)，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.29,P=0.12)。治療48周HBeAg陰轉(zhuǎn)率：PI/ADV組32.0%(8/25)、PI組30.0%(6/20)、ADV組14.28% (5/35)，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.19，P=0.21)。治療48周HBeAg較基線下降：PI/ADV組(312.23±288.36)S/CO與PI組(347.70±294.81)S/CO比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.58)；但均與ADV組(178.48±91.59)S/CO比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 各組HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、陰轉(zhuǎn)率、下降水平比較 治療48周HBsAg陰轉(zhuǎn)率:PI/ADV組4.0%(1/25)、PI組5.0% (1/20)、ADV組0%(0/35)，三組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.64,P=0.44)，三組皆無HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。治療48周HBsAg較基線下降：PI/ADV組均值(7045.8±4173)IU/mL；PI組均值(5495.2±1664.4)IU/mL,兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)，但均與ADV組(3071.8±2421.97)IU/mL比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2．6 不良反應(yīng) 大多數(shù)應(yīng)用PI的患者開始治療1月內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等流感樣癥狀；有白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞下降，少數(shù)出現(xiàn)血小板下降，一般不需特殊處理，少數(shù)患者加用粒細(xì)胞集落刺激因子，能逐漸自然緩解。未發(fā)現(xiàn) ADV 所導(dǎo)致的腎損害以及范可尼綜合征等不良反應(yīng)。

3 討 論

隨著慢性乙肝抗病毒藥物的陸續(xù)問世和使用，越來越多的臨床數(shù)據(jù)表明：抑制病毒能夠延緩疾病的進(jìn)展，甚至能使已出現(xiàn)肝纖維、甚至部分肝硬化的病理損傷發(fā)生逆轉(zhuǎn)，原發(fā)性肝癌的發(fā)生率明顯減少[1-3]。因此慢性乙肝的抗病毒治療被認(rèn)為是控制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

然而HBV侵入肝細(xì)胞后，能在肝細(xì)胞核形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (covalently closed circled，cccDNA)，是HBV復(fù)制的原始模板,加之cccDNA半壽(衰) 期較長，現(xiàn)有的2類藥物無論是干擾素還是核苷(酸)類似物都不能從體內(nèi)徹底清除cccDNA，是乙肝病毒復(fù)發(fā)或再燃的根源[4-5]。

現(xiàn)有的國內(nèi)外慢性乙肝防治指南[1-2]都把慢性乙肝的治療終點(diǎn)分為：理想終點(diǎn)、滿意終點(diǎn)、基本終點(diǎn)；然而一個(gè)長達(dá)5年的阿德福韋酯治療 e抗原陽性慢性乙肝患者較大樣本(390例)研究證實(shí)：不到1/3的患者達(dá)到滿意治療終點(diǎn)(e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率29%)；達(dá)理想治療終點(diǎn)更低(HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅 1.0%)，但 5年耐藥率卻高達(dá)14.6%[6]，還可能出現(xiàn)腎損害，甚至范克妮綜合征[7]等副作用；其它的核甘類藥物有效率相似[8]。聚乙二醇干擾素療程固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相對(duì)稍高,但病毒學(xué)應(yīng)答較低[9]。近年有研究證實(shí)同步聯(lián)合干擾素和核苷(酸)類似物較干擾素單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率。也有研究報(bào)道初始聯(lián)合并未提高HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg清除率[10-12]。對(duì)初始聯(lián)合療效仍無定論。

有研究證實(shí)Peg-IFNα-2a 和2b在治療慢性乙肝無明顯差別[13]。我們回顧性統(tǒng)計(jì)了Peg-IFNα-2a 或2b單用或聯(lián)用ADV治療HBeAg陽性慢性乙肝80例患者；證實(shí)PEG-IFNα聯(lián)合ADV治療48周在病毒和炎癥的控制上有一定的優(yōu)勢；也就是達(dá)到治療基本終點(diǎn)有一定的優(yōu)勢；而HBeAg和HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和消失率并無明顯差別，說明達(dá)到滿意終點(diǎn)及理想終點(diǎn)效果不佳。與干擾素聯(lián)合其它的核苷類藥物報(bào)道一致，同時(shí)在 HBeAg陰性的慢性乙肝48 周治療中也得出了相同結(jié)論[14-16]。但本研究發(fā)現(xiàn)HBsAg、HBeAg下降水平較大，說明干擾素在耗竭表面抗原和E抗原上有一定的優(yōu)勢；而有研究報(bào)道HBsAg 水平反映了HBeAg陽性患者的 HBV 原始模版鏈cccDNA轉(zhuǎn)錄活性[17]。預(yù)示聯(lián)合治療在耗竭 cccDNA有一定的優(yōu)勢。與其它報(bào)道一致[16]。那么延長聯(lián)合治療的療程是否能增加HBeAg和HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率？因經(jīng)濟(jì)條件的限制，本研究大多數(shù)患者未能繼續(xù)治療；據(jù)已有的報(bào)道適當(dāng)延長聯(lián)合治療療程可提高病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答[18]。同時(shí)選擇特殊的人群、序貫聯(lián)合2類藥物治療，可能有更好的效果[12]。聯(lián)合治療副作用無明顯增加，說明聯(lián)合治療是安全的。

總之，初始聯(lián)合聚乙二醇干擾素和阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝在炎癥控制、病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰、表面抗原和e抗原的下降上有一定的優(yōu)勢，安全性也較好；需更大的樣本量以及延長療程進(jìn)一步證實(shí)。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)，2015,9(5)：570

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Therapeutic Effect of Pegylated Interferon α combined with Adefovir Dipivoxil in the Treatment of HBeAg-positive Chronic Hepatitis B Patients

XIONG Qing-fang，HUANG Ping,YANG Yong-feng，et al

(LiverDiseaseDepartment,theSecondHospitalofNanjing,AffiliatedtoMedicalSchoolofSouth-EastUniversity,NanjingJiangsu210003,China)

Objective To observe the clinical effect of pegylated interferon α( Peg-IFNα,PI) combined with adefovir dipivoxil ( ADV) in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B patients(CHB).Methods 80 patients were divided randomly into three groups: PI/ADV group(Peg-IFNα，180 μg/week or 1.0-1.5μg/kg/week，ADV,10 mg/day)，PI group and ADV group.All patients were treated for 48 weeks．The ALT normalization rate，HBV DNA negative conversion rate，and the HBeAg and HBsAg seroconversion and clearance rates were evaluated．In addition，the levels of HBsAg and HBeAg were also measured and compared with the basal levels.Results Compared with PI group，the ALT normalization rate and HBV-DNA negative conversion rate in PI/ADVgroup were significantly improved in HBeAg-positive CHB after treatment for 48 weeks(P<0.05)，but there had no significant difference between PI/ADV group and ADV group.The HBeAg and HBsAg seroconversion and clearance rates at 48th week showed no statistical significance amont the three groups.The levels of HBeAg and HBsAg at 48th week in PI/ADV group was much lower than those of the ADV group(P<0.05),but it had no statistic significance as compared to PI group.Conclusion Therapeutic effect of pegylated interferon α combined with adefovir dipivoxil(ADV) is superior to monotherapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients.

Chronic hepatitis B;HBeAg;Pegylated interferon α;Adefovir dipivoxil

南京市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)科技發(fā)展項(xiàng)目(ZKX12039)

R512.6

A

2095-4646(2016)06-0474-04

10.16751/j.cnki.2095-4646.2016.06.0474

2016-08-11)

**通訊作者，E-mail：tongxqf@163.com